ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Амилоидоз — нарушение белкового обмена, сопровождающееся образованием в тканях специфического белково-полисахаридного комплекса (амилоида) и поражением многих органов и систем.
КОД ПО МКБ-10
Е85 Амилоидоз.
Е85.0 Наследственный семейный амилоидоз без невропатии. Е85.1 Невротический наследственный семейный амилоидоз. Е85.2 Наследственный семейный амилоидоз неуточнённый. Е85.3 Вторичный системный амилоидоз.
Е85.4 Ограниченный амилоидоз.
Е85.8 Другие формы амилоидоза.
Е85.9 Амилоидоз неуточнённый.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Частота заболевания среди мужчин и женщин при первичном амилоидозе одинакова. Возраст начала болезни колеблется от 17 до 60 лет, а длительность болезни — от нескольких месяцев до 23 лет. Сроки начала заболевания трудно установить, так как первые клинические проявления не соответствуют началу отложения амилоида.
ПРОФИЛАКТИКА
Профилактика первичного амилоидоза не разработана. При вторичном амилоидозе профилактика сводится к своевременному выявлению и адекватному лечению заболеваний, которые могут стать причиной его развития.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Согласно классификации Номенклатурного комитета Международного союза иммунологических обществ (Бюллетень ВОЗ, 1993) выделяют пять форм амилоидоза.
• AL-амилоидоз (А — amyloidosis, амилоидоз, L — light chains, лёгкие цепи) — первичный, связанный с миеломной болезнью (амилоидоз регистрируют в 10-20% случаев миеломной болезни).
• АА-амилоидоз (acquired amyloidosis, приобретённый амилоидоз) — вторичный амилоидоз на фоне хронических воспалительных, ревматических, заболеваниях, а также при средиземноморской семейной лихорадке (периодической болезни).
• ATTR-амилоидоз (А — amyloidosis, амилоидоз, TTR — transthyretin, транстиретин) — наследственно-семейный амилоидоз (семейная амилоидная полинейропатия) и старческий системный амилоидоз.
• Аβ2М-амилоидоз (А — amyloidosis, амилоидоз, β2М — β2-микроглобулин) - амилоидоз у больных, находящихся на плановом гемодиализе.
• Локализованный амилоидоз чаще развивается у людей старческого возраста (АІАРР-амилоидоз — при инсулиннезависимом сахарном диабете, АВ-амилоидоз — при болезни Альцгеймера, AANF-амилоидоз — старческий амилоидоз предсердий).
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
В зависимости от этиологии и особенностей патогенеза выделяют идиопатический (первичный), приобретённый (вторичный), наследственный (генетический), локальный амилоидоз, амилоидоз при миеломной болезни и APUD-амилоидоз. Наиболее часто встречается вторичный амилоидоз, который по происхождению приближается к неспецифическим (в частности иммунным) реакциям. Он развивается при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, туберкулёзе, хроническом остеомиелите, бронхоэктатической болезни, реже при лимфограну- лёматозе, опухолях почки, лёгкого и других органов, сифилисе, неспецифическом язвенном колите, болезнях Крона и Уиппла, подостром инфекционном эндокардите, псориазе и др. Наследственный амилоидоз в нашей стране обычно связан с периодической болезнью, которая передаётся по аутосомно-доминантному типу. При этом заболевании амилоидоз может быть единственным проявлением. Реже встречаются другие формы наследственного амилоидоза. В частности, выделяют португальский нейропатический амилоидоз, характеризующийся периферической полинейропатией, нарушением функции кишечника, иногда изменением внутри- сердечной проводимости, импотенцией. Отложения амилоида обнаруживают во многих органах, в основном в стенках мелких сосудов и нервах. Аналогичный вариант семейного амилоидоза описан в Японии, Швейцарии, Германии. Финский вариант — амилоидоз с атрофией роговицы и краниальной невропатией. Известны также наследственный кардиопатический амилоидоз (датский тип), нефропатиче- ский амилоидоз с глухотой, лихорадкой и крапивницей. В отличие от вторичного и наследственного амилоидоза при первичном амилоидозе установить причину или наследственный характер заболевания не удаётся. По структуре амилоида и характеру поражения внутренних органов к первичному амилоидозу близок амилоидоз при миеломной болезни, который выделяют в отдельную группу. В последнее время обращают внимание на развитие амилоидоза в старческом возрасте (особенно у лиц старше 70-80 лет), когда поражаются головной мозг, аорта, сердце, поджелудочная железа. Описывают новые формы амилоидоза, в частности амилоидоз у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, характеризующийся деструктивной артропатией, синдромом запястного канала и костными дефектами. Характер взаимосвязи между амилоидозом и атеросклерозом до настоящего времени не выяснен, хотя есть указания, что атероматозные изменения могут способствовать отложению амилоида.
APUD-амилоидоз — особый вид локальной эндокринной формы амилоидоза, при котором образование основного компонента амилоидной фибриллы происходит из продуктов жизнедеятельности клеток APUD-системы (апудоцитов). Это заболевание часто развивается при апудомах, опухолях из APUD-клеток. К APUD- амилоидозу относят амилоидоз стромы щитовидной железы при медуллярном раке, островков поджелудочной железы, амилоидоз паращитовидных желёз при аденоме, гипофиза, а также изолированный старческий амилоидоз предсердий.
В последнее время предлагается подразделять амилоидоз по биохимическому составу амилоидных фибрилл.
• АА-амилоид - наиболее часто встречающийся амилоидный белок, аналогом которого в сыворотке является белок SAA. Данный тип амилоидного белка обнаруживают при вторичном амилоидозе и амилоидозе при периодической болезни. Его сывороточный предшественник (SAA) — это белок, который присутствует в сыворотке крови при остром воспалении, опухолях, беременности, ревматических заболеваниях и других состояниях. Показано, что белок SAA синтезируется гепатоцитами, инициатором его синтеза является интерлейкин 1.
• AF-амилоид выявляют при наследственных формах амилоидной полиневропатии. Вероятно, что сывороточный предшественник AF — одна из полиморфных форм нормального преальбумина. AL-амилоид состоит из Ig и фрагментов лёгких цепей Ig.
• В 80-х годах у больных, длительно находящихся на гемодиализе, начали часто выявлять синдром запястного канала, причиной которого было отложение амилоида в синовиальной оболочке (AH-амилоид). β2-Микроглобулин — это сывороточный предшественник этого типа амилоидного белка.
• AS-амилоид наблюдается у клинически гетерогенной группы больных пожилого возраста. Сывороточный предшественник данного типа амилоидного белка - это преальбумин.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические проявления амилоидоза разнообразны и зависят от локализации амилоидных отложений, их распространённости. Локализованные формы амилоидоза, например амилоидоз кожи, долго протекают бессимптомно, как и старческий амилоидоз, при котором отложения амилоида в мозге, поджелудочной железе, сердце нередко обнаруживают только на вскрытии.
Развёрнутой клиническая картина становится при поражении почек, наиболее частой локализации амилоида. Постепенное распространение амилоидных отложений и вовлечение в процесс сосудистой стенки обусловливают развитие ведущих симптомов амилоидоза почек. К ним относятся нарастающая протеинурия с типичным возникновением нефротического синдрома, постепенное снижение кровотока, уменьшение клубочковой фильтрации, азотемия, нередко нефрогенная АГ. При этом в случаях вторичного амилоидоза могут сохраняться проявления основного заболевания, при котором развился амилоидоз. Клиническая картина в этом случае приобретает своеобразный характер, при котором признаки нефропатии, особенно начинающейся, могут быть едва заметны.
Протеинурия, важнейший и наиболее достоверный симптом амилоидоза почек, развивается при всех его формах, однако наиболее характерна и выражена при вторичном амилоидозе, когда он встречается в 64-72% случаев. Протеинурия может быть выявлена в разные сроки: как в первые 3 года, так и после 10 лет существования основного заболевания. Как правило, протеинурия сохраняется и при развитии ХПН, включая её терминальную стадию. Продолжительная потеря белка почками, а также ряд других факторов (усиление распада белка в организме, уменьшение поглощения, а иногда и усиление выведения белка через ЖКТ) приводят к развитию гипопротеинемии с гипоальбуминемией и связанного с ними отёчного синдрома. Сочетание массивной протеинурии с выраженными отёками — характерный клинический признак амилоидоза почек. Одновременно с гипопротеинемией, а иногда и опережая её, развивается диспротеинемия. Характер её может зависеть от особенностей того заболевания, при котором развился амилоидоз, но часто и сам по себе амилоидоз сопровождается заметным, хотя и неспецифическим, изменением соотношения между различными фракциями белков плазмы. Одновременно с выраженной диспротеинемией у большинства больных наблюдаются изменённые осадочные пробы, а также увеличение СОЭ, что может быть следствием диспротеинемии.
Весьма частый признак выраженного амилоидоза — гиперлипидемия. Повышение содержания холестерина с нарушением соотношения липопротеидов и увеличением β-липопротеидов и триглицеридов крови может быть весьма значительным, особенно у детей, хотя и не столь высокой степени, как при нефротическом варианте хронического гломерулонефрита. Гиперхолестеринемия обычно сохраняется у истощённых больных также в уремической стадии вместе с высокой протеинурией и отёками. Такое сочетание массивной протеинурии, гипопротеинемии с гипоальбуминемией, гиперхолестеринемии и отёков, составляющих классический нефротический синдром, весьма характерно для амилоидоза почек. Нефротический синдром развивается в среднем у 60% больных амилоидозом почек. Нефротический синдром, обусловленный амилоидозом, может протекать классически или без отёков, а также в сочетании с АГ и признаками поражения печени, селезёнки, надпочечников, ЖКТ, поджелудочной железы. Наиболее характерно постепенное развитие нефротического синдрома вслед за длительной стадией умеренной протеинурии, которая может протекать весьма длительное время. Это отличает амилоидоз почек от хронического гломерулонефрита, при котором нефротический синдром часто возникает уже в начале болезни и в дальнейшем рецидивирует. Следует отметить, что у некоторых больных амилоидозом появление этого синдрома, спровоцированное интеркуррентной инфекцией, охлаждением, травмой, лекарственными воздействиями, вакцинацией или обострением основного заболевания, может также казаться внезапным. Если предшествующая стадия амилоидоза не была своевременно выявлена, отёки и выраженная протеинурия могут быть ошибочно расценены, как признаки острого гломерулонефрита или обострения хронического. Возникновение нефротического синдрома, как и при других нефропатиях, свидетельствует о тяжести поражения почек. Его течение при амилоидозе отличается стойкостью и рано появляющейся резистентностью к различным мочегонным средствам. Спонтанные ремиссии, хотя и описаны, но встречаются редко. Помимо протеинурии, обнаруживают ряд других изменений мочи, составляющих мочевой синдром. Они менее значительны и, по сравнению с другими нефропатиями, мало выражены. Обычно, соответственно степени протеинурии, обнаруживаются гиалиновые и реже зернистые цилиндры, дающие резко положительную ШИК-реакцию. Они не обладают основными свойствами амилоида: метахромазией с кристаллическим фиолетовым и дихроизмом. Сравнительно часто, выявляют стойкую микрогематурию, иногда макрогематурию. Лейкоцитурия может встречаться с сопутствующим пиелонефритом или без него. При амилоидозе можно обнаружить липидурию с наличием двоякопреломляющих кристаллов в осадке мочи.
Поражение канальцевого аппарата почек при амилоидозе изучено недостаточно, но отложение амилоида в мозговом веществе почек может привести к полиурии и резистентности к вазопрессину, затруднению реабсорбции воды в собирательных трубках и канальцевому ацидозу, не поддающемуся коррекции бикарбонатом. При амилоидозе нарушение функции почек не всегда отражает степень гистологической загруженности их амилоидом. Экскреторная функция почек может быть сохранной при нефротическом синдроме, свидетельствующем о значительных отложениях амилоида. Обычно клинически почечная недостаточность при амилоидозе не отличается от ХПН другой этиологии и характеризуется медленно развивающейся азотемией со всеми известными её симптомами. Часто она протекает в сочетании с большой протеинурией и отсутствием нефрогенной АГ. Быстрое падение клубочковой фильтрации при амилоидозе может быть связано с тромбозом почечных вен, чему может способствовать резкое обезвоживание в результате бесконтрольного применения мочегонных средств. Клинические проявления поражения почек при наследственных формах амилоидоза во многом напоминают нефропатию при вторичном амилоидозе, но обычно сочетаются с поражением других органов и систем (симптомы периодической болезни, гипертонический синдром, различные аллергические проявления).
До последнего времени вовлечение в процесс почек при первичном амилоидозе не считалось характерным, так как обычно отмечается поражение других органов и систем (сердца, нервной системы, ЖКТ). При первичном амилоидозе, за исключением локального, процесс всегда генерализованный, нередко с преобладающей патологией того или иного органа или системы.
Поражение сердечно-сосудистой системы наблюдают у всех больных первичным амилоидозом. В процесс могут вовлекаться артериальные и венозные сосуды любого калибра. Патология сердца характеризуется большим числом неспецифических признаков: одышкой, сердцебиением, болями в груди, изменением границ и тонов, аритмиями, симптомами того или иного порока сердца или инфаркта миокарда, перикардита. ЭКГ-картина также разнообразна и неспецифична. Важно подчеркнуть, что поражение сердца типично для первичного генерализованного амилоидоза, и часто сердечная недостаточность бывает непосредственной причиной смерти. При неясной этиологии сердечной недостаточности, особенно у больных пожилого возраста, и устойчивости её к лечению всегда следует думать об амилоидозе сердца.
Поражение лёгких отмечается у половины больных и проявляется одышкой, кровохарканьем, геморрагическими инфарктами, рецидивирующими пневмониями, лёгочной недостаточностью, развитием картины фиброзирующего альвеолита и альвеолярно-капиллярного блока. Сочетание с сердечной недостаточностью утяжеляет картину заболевания и затрудняет диагностику лёгочной патологии, однако прогрессирующая одышка, рецидивирующая пневмония наряду с другими клиническими признаками позволяют заподозрить амилоидоз лёгких.
Более чем у половины больных имеются изменения со стороны ЖКТ: боли в животе, запоры, сменяющиеся поносами, метеоризм, рвота, тошнота, атония кишечника и желудка амилоидные язвы с развитием перитонита и т.п. Особенно типична макроглоссия с трещинами и пролежнями, длина языка может достигать при этом 15 см и более. Увеличение языка может вести к дизартрии, слюнотечению, дисфагии и даже полной невозможности пережевывать и проглатывать пищу.
Поражение селезёнки и лимфатических узлов встречается также у половины больных. Выраженное увеличение лимфатических узлов обычно служит основанием для того, чтобы заподозрить лимфогранулёматоз, саркоидоз, туберкулёз, однако стоит учитывать и вероятность амилоидного генеза увеличения последних. Вовлечение в процесс печени и селезёнки характеризуется увеличением и уплотнением органов при небольшой болезненности и относительной сохранности функций. Казуистическими случаями может быть возникновение портальной гипертензии и печёночной недостаточности. Поражение надпочечников можно заподозрить при стойкой гипотонии и адинамии. АГ встречается крайне редко потому, что поражение почек, в отличие от вторичного амилоидоза, встречается реже (около 40%) и менее выражено.
При поражении поджелудочной железы возможны развитие латентного сахарного диабета и изменение активности панкреатических ферментов. Неврологическая симптоматика, свойственная отдельным формам наследственного первичного амилоидоза, при вторичном амилоидозе может появиться в терминальной (уремической) стадии болезни.
При амилоидозе наблюдаются также гиперфибриногенемия, тромбоцитоз, анемия (чаще при ХПН или как проявление заболевания, при котором развился амилоидоз), костномозговой плазмоцитоз, повышение содержания гексозаминов и снижение уровня кальция в сыворотке крови.
ДИАГНОЗ
Амилоидоз следует подозревать при нефропатии, стойкой тяжёлой сердечной недостаточности, синдроме мальабсорбции или полиневропатии неясной этиологии. При нефротическом синдроме или ХПН необходимо, помимо гломеруло- нефрита, исключить и амилоидоз. Вероятность амилоидоза увеличивается при гепато- и спленомегалии.
Лабораторная диагностика
• В клиническом анализе крови — анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ; в биохимическом анализе крови почти в 80% случаев в начале заболевания выявляют гипопротеинемию (снижена в основном фракция альбуминов), гиперглобулинемию, гипонатриемию, гипопротромбинемию, гипокальцие- мию. При поражении печени может наблюдаться гиперхолестеринемия, в ряде случаев — гипербилирубинемия, повышение активности ЩФ.
• При оценке функции щитовидной железы возможно выявление гипотиреоза.
• При оценке функции почек наблюдаются проявления почечной недостаточности. При исследовании мочи, помимо белка, в осадке обнаруживают цилиндры, эритроциты, лейкоциты.
• При копрологическом исследовании наблюдаются выраженные стеаторея, амилорея, креаторея.
Достоверным методом диагностики амилоидоза служит биопсия почки. Достаточно часто амилоид обнаруживают и при биопсии прямой кишки, печени, десны. При изолированном поражении сердца диагноз может быть поставлен при эндомиокардиальной биопсии.
Дифференциальная диагностика
Амилоидоз дифференцируют с большой группой заболеваний.
• При поражениях ЖКТ — с хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.
• При периферической полиневропатии — с сахарным диабетом, алкоголизмом, дефицитом некоторых витаминов.
• При синдроме пястного канала - с гипотиреозом, травматическим повреждением.
• При рестриктивной кардиомиопатии — с острым миокардитом вирусной этиологии, эндомиокардиальным фиброзом, саркоидозом, гемохроматозом.
• При нефротическом синдроме — с гломерулонефритом, тромбозом почечных вен.
• При ХПН — с гломерулонефритом, обструкцией мочевыводящих путей, токсическим воздействием на почки, острым канальцевым некрозом.
• При симметричном полиартрите — с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, СКВ.
• При интерстициальном поражении лёгких — с фиброзирующим альвеолитом, саркоидозом, пневмокониозами.
• При деменции — с болезнью Альцгеймера, деменцией при множественных инфарктах мозга.
ЛЕЧЕНИЕ
При вторичном амилоидозе проводится лечение основного заболевания: при ревматических заболеваниях подбирают иммуносупрессивную терапию с целью подавления активности заболевания, при хронических гнойных процессах применяют антибиотики или оперативное лечение, при онкологических заболеваниях удаляют опухоли и т.п. Кроме того, существуют средства, тормозящие развитие амилоидоза. Наиболее эффективный препарат, который применяют при лечении периодической болезни, — колхицин. Используют также диметилсульфоксид и препараты (например, мелфалан), угнетающие функцию клонов лимфоцитов, синтезирующих лёгкие цепи иммуноглобулинов. Эти цепи участвуют в формировании амилоидной фибриллы при первичном амилоидозе и амилоидозе при миеломной болезни (AL-амилоид). При ХПН, АГ, синдроме мальабсорбции, сердечной недостаточности проводят также симптоматическое лечение.
Колхицин при длительном приёме угнетает костномозговое кроветворение и вызывает агранулоцитоз, панцитопению, тромбоцитопению, АА. В связи с этим необходимо периодически проводить общий анализ крови. Следует предупредить пациента о том, что при первых признаках инфекционного заболевания (слабость, головная боль, боль в горле, повышение температуры тела) следует обратиться к лечащему врачу.
При амилоидозе почек на стадии ХПН возможно применение гемодиализа и трансплантации почки.
ПРОГНОЗ
Прогноз при развившемся амилоидозе неблагоприятный. Большинство больных погибают в течение нескольких лет от почечной недостаточности. В некоторых случаях возможно развитие ремиссии на фоне приёма колхицина и лечения основного заболевания.