Синоним — прогрессирующий системный склероз.
Ювенильная системная склеродермия (ЮССД) — хроническое полисистемное заболевание из группы системных заболеваний соединительной ткани, развивающееся в возрасте до 16 лет и характеризующееся прогрессирующими фиброзно-склеротическими изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов и вазоспастическими реакциями по типу синдрома Рейно.
КОДЫ ПО МКБ-10
М32.2. Системный склероз, вызванный лекарствами и химическими соединениями.
М34. Системный склероз.
М34.0. Прогрессирующий системный склероз.
М34.1. Синдром CREST.
М34.8. Другие формы системного склероза.
М34.9. Системный склероз неуточнённый.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Ювенильная системная склеродермия — редкое заболевание. Первичная заболеваемость ЮССД — 0,05 на 100 000 населения. Распространённость системной склеродермии у взрослых колеблется в пределах 19-75 случаев на 100 000 населения, заболеваемость — 0,45-1,4 на 100 000 населения в год, при этом доля детей в возрасте до 16 лет среди больных системной склеродермией (ССД) составляет менее 3%, а детей в возрасте до 10 лет — менее 2%.
ССД у детей чаще начинается в дошкольном и младшем школьном возрасте. В возрасте до 8 лет ССД встречается одинаково часто у мальчиков и у девочек, а среди детей более старшего возраста преобладают девочки (3:1).
ПРОФИЛАКТИКА
Первичная профилактика ЮССД не разработана. Вторичная профилактика заключается в предотвращении рецидивов болезни и предполагает предупреждение чрезмерной инсоляции и переохлаждения организма, запрет на контакт кожи больного с различными химическими реагентами и красителями, защиту кожных покровов от возможных травм, необоснованных инъекций. Рекомендуется ношение тёплой одежды, особенно перчаток и носков, по возможности избегания стрессовых ситуаций, воздействия вибрации, курения, употребления кофе, а также приёма лекарств, вызывающих вазоспазм или повышение вязкости крови. В активном периоде заболевания не следует проводить профилактические прививки.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Ювенильную системную склеродермию, при которой наряду с распространённым поражением кожи в процесс вовлекаются внутренние органы, следует отличать от ювенильной ограниченной склеродермии, которая характеризуется развитием склероза кожи и подлежащих тканей без поражения сосудов и внутренних органов, хотя нередко эти заболевания объединяют общим термином «Ювенильная склеродермия».
Классификации ЮССД нет, поэтому используют классификацию, разработанную для взрослых пациентов.
Клинические формы ССД
• Пресклеродермия. Может быть диагностирована у ребёнка с синдромом Рейно при наличии специфических антител (АТ) — AT Sel-70, АТ к центромере (в последующем в большинстве случаев развивается ЮССД).
• ССД с диффузным поражением кожи (диффузная форма) — быстропрогрессирующее распространённое поражение кожи проксимальных и дистальных отделов конечностей, лица, туловища и раннее поражение (в течение первого года) внутренних органов, выявление АТ к топоизомеразе I (5с/-70).
• ССД с лимитированным поражением кожи (акросклеротическая форма) — длительный изолированный синдром Рейно, который предшествует ограниченному поражению кожи дистальных отделов предплечий и кистей, голеней и стоп, поздние висцеральные изменения, выявление АТ к центромере. Особенность ЮССД — атипичный кожный синдром в виде очагового или линейного (по гемитипу) поражения кожи, который не является классическим акросклеротическим вариантом.
• Склеродермия без склеродермы — висцеральные формы, при которых в клинической картине преобладает поражение внутренних органов и синдром Рейно, а изменения кожи минимальны или отсутствуют.
• Перекрёстные формы — сочетание признаков ССД и других системных заболеваний соединительной ткани или ювенильного ревматоидного артрита.
Течение ССД — острое, подострое и хроническое.
Степени активности заболевания: I — минимальная, II — умеренная и III — максимальная. Определение степени активности ССД носит условный характер и основано на клинических данных — выраженности клинических симптомов, распространённости поражения и скорости прогрессирования заболевания.
Стадии ССД:
• I — начальная, выявляют 1-3 локализации болезни;
• II — генерализация, отражает системный, полисиндромный характер болезни;
• III — поздняя (терминальная), появляется недостаточность функции одного или нескольких органов.
ЭТИОЛОГИЯ
Этиология склеродермии (СД) изучена недостаточно. Предполагают сложное сочетание гипотетических и уже известных факторов: генетических, инфекционных, химических, в том числе лекарственных, которые приводят к запуску комплекса аутоиммунных и фиброзообразующих процессов, микроциркуляторных нарушений.
Обсуждают связь склеродермии с вирусными инфекциями. Предполагают, что вирусы способны провоцировать болезнь за счёт молекулярной мимикрии. Известно, что у детей склеродермия часто развивается после перенесённых острых инфекционных заболеваний, вакцинации, стресса, чрезмерной инсоляции либо переохлаждения.
Генетическая предрасположенность к склеродермии подтверждается наличием семейных случаев заболевания, в том числе у монозиготных близнецов, а также отягощённой наследственностью по ревматическим и иммуноопосредованным заболеваниям. Когортные исследования показали, что ССД отмечается у 1,5-1,7% родственников больных I степени родства, что значительно превышает популяционную частоту.
Число факторов внешней среды, которые повреждают эндотелий сосудов с последующим развитием иммунных реакций и формированием фиброза, непрерывно растёт. В последние годы установлены склеродермические и склеродермоподобные синдромы при контакте с хлорвинилом, силиконом, парафином, органическими растворителями, бензином, после приёма определённых лекарств [блеомицина, триптофана (L-триптофана*)], употребления в пищу недоброкачественных продуктов питания («синдром испанского токсического масла»).
ПАТОГЕНЕЗ
Главные звенья патогенеза ССД — процессы усиленного коллагено- и фибро- зообразования, нарушение микроциркуляции в результате воспалительных изменений и спазма мелких артерий, артериол и капилляров, нарушения гуморального иммунитета с выработкой аутоантител к компонентам соединительной ткани — ламинину, коллагену IV типа, компонентам клеточного ядра.
У больных склеродермией развивается склеродермоспецифический фенотип фибробластов, которые продуцируют избыточное количество коллагена, фибронектина и гликозамингликанов. Избыточное количество синтезированного коллагена депонируется в коже и подлежащих тканях, в строме внутренних органов, приводя к развитию характерных клинических проявлений болезни.
Генерализованное поражение сосудов микроциркуляторного русла — второе важное звено патогенеза болезни. Поражение эндотелия при ССД объясняют присутствием в сыворотке некоторых больных фермента гранзим А, который секретируется активированными Т-лимфоцитами и расщепляет коллаген IV типа, вызывая повреждение базальной мембраны сосудов. Поражение эндотелия сопровождается повышением уровня VIII фактора свертывания и фактора Виллебранда в сыворотке. Связывание фактора Виллебранда с субэндотелиальным слоем способствует активации тромбоцитов, выбросу веществ, повышающих проницаемость сосудов, и развитию отёка. Активированные тромбоциты выделяют тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста β (ТФР-β), которые вызывают пролиферацию гладкомышечных клеток, фибробластов, стимулируют синтез коллагена, вызывают фиброз интимы, адвентиции и периваскулярных тканей, что сопровождается нарушением реологических свойств крови. Развиваются фиброз интимы артериол, утолщение стенок и сужение просвета сосудов вплоть до их полной окклюзии, микротромбоз и, как следствие, ишемические изменения.
Нарушения клеточного иммунитета также играют роль в патогенезе склеродермии. Об этом свидетельствуют образование мононуклеарных клеточных инфильтратов в коже в ранних стадиях заболевания, вокруг сосудов и в местах скопления соединительной ткани, нарушение функции Т-хелперов и естественных киллеров. В поражённой коже больных ССД обнаруживают ТФР-β-тромбоцитарный фактор роста, фактор роста соединительной ткани и эндотелин-I. ТФР-β стимулирует синтез компонентов экстрацеллюлярного матрикса, включая коллагены I и III типов, а также опосредованно способствует развитию фиброза, ингибируя активность металлопротеиназ. При ССД нарушается не только клеточный, но и гуморальный иммунитет, в частности, наличие некоторых АТ предполагает роль аутоиммунных реакций.
Важное звено патогенеза — обнаруженные при ССД нарушения апоптоза фибробластов. Таким образом, происходит селекция популяции фибробластов, устойчивых к апоптозу и функционирующих в автономном режиме максимальной синтетической активности без дополнительной стимуляции.
Появление синдрома Рейно — вероятно, результат нарушения взаимодействия некоторых эндотелиальных (оксид азота, эндотелин-I, простагландины), тромбоцитарных медиаторов (серотонин, β-тромбоглобулин) и нейропептидов (пептид, связанный с геном кальцитонина, вазоактивный интестинальный полипептид).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
ЮССД имеет ряд особенностей:
• кожный синдром нередко представлен атипичными вариантами (очаговое или линейное поражение, гемиформы);
• поражение внутренних органов и синдром Рейно встречаются реже, чем у взрослых, клинически менее выражены;
• специфичные для ССД иммунологические маркёры (антитопоизомеразные АТ — Sel-70, и антицентромерные АТ) выявляют реже.
Общие симптомы
В дебюте ССД у больных можно продолжительно наблюдать изолированный синдром Рейно. Отмечают потерю массы тела, слабость, снижение толерантности к физической нагрузке. Острое начало болезни характеризуется повышением температуры тела, у части больных — высокой лихорадкой.
Поражение кожи
Кожный синдром наблюдают практически у всех больных. Он играет ведущую роль в точной диагностике.
Выделяют 3 стадии кожного поражения.
• Стадия отека — появление на коже участков сосудистого стаза, пятен с характерным лиловым венчиком по периферии. В зависимости от интенсивности отёка кожа может принимать различную окраску — от белой до синюшнорозовой.
• Стадия индурации — утолщение кожи тестовидной консистенцией, кожа плотно спаяна с подлежащими тканями, не собирается в складку. Цвет становится бело-жёлтым, восковидным, может приобретать окраску слоновой кости.
• Стадия склероза и атрофии — первоначально кожа становится плотной и утолщённой, имеет характерный блеск, желтоватую окраску; нарушается работа сальных и потовых желёз. Поражаются придатки кожи: отмечается выпадение волос, атрофия волосяных фолликулов, развивается дистрофия ногтей. Позже кожа истончается, приобретает пергаментный вид, становится неравномерно окрашенной, сухой. Сквозь истончённую кожу просвечивают подкожные сосуды, формируя своеобразный сосудистый рисунок. В местах костных выступов кожа изъязвляется, развиваются грубые трофические нарушения, трещины с вторичным инфицированием.
В зависимости от распространённости и характера поражения выделяют несколько вариантов кожного синдрома при ССД у детей.
• ССД с диффузным поражением кожи — быстрое тотальное индуративное поражение кожного покрова. При поражении кожи туловища у детей может появиться ощущение «корсета» или «панцыря», в некоторых случаях ограничивающее экскурсию грудной клетки.
• При акросклеротическом варианте ССД в первую очередь поражаются дистальные отделы конечностей (кисти рук, реже стопы). Пальцы вследствие отёка и индурации становятся плотными и их трудно сжать в кулак (склеро- дактилия), формируются контрактуры, кисти приобретают вид «когтистой лапы». Характерен синдром Рейно с нарушением трофики концевых фаланг пальцев рук и ног, развитием дигитальных рубчиков и пренекрозов у 1/3 больных. Типичные склеродермические изменения кожи лица приводят к выпадению ресниц, бровей, возникают маскообразность лица, гипомимия; истончаются ушные раковины, нос («птичий нос»), губы, затруднено открывание рта, вокруг которого формируются морщины («кисетный» рот) (рис. 28-1, см. цв. вклейку).
• Проксимальная форма ССД — поражение кожи туловища и проксимальных отделов конечностей выше пястных и плюсневых суставов.
• Гемисклеродермия — поражение одной конечности и одностороннее поражение туловища и одноимённых конечностей, иногда с распространением области поражения на кожу шеи и половины лица. Глубокие трофические нарушения в области поражения — нередко причина уменьшения объёма конечности и нарушения её роста, приводящие к инвалидизации ребёнка.
• Атипичная форма ССД — стёртое или очаговое поражение кожи.
Телеангиэктазии (локальные расширения капилляров и мелких сосудов, нередко напоминающие звёздочки) характерны для ССД с ограниченным поражением кожи, их обнаруживают у 80% больных в поздних стадиях развития заболевания.
Акросклеротическому варианту ССД свойственно образование мелких кальцинатов в мягких тканях, особенно часто в периартикулярных областях (на пальцах, в области локтевых и коленных суставов и др.), подвергающихся травматизации. Подкожный кальциноз получил название синдрома Тибьерже-Вайссенбаха. Кальциноз (С) в сочетании с синдромом Рейно (R), нарушением моторики пищевода (Е), склеродактилией (5) и телеангиэктазиями (Т) свойствен особой форме ССД — CREST-синдрому.
Синдром Рейно
Наблюдается у 75% больных ЮССД и представляет собой феномен трёхфазного изменения цвета кожи пальцев рук, реже рук и ног (в отдельных случаях кончика носа, губ, кончика языка, ушных раковин), обусловленный симметричным пароксизмальным вазоспазмом. В первой фазе отмечается побледнение кожи, возникает чувство похолодания или онемения; во второй фазе развивается цианоз, а в третьей — покраснение пальцев с ощущением жара, «ползания мурашек», болезненности.
При длительно сохраняющемся синдроме Рейно нарастает фиброз, отмечается уменьшение объёма концевых фаланг пальцев, возможно появление язв на их кончиках с последующим рубцеванием, а в отдельных случаях — развитие гангрены.
Редко при ЮССД наблюдается «системный синдром Рейно», вызванный спазмом артерий внутренних органов (сердца, лёгких, почек, ЖКТ), головного мозга, органа зрения и др. Клинически он проявляется подъёмом АД, нарушением коронарного кровотока, головными болями, внезапным нарушением зрения и слуха.
Поражение опорно-двигательного аппарата
Опорно-двигательный аппарат страдает у 50-70% больных ЮССД, в большинстве случаев характерно симметричное полиартикулярное поражение. Дети жалуются на боли в суставах, ощущение «хруста», нарастающее ограничение движений в мелких суставах кистей (иногда стоп), а также лучезапястных, локтевых, голеностопных и коленных суставах. Нередко развиваются нарушения походки, трудности в самообслуживании, при письме.
Первоначально отмечают умеренные экссудативные изменения суставов. Наиболее характерен псевдоартрит — изменение конфигурации суставов и формирование контрактур вследствие фиброзно-склеротического процесса в периартикулярных тканях.
Вследствие трофических нарушений возможно развитие остеолиза ногтевых фаланг пальцев с их укорочением и деформацией. Развивается склеродактилия — уплотнение кожи и подлежащих тканей пальцев, истончение и укорочение концевых фаланг рук, реже ног.
В случае локализации склеродермического очага на лице и голове по типу «удар саблей» формируются выраженные костные деформации лицевого черепа с западением и истончением кости, гемиатрофия зубочелюстного аппарата с развитием грубых функциональных и косметических дефектов.
В начальном периоде отмечают умеренные миалгии в среднем у 30% больных. В некоторых случаях развивается полимиозит (преимущественно проксимальных мышц) с умеренным снижением мышечной силы, болезненностью при пальпации, повышением КФК, изменениями на ЭМГ. Иногда развивается атрофия мышц.
Поражение желудочно-кишечного тракта
Наблюдается у 40-80% больных, проявляется затруднением проглатывания пищи, диспепсическими расстройствами, потерей массы тела.
Наиболее часто на ранних стадиях болезни в процесс вовлекается пищевод. Наблюдают нарушения прохождения пищи по пищеводу, что может сопровождаться болью, отрыжкой, необходимостью запивать еду большим количеством жидкости. При рентгенографии пищевода с барием выявляют гипотонию пищевода с расширением его в верхних отделах и сужением в нижней трети, нарушение моторики с задержкой пассажа бариевой взвеси, при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) диагностируют гастроэзофагеальный рефлюкс и признаки эзофагита иногда с образованием эрозий и язв.
При поражении желудка и кишечника нарушается переваривание и всасывание пищи. Больные отмечают боли в животе, тошноту, рвоту, метеоризм, диарею или запоры.
Поражение лёгких
Основа лёгочной патологии — интерстициальное поражение лёгких (диффузный альвеолярный, интерстициальный и перибронхиальный фиброз), развивается у 28-40% больных ЮССД. Утолщение стенок альвеол, снижение их эластичности, разрыв альвеолярных перегородок приводит к образованию кистоподобных полостей и очагов буллёзной эмфиземы. Фиброз сначала развивается в базальных отделах, затем становится диффузным, формируется «сотовое лёгкое» (рис. 28-2, см. цв. вклейку). Особенность пневмофиброза — поражение сосудов с развитием лёгочной гипертензии (вторичная лёгочная гипертензия), однако формирование лёгочной гипертензии возможно и при отсутствии пневмосклероза (первичная лёгочная гипертензия). У детей лёгочную гипертензию встречают редко, лишь у 7% больных, и считают неблагоприятным прогностическим признаком.
Сухой кашель, одышка при физической нагрузке свидетельствуют о поражении лёгких. Зачастую клинические проявления лёгочного процесса отсутствуют, изменения обнаруживают лишь при инструментальном обследовании. Функции внешнего дыхания нарушаются раньше появления рентгенологических признаков. Снижаются жизненная ёмкость лёгких и диффузионная способность, в поздней стадии — нарушения по рестриктивному типу. При рентгенографии лёгких отмечают симметричное усиление и деформацию лёгочного рисунка, двусторонние сетчатые или линейно-нодулярные тени, наиболее выраженные в базальных участках лёгких, иногда общий «мутный» фон. Большое значение для оценки состояния лёгких имеет КТ с высоким разрешением, которая позволяет обнаружить начальные изменения в лёгких, симптом «матового стекла».
Поражение сердца
Встречается у детей не часто, на начальных стадиях заболевания у 8% больных, возрастая при увеличении длительности болезни. Изменения связаны с фибрози- рованием миокарда, эндокарда и перикарда. Поражение миокарда носит характер преимущественно склеродермического кардиосклероза. Изменения со стороны эндокарда в виде фибропластического эндокардита с исходом в клапанный склероз у детей встречается редко, эндокардит обычно имеет поверхностный характер. Возможно развитие сухого фибринозного перикардита, что при инструментальном исследовании проявляется утолщением перикарда, плевроперикардиальными спайками.
В начальной стадии поражения при эхокардиографии у больных выявляют отёк, уплотнение и нечеткость структур миокарда, в более поздние сроки — признаки кардиосклероза в виде прогрессирующих нарушений ритма и проводимости, снижение сократительной способности миокарда. Иногда формируется сердечная недостаточность.
Поражение почек
Почки при ССД поражаются у детей редко. Хроническую склеродермическую нефропатию выявляют у 5% больных. Она характеризуется следовой протеинурией или минимальным мочевым синдромом. Иногда отмечают нефритоподобные изменения, сопровождающиеся нарушением функций почек и повышением АД.
Истинная «склеродермическая почка» (склеродермический почечный криз) встречается у менее 1% больных. Клинически проявляется быстрым нарастанием протеинурии, злокачественной АГ и быстропрогрессирующей почечной недостаточностью как результат поражения интерлобулярных и малых кортикальных артериол с развитием ишемических некрозов.
Поражение нервной системы
Поражение нервной системы наблюдают у детей редко в форме периферического полиневритического синдрома, тригеминальной невропатии. Локализация очага склеродермии на голове («удар саблей») может сопровождаться судорожным синдромом, гемиплегической мигренью, очаговыми изменениями в головном мозгу.
ДИАГНОСТИКА
Для диагностики предложены предварительные диагностические критерии ЮССД, разработанные европейскими ревматологами (Pediatric Rheumatology European Society, 2004). Для установления диагноза необходимо 2 больших и по крайней мере один малый критерий.
«Большие» критерии
• Склероз/индурация.
• Склеродактилия (симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев).
• Синдром Рейно.
«Малые» критерии
• Сосудистые:
❖ изменения капилляров ногтевого ложа по данным капилляроскопии;
❖ дигитальные язвы.
• Гастроинтестинальные:
❖ дисфагия;
❖ гастроэзофагеальный рефлюкс.
• Почечные:
❖ почечный криз; появление АГ.
• Кардиальные:
❖ аритмия:
❖ сердечная недостаточность.
• Лёгочные:
❖ лёгочный фиброз (по данным КТ и рентгенографии):
❖ нарушение диффузии лёгких:
❖ лёгочная гипертнезия.
• Скелетно-мышечные:
❖ сгибательные сухожильные контрактуры:
❖ артрит:
❖ миозит.
• Неврологические:
❖ нейропатия:
❖ синдром карпального канала.
• Серологические:
❖ АНФ;
❖ специфические AT (Scl-70, антицентромерные, PM-ScI).
Лабораторные исследования
Лабораторные исследования имеют относительное диагностическое значение, но помогают оценить степень активности, функциональное состояние некоторых внутренних органов.
• Клинический анализ крови. Увеличение СОЭ, умеренный транзиторный лейкоцитоз и/или эозинофилию отмечают лишь у 20-30% больных, поэтому их изменения не всегда коррелируют с активностью болезни.
• Общий анализ мочи, анализ мочи по Зимницкому, пробу Реберга выполняют при подозрении на поражение почек — выявляют умеренный мочевой синдром, снижение фильтрационной и концентрационной функций почек.
• Биохимический анализ крови. Гиперпротеинемию, главным образом за счёт повышения фракции гамма-глобулинов, отмечают у 10% больных.
Иммунологические исследования
Содержаниесывороточного иммуноглобулина G повышеноу 30%, С-реактивного белка - у 13% больных ЮССД; ревматоидный фактор выявляют у 20% больных ССД, АНФ (чаще гомогенного, крапчатого свечения) — у 80% больных, что свидетельствует об активности заболевания и нередко определяет выбор более агрессивной терапии.
Специфические для склеродермии АТ — Sel-70 (антитопоизомеразные) выявляет у 20-30% детей с ССД, чаще при диффузной форме заболевания, антицентромерные АТ — примерно у 7% детей при лимитированной форме ССД.
Инструментальные методы исследования
• Опорно-двигательный аппарат:
❖ рентгенография суставов;
❖ ЭМГ для оценки степени поражения мышц.
• Органы дыхания:
❖ исследование функции внешнего дыхания;
❖ рентгенография грудной клетки;
❖ КТ высокого разрешения (по показаниям).
• Сердечно-сосудистая система:
❖ ЭКГ;
❖ ЭхоКГ ;
❖ мониторирование ЭКГ по Холтеру (по показаниям).
• Желудочно-кишечный тракт:
❖ копрограмма;
❖ УЗИ брюшной полости;
❖ рентгенография пищевода с барием;
❖ эзофагогастродуоденоскопия;
❖ ректо- и колоноскопия (по показаниям).
• Нервная система:
❖ электроэнцефалография;
❖ МРТ головного мозга (по показаниям).
Широкопольная капилляроскопия ногтевого ложа выявляет характерные для ССД признаки — дилятацию капилляров, их редукцию с образованием аваскулярных полей, появление кустовидных капилляров.
Пример формулировки диагноза
Ювенильная системная склеродермия, диффузная форма, острое течение, активность II степени. Плотный отёк, индурация кожи туловища верхних и нижних конечностей. Поражение пищевода (гипотония), начальный интерстициальный фиброз легких.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Дифференциальную диагностику ССД следует проводить с другими заболеваниями склеродермической группы: ограниченной слеродермией, смешанным заболеванием соединительной ткани, склеродермой Бушке, диффузным эозинофильным фасциитом, а также с ЮРА, ювенильным дерматомиозитом.
Склеродермоподобные изменения кожи могут наблюдаться и при некоторых неревматических заболеваниях: фенилкетонурии, прогерии, кожной порфирии, диабете и т.д.
ЛЕЧЕНИЕ
Немедикаментозное лечение
Больным показаны физиотерапия, массаж и лечебная физкультура, которые способствуют поддержанию функциональных возможностей опорно-двигательного аппарата, укреплению мышц, расширению амплитуды движений в суставах, препятствуют нарастанию сгибательных контрактур.
Медикаментозное лечение
В качестве базисной терапии используют ГК, цитотоксические средства и антифиброзные препараты.
Средства с глюкокортикостероидной активностью
При наличии клинических и лабораторных признаков воспалительной и иммунологической активности в раннюю фазу ССД показаны ГК — преднизолон или метилпреднизолон в средних дозах 15-30 мг/сут с последующим их снижением при достижении терапевтического эффекта и полной отменой. ГК позволяют стабилизировать кожный процесс, купировать проявления артрита, активного миозита, серозита, альвеолита. При выраженном фиброзе, в позднюю стадию болезни, ГК не только неэффективны, но и усиливают склеротические процессы.
Имеются отдельные сообщения об эффективности пульс-терапии ГК при ССД в лечении лёгочной гипертензии, обусловленной поражением сосудов лёгких при отсутствии тромбоза и интерстициального поражения.
Цитотоксические средства
Циклофосфамид — цитотоксический препарат из группы алкилирующих агентов, препарат выбора для лечения интерстициального поражения лёгких, диффузной формы ЮССД быстропрогрессирующего течения.
Предложены различные схемы использования циклофосфамида у взрослых, эффективность которых доказана в ретроспективных исследованиях.
• Пульс-терапия (внутривенное введение препарата в мегадозах): 1 раз ежемесячно в течение 6 мес, затем при положительной динамике лёгочных функциональных тестов - 1 раз в 2 мес, при сохранении положительной динамики — 1 раз в 3 мес.
• Введение циклофосфамида сочетают с ежедневным приёмом внутрь ГК в дозе 0,5-0,8 мг/кг в течение 8 нед, затем дозу уменьшают до 0,3 мг/кг в течение 12-18 мес; длительность пульс-терапии циклофосфамида — не менее 2 лет.
❖ Циклофосфамид в дозе 750 мг (в/в капельно) в сочетании с метилпреднизолоном в дозе 125 мг на инфузию, которые проводят 1 раз в 3 нед в течение 6 мес.
❖ Циклофосфамид внутрь по 1-2мг/кг в сут в сочетании с преднизолоном внутрь по 40 мг/сут через сут признан перспективным методом лечения начальных стадий интерстициального поражения лёгких при ССД.
Оба режима пульс-терапии циклофосфамида ассоциированны с серьёзными побочными эффектами: лейкопенией, анемией, гепатотоксичностью, геморрагическим циститом, выпадением волос, тошнотой, рвотой.
Метотрексат эффективен в лечении ранней (<3 лет от начала заболевания) диффузной ССД при подкожном введении и приёме внутрь. Метотрексат показан при выраженном поражении суставов, мышц, периартикулярных контрактурах, распространённом поражении кожи. Он не влияет на висцеральные поражения. Метотрексат назначают в дозе 10мг/м2 1 раз в нед совместно с фолиевой кислотой в стандартной дозе (ежедневно, кроме дня приёма метотрексата).
Первоначально лечение метотрексатом сочетают с приёмом ГК в дозе 0,5 мг/кг в сут в течение 6-8 нед со снижением дозы до поддерживающей 0,1-0,25 мг/кг в течение 12-18 мес с последующей полной отменой. Следует с осторожностью назначать метотрексат детям с хроническими очагами инфекции, временно отменять препарат при возникновении интеркуррентных заболеваний. Лечение метотрексатом проводят не менее 2 лет. Необходимо проводить мониторинг безопасности лечения, контролируя ежеквартально гемограмму, биохимические показатели функций печени.
Имеются данные о большей эффективности метотрексата, применяемого у детей в больших дозах — 20-25 мг/м2 в нед внутримышечно или подкожно.
Циклоспорин используют в лечении ССД, однако потенциальная нефротоксичность ограничивает широкое применение препарата в клинической практике, поскольку требует проведения тщательного мониторинга за состоянием почечных функций и уровнем АД.
Циклоспорин в дозе 2-3 мг/сут оказывает при ССД положительное воздействие на кожные изменения, не влияя на состояние внутренних органов.
Имеются отдельные сообщения об эффективности циклоспорина при лечении прогрессирующего интерстициального поражения лёгких при ССД при неэффективности ЦФ.
Азатиоприн в сочетании с низкими дозами ГК может использоваться в лечении интерстициального поражения лёгких при ССД, что приводит к стабилизации функции лёгких и улучшению состояния больных ССД. Это показано в пилотных исследованиях.
Антифиброзная терапия
Пеницилламин — наиболее широко применяемый препарат этой группы в лечении ССД. Он нарушает синтез коллагена, расщепляет перекрёстные связи между вновь образующимися молекулами тропоколлагена, способствует его выведению из организма, угнетает работу фибробластов. Препарат назначают вначале в малых дозах в среднем 3 мг/кг в сут, при хорошей переносимости дозу постепенно
увеличивают до 8-10 мг/кг в сут (250-375 мг/сут), которую больной принимает в течение 3-5 лет. Антифиброзное действие пеницилламина реализуется медленно, выраженный клинический эффект наблюдают через 6 мес от начала лечения. При быстропрогрессирующей склеродермии, диффузной индурации кожи, фиброзе внутренних органов пеницилламин комбинируют с ГК в дозе 0,5 г/кг в течение 8 нед. Далее дозу ГК постепенно уменьшают до полной отмены через 12-18 мес.
Преимущества лечения высокими дозами пеницилламина не подтверждены. Препарат в средних дозах обычно хорошо переносят больные, но при развитии побочных эффектов (диспептические нарушения, афтозный стоматит, кожные высыпания, нефропатия, эозинофилия, цитопения и др.) необходимо уменьшить дозу или прекратить приём.
Другие лекарственные средства
Эффективность колхицина, а также α- и γ-интерферонов, которые использовали ранее в качестве антифиброзных препаратов, не получила подтверждения при проведении открытых исследований, что не позволяет рекомендовать их для использования.
Коррекция нарушений микроциркуляции
Используют препараты различных групп — вазодилятаторы, дезагреганты, при необходимости — антикоагулянты. Показания к назначению — синдром Рейно и его осложнения (ишемия, некрозы), лёгочная, почечная гипертензия.
• Блокаторы кальциевых каналов приводят к умеренному, но достоверному уменьшению частоты и тяжести приступов вазоспазма. Подбор дозы блокаторов кальциевых каналов у детей осуществляют с учётом индивидуальной переносимости, возраста и массы ребенка. Препараты короткого действия — нифедипин, препараты пролонгированного действия — нифедипин (коринфар ретард*), амлодипин (норваск*), назначение которых предпочтительнее.
• Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) — каптоприл, эналаприл — назначают больным с истинной склеродермической почкой, сопровождающейся выраженной вазоконстрикцией и АГ. У взрослых каптоприл используют по 12,5-50 мг 3 раза в сут, эналаприл — по 10-40 мг в сут.
• Селективный ингибитор обратного захвата серотонина — кетансерин в дозе 60-120 мг/сут показал эффективность в отношении лечения синдрома Рейно в плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых.
• Антагонисты рецепторов ангиотензина II — лозартан по 25-100 мг в сут. В пилотном исследовании проведено сравнение эффективности лозартана (50 мг/сут) и нифедипина (40 мг/сут) в течение 12 нед для лечения вторичного синдрома Рейно при ССД. Отмечено уменьшение тяжести приступов вазоспазма, причём более выраженное при лечении лозартаном, чем при лечении нифедипином, а уменьшение частоты приступов отмечено только при лечении лозартаном. Используют для продолжительного лечения.
• Симнатолитики, в частности празозин, дают временный эффект, который исчезает через несколько недель.
• В клинической практике довольно широко используют пентоксифиллин (трентал*) в больших дозах (у взрослых — до 400 мг 3 раза в сут), однако контролируемых исследований по оценке результатов его применения нет.
Для лечения тяжёлого синдрома Рейно применяют низкомолекулярные генари- ны\ Эффект наступает через 4 нед лечения.
В последние годы для лечения выраженных ишемических осложнений у больных ССД используют синтетический аналог простагландина E1алпростадил (в/в по 0,1-0,4 мкг/кг в мин) и илопрост (в/в 0,5-2 нг/кг в мин), что позволяет быстро улучшить состояние больных. Курсовое лечение состоит в среднем из 7-10 инфузий.
Местное лечение
Наружно применяют аппликации 20-30% раствора диметилсульфоксида с добавлением сосудорасширяющих, противовоспалительных средств на пораженные участки кожи. Для введения препаратов используют фонофорез. Применяют мази, содержащие кортикостероиды, — метилпреднизолона ацепонат (адвантан*), мометазон (элоком*); вазотропные препараты — гепариновая мазь*, троксерутин (троксевазин*); средства для улучшения трофики тканей — хондроитина сульфат (хондроксид*), актовегин*, солкосерил*, контрактубекс* и др.
Хирургическое лечение
Хирургическое лечение у детей практически не используют.
Показания к консультации специалистов
При локализации очагов склеродермии на голове и лице пациенты нуждаются в консультации окулиста (осмотр щелевой лампой), невролога.
Показания к госпитализации
• Впервые выявленная ЮССД для полного обследования и подбора лечения.
• Необходимость мониторинга состояния ребёнка и контроля проводимого лечения, оценки её эффективности и переносимости.
• Появление признаков прогрессирования заболевания и необходимость коррекции лечения.
ПРОГНОЗ
Прогноз в отношении жизни у детей с ССД значительно более благоприятен, чем у взрослых. Смертность у детей с ССД в возрасте до 14 лет составляет всего 0,04 на 1000 000 населения в год. Пятилетняя выживаемость детей с ССД составляет 95%. Причины летального исхода — прогрессирующая сердечно-лёгочная недостаточность, склеродермический почечный криз. Возможны формирование выраженных косметических дефектов, инвалидизация больных в связи с нарушением функции опорно-двигательного аппарата и развитием висцеральных поражений.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Левина С.Г. Ювенильная склеродермия. В кн.: Детская ревматология: Руководство для врачей / Под ред. А.А. Баранова и Л.К. Баженовой. — М.: Медицина, 2002. — С. 138-178.
Сигидин А.Я., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Системная склеродермия. В кн.: Диффузные болезни соединительной ткани: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2004. — С. 341- 487.
Подчерняева Н.С. Системная склеродермия. В кн.: Кардиология и ревматология детского возраста / Под ред. Г.А. Самсыгиной и М.Ю. Щербаковой. — М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2004. - С. 721-735.
Подчерняева Н.С. Системная склеродермия. В кн.: Рациональная фармакотерапия детских заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. А.А. Баранова, Н.Н. Володина, Г.А. Самсыгиной. — М.: Литтерра, 2007. — С. 924-938.
Cassidy J., Petty R. Textbook of Pediatric Rheumatology. Four edition // Churchill Livingstone. — 2001. — P. 538-602.
Foeidvari I., Woulters C., Avcin T., Zulian F. Results of a multinational survey regarding preferences of pediatric rheumatologists in the treatment of juvenile systemic sclerosis // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66. - Suppl. 11. - P. 110.
Laxer R., Zulian F. Reynaud phenomenon, scleroderma, overlap syndromes and other fibrosing syndromes // Current Opin Rheumatol. — 2006. — Vol. 18. — P. 606-613.
Martini G., Foeidvari I., Russo R. et al. Systemic sclerosis in childhood: clinical and immunological features of 153 patients in an international database // Arthritis Rheum. — 2006. — Vol. 54. — P. 3971-3978.
Rozenkranz M.t Agle L„ Ethmiou P., Lehman T. Systemic and localized scleroderma in children: current and future treatment options // Paediatr. Drugs. — 2006. — Vol. 8. — P. 85-87.
Zulian F. Scleroderma in children // Rheum Dis. Clin. N. Am. — 2005. — Vol. 52. — P. 521- 545.
Zulian F., Martini G. Childhood systemic sclerosis // Current Opin. Rheumatol. — 2007. — Vol. 19. - P. 592-597.
Zulian F., Woo P., Athrea B. et al. The Pediatric European Society / American College of Rheumatology / European League against Rheumatism provisional classification criteria for juvenile systemic sclerosis // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 57. - P. 203-212.