Апластические анемии
Смысл понятия «апластическая анемия» (АА) заключается в сочетании снижения содержания гемоглобина и эритроцитов в периферической крови с опустошённым, недеятельным костным мозгом. Очевидно, что этот термин, введённый в конце XIX в. и отражающий только внешнюю, самую яркую феноменологию группы достаточно разнородных заболеваний, не точен. Действительно, не менее важный признак приобретённых АА — поражение грануло- и мегакариоцитарного ростков. С другой стороны, такие термины, как «депрессии кроветворения» или «синдромы костномозговой недостаточности», либо неточны по сути, либо являются более широкими понятиями. Так, к этим группам относят синдромы, имеющие принципиальные этиологические и/или патогенетические отличия от АА, например, миелодиспластические синдромы или хронические лимфоцитарные лейкемии из крупных гранулярных лимфоцитов.
Следует отметить, что в гематологической практике термин «апластическая анемия» применяют только для обозначения приобретённых трёхлинейных аплазий. Синдромы монолинейных цитопений в сочетании с аплазией или редукцией соответствующего ростка в костном мозге имеют другие названия.
Трёхлинейная АА впервые описана Паулем Эрлихом в 1888 г. у беременной, погибшей от фульминантной болезни, проявлявшейся тяжёлой анемией, лихорадкой и кровотечениями. Эрлих подчеркнул удивительное несоответствие между анемией, лейкопенией и опустошённым, лишённым эритроидных и миелоидных предшественников костным мозгом. Собственно, эти 2 признака — панцитопения и бедный костный мозг — и в настоящее время служат главными диагностическими критериями АА. Изучение заболеваний, которые также сопровождаются панцитопенией, но не имеют ничего (либо имеют мало) общего с АА, привело к добавлению в ряд необходимых критериев диагноза АА ещё нескольких признаков: отсутствие увеличения печени и селезёнки, миелофиброз, а также клинические и морфологические признаки миелодиспластического синдрома или острого лейкоза.
В настоящее время под термином «апластическая анемия» понимают панцитопению различной тяжести при сниженной клеточности костного мозга, не сопровождаемую гепатоспленомегалией, при отсутствии миелофиброза, острого лейкоза или МДС.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Современная классификация АА берёт за основу этиологический принцип построения.
Классификация приобретённых апластических анемий
• Идиопатические АА.
• Вторичные АА (чаще всего вызваны препаратами золота, тиреостатиками, НПВП, противоэпилептическими препаратами и хлорамфениколом).
❖ Медикаментозные:
- дозозависимые;
- идиосинкратические.
❖ Поствирусные:
- вирусы гепатита;
- вирус Эпстайна-Барр;
- вирус иммунодефицита человека (на фоне иммунопатологических синдромов).
❖ Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
❖ Гипогамма-глобулинемия.
❖ Эозинофильный фасциит.
Как видно из приведённой классификации, АА способны вызывать множество этиологических факторов. Отдельно стоит рассмотреть случаи аплазии кроветворения, вызванные дозозависимым действием цитотоксических химиопрепаратов и облучения, поскольку их частота, клиническое поведение, механизмы развития и безальтернативность принципов их лечения коренным образом отличаются от остальных форм АА.
Подавляющее большинство случаев — идиопатические, то есть такие, для которых не было или не могло быть установлено этиологической связи. По данным Европейского регистра по трансплантации костного мозга, 87% АА — идиопатические и только 13% приходится на случаи с выясненной этиологией, примерно по 6% из них приходится на постгепатитные и лекарственные аплазии.
В группе лекарственных аплазий выделяют дозозависимые АА, при которых аплазия костного мозга выступает закономерным результатом миелотоксических воздействий (ионизирующую радиацию, цитотоксические препараты). В этом случае помимо гемопоэтической ткани поражаются и другие быстропролифери- рующие ткани — слизистые оболочки кишечника и ротовой полости, волосяные фолликулы.
При идиосинкратических АА аплазия служит результатом непредсказуемого действия нецитотоксического лекарственного препарата. Точные механизмы, вовлечённые в развитие идиосинкратических лекарственных АА, неизвестны. Известно, что у пациентов с идиосинкратическими лекарственными аплазиями частота достижения гематологической ремиссии после проведения иммуносупрес- сивной терапии такая же, как у пациентов с идиопатической формой заболевания, а это свидетельствует в пользу иммуноопосредованного механизма.
Постгепатитные, или, точнее, гепатит-ассоциированные, аплазии в азиатской популяции встречаются вдвое чаще, нежели среди европейцев. Типичный синдром «гепатит-аплазия» развивается преимущественно у мальчиков и молодых мужчин и начинается с гепатита, зачастую тяжёлого, сопровождающегося значительным повышением уровня печёночных ферментов и билирубина в крови, который, как правило, элиминируется без врачебного вмешательства в течение 2-3 мес, однако на фоне возвращения «печёночных проб» к норме развивается АА. Следует особо
подчеркнуть, что к настоящему времени доказано, что ни один из известных вирусов гепатита (А, В, С, D, Е, F, GB) не служит причиной синдрома «гепатит- аплазия». Учитывая высокий уровень гематологических ремиссий после лечения АТГ и необходимость проведения иммуносупрессивного кондиционирования перед геноидентичной ТКМ, для постгепатитных аплазий также постулирован иммуноопосредованный механизм развития.
Случаев АА, ассоциированных с другими доказанными причинами (не лекарственные препараты и не гепатит) регистрируют очень мало (около 1% общего числа АА), и для подавляющего большинства аплазий идентифицировать причину их развития крайне сложно даже при самом тщательном поиске причинно- следственных связей, то есть эти аплазии являются идиопатическими.
А А встречается редко. В Европе частота А А, по данным крупного исследования, проведённого в 1980-1984 гг., охватившего популяцию численностью 112 000 000 человек, составила 2 случая на 1 000 000 в год.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Многочисленными исследованиями доказано, что у больных с АА повреждена прежде всего гемопоэтическая составляющая костного мозга. При исследовании содержания наиболее ранних предшественников гемопоэза в костном мозге больных АА выявлен их глубокий дефицит. Это снижение количества гемопоэтических предшественников сохраняется и после успешной иммуносупрессивной терапии.
Итак, очевидно, что АА — это если и не аутоиммунные заболевания в чистом виде, то по крайней мере, иммуноопосредованные синдромы.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Ретроспективными исследованиями установлено, что средний интервал от воздействия этиологического агента до возникновения панцитопении составляет 6-8 нед.
Симптомы АА напрямую связаны со степенью снижения 3 важнейших показателей периферической крови — гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов. Подавляющее большинство больных АА обращаются к врачу по поводу кровоточивости, причём угрожающие жизни кровотечения в качестве первого клинического проявления болезни встречаются очень редко. В типичных случаях речь идёт о петехиальной сыпи, кровоточивости дёсен и легко возникающих экхимо- зах. Серьёзные висцеральные кровотечения — желудочно-кишечные, почечные и внутричерепные — возникают позже. Анемический синдром проявляется лёгкой утомляемостью, шумом в ушах, ощущением пульсации в голове, усталостью и другими классическими симптомами анемии. Как правило, дети хорошо переносят даже очень тяжёлую анемию. По данным литературы, тяжёлые инфекции редко выступают первыми симптомами болезни, однако, по нашим данным, это не совсем так. Нехарактерны для АА снижение массы, спленомегалия, лимфаденопатия и боли. Появление этих симптомов заставляет искать другую причину панцитопении.
Помимо внимательного клинического осмотра минимальный спектр необходимых диагностических исследований при подозрении на АА включает:
• гемограмму с определением ретикулоцитов и ручным подсчётом лейкоцитарной формулы;
• миелограмму из 2-3 анатомически различных точек;
• трепанобиопсию костного мозга;
• пробу на ломкость хромосом с диэпоксибутаном или митомицином (митомицин С*);
• биохимический анализ крови.
Для АА типично конкордатное снижение показателей производных всех 3 главных ростков костномозгового кроветворения (эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов), несмотря на различную кинетику зрелых элементов крови. У большинства пациентов число лимфоцитов и моноцитов также снижено. Абсолютное число ретикулоцитов неадекватно тяжести анемии. Повышение фетального гемоглобина наряду с макроцитозом типично для АА. Повышение активности сывороточных трансаминаз, за исключением случаев гепатит-ассоциированных АА нехарактерно. Относительно высокий ретикулоцитоз, повышение билирубина и лактатдегидрогеназы говорит о сопутствующем синдроме — пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Состояние костного мозга при АА должно быть оценено как по данным аспирата из нескольких точек, так и по данным трепанобиопсии. По данным исследования пунктата оценивают морфологию резидентных элементов эритро-, грануло- и мегакариоцитопоэза. Дизэритропоэз — весьма частая характеристика при АА, типично также выявление «мегалобластоидности» эритроидных элементов, асинхронии созревания ядра и цитоплазмы эритробластов — эти признаки очень трудно дифференцировать от дисплазии эритроидного ряда, выявляемой при миелодиспластических синдромах. Зачастую в пунктате выявляется повышение количества плазматических клеток и макрофагов с явлениями фагоцитоза эритроцитов. Выявление лейкемических бластов в аспирате заставляет пересмотреть диагноз.
В 1976 и 1979 гг. Брюсом Камиттой и соавт. была выделена группа простейших показателей периферической крови и костного мозга, определяющих тяжесть течения заболевания и прогноз больных АА.
Критерии тяжёлой формы апластической анемии
Клеточность костного мозга, поданным трепанобиопсии, менее 25% (или <50% при клеточности нелимфоидных элементов костного мозга <30%) и 2 или более из следующих показателей:
• нейтрофилы менее 500/мкл;
• тромбоциты менее 20 000/мкл;
• корригированный ретикулоцитоз менее 40 000/мкл (<1%).
В дальнейшем была выделена сверхтяжёлая форма АА, для которой характерны те же показатели, что и для тяжёлой, но с количеством нейтрофилов менее 200/ мкл. Остальные случаи квалифицируются как нетяжёлая форма АА (умеренная, среднетяжёлая).
Дифференцировать приобретённые АА необходимо от конституциональных форм, гипопластического дебюта острого лимфобластного лейкоза, миелодиспластических синдромов и гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов.
ЛЕЧЕНИЕ ПРИОБРЕТЁННЫХ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ
Поскольку причины развития панцитопении при АА — иммуноопосредован- ное истощение пула и снижение пролиферативной способности гемопоэтических предшественников, то существует 2 возможности коррекции АА — замещение недостающего количества стволовых клеток донорскими и снятие ингибирования пролиферации резидентных стволовых клеток. Действительно, оба этих подхода широко применяют для лечения АА. В первом случае речь идёт об аллогенной трансплантации костного мозга, во втором — об иммуносупрессивной терапии. Если в качестве критерия эффективности избрать долгосрочную выживаемость и отсутствие необходимости трансфузионной поддержки, то оба метода равно эффективны при лечении АА.
Подытоживая данные о трансплантации костного мозга у детей с АА, следует отметить несколько принципиальных моментов:
• ТКМ от HLA-совместимого сиблинга обеспечивает долгосрочную выживаемость у 66-94% больных с АА;
• применение режимов кондиционирования, основанных на использовании высоких доз циклофосфамида с антитимоцитарным иммуноглобулином или без такового, ассоциировано с риском отторжения у 10-24% больных;
• использование циклоспорина увеличивает выживаемость больных после ТКМ;
• результаты трансплантаций от альтернативных доноров примерно вдвое хуже, чем от HLA-совместимых сиблингов.
Иммуносупрессивная терапия
Эффективность антитимоцитарного глобулина в лечении АА колеблется в пределах 30-70%. Начало гематологического ответа после лечения антителами к тиреоглобулину (АТГ) регистрируют в среднем на 8-12-й нед лечения (разброс от 2 нед до 1 года и более). Темпы улучшения показателей периферической крови могут быть разными, причём медленнее всего восстанавливается уровень количества тромбоцитов.
Несмотря на то что улучшение показателей периферической крови наблюдается более чем у половины больных АА после лечения АТГ, подавляющее большинство из них так и не достигает нормальных показателей количества форменных элементов крови. В целом для больных, достигших ремиссии после лечения АТГ, характерно персистирование количественных аномалий клеточных элементов периферической крови. Содержание гемоглобина и нейтрофилов ниже, чем у здоровых людей, при этом самой частой резидуальной аномалией выступает тромбоцитопения. Кроме того, закономерно выявляются макроцитоз и аномальная морфология моноцитов. При исследовании костного мозга часто отмечают снижение содержания мегакариоцитов.
Ни одного больного, достигшего гематологического ответа после лечения АТГ, нельзя считать полностью излеченным. Две серьёзные опасности омрачают прогноз у пациентов, чувствительных к лечению АТГ, — рецидивы АА и развитие поздних клональных гемопоэтических аномалий.
Если повторные курсы иммуносупрессивной терапии способны вернуть рецидивировавших больных в состояние гематологической ремиссии, то вторая группа поздних гематологических аномалий — миелодиспластические синдромы и острые лейкозы — коренным образом влияет на прогноз течения заболевания. Случаи изменения АА в ОМЛ и МДС были известны и до внедрения терапии АТГ, однако их частота была очень низка — не более 5%. В проведённом Европейским регистром анализе репрезентативной популяции из 860 больных АА, получивших иммуносупрессивную терапию, риск развития МДС составил 9,6%, а ОМЛ — 6,6% через 10 лет после проведения курса АТГ. Интересно, что риск развития МДС/ ОМЛ был значительно выше среди спленэктомированных пациентов, у больных старшего возраста, у больных, получавших андрогены, а также при проведении более чем одного курса АТГ. Таким образом, качество восстановления гемопоэза после успешной терапии АТГ отличается от такового после аллогенной ТКМ. Интересно, что вопреки расхожему мнению функциональные характеристики костного мозга после успешного лечения АТГ и ТКМ идентичны: в обоих случаях обнаруживается глубокий дефицит как ранних, так и коммитированных предшественников клеток крови.
Вторым препаратом, эффективным при лечении приобретённых АА, выступает циклоспорин, который обусловливает селективную супрессию клеточноопосредованных иммунных реакций посредством ингибирования интерлейкин-2-зависимой активации Т-клеток и подавляет секрецию IFN-y и TNF. Иммуносупрессивное действие циклоспорина высокоселективно: он не обладает цитотоксическим действием, не ингибирует функции NK-клеток и не нарушает продукции Т-лимфоцитами гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). В полном соответствии с ожиданиями тяжесть аплазии была самым значимым фактором прогноза при лечении циклоспорином: больные со сверхтяжёлой аплазией имели вдвое меньше шансов на гематологический ответ. Во всех исследованиях больших групп больных АА, которым проводили лечение циклоспорином, у части пациентов, достигших гематологической ремиссии, развивается феномен так называемой циклоспориновой зависимости — состояния, при котором для поддержания ремиссии, необходимо длительное, иногда многолетнее, если не пожизненное продолжение лечения циклоспорином. Была исследована эффективность монотерапии циклоспорином у 66 детей — полный и частичный ответ достигнут у 52% пациентов.
В конце 80-х — начале 90-х гг. появились многочисленные сообщения об эффективности Г-КСФ у больных рефрактерными AA. С учётом высокой эффективности Г-КСФ в отношении стимуляции гранулоцитопоэза и того факта, что главной причиной неудач в лечении тяжёлых и сверхтяжёлых АА служит ранняя «инфекционная» летальность, предположили, что добавление Г-КСФ поможет элиминировать раннюю летальность и повысить эффективность иммуносупрессивной терапии. Действительно, первое исследование эффективности комбинированной иммуносупрессии «ATT + циклоспорин» в сочетании с 90-дневным курсом Г-КСФ, проведённое в Европе в 1991-1995 гг., у 100 пациентов позволило добиться выживаемости 87%. Второе исследование по аналогичной схеме, проведённое в Германии и Австрии у 86 детей с АА, продемонстрировало, что уровень полных или частичных ремиссий составил 80% через 18 мес. В то же время японское рандомизированное исследование комбинации АТГ «циклоспорин ± Г-КСФ» не показало преимущества ни в одной из ветвей. Одним из потенциальных осложнений длительного применения Г-КСФ при АА служит повышенный риск эволюции в миелодиспластические синдромы и ОМЛ.
Другие методы лечения АА — монотерапия ГК, андрогены, спленэктомия, витамины - либо малоэффективны, либо совсем неэффективны при лечении АА.
Подытоживая опыт консервативного лечения АА, необходимо выделить следующие важнейшие моменты:
• комбинированная иммуносупрессивная терапия «АТГ + CsA» приносит лучшие результаты по сравнению с монотерапией АТГ у больных с тяжёлой АА и выступает терапией выбора, обеспечивающей выживаемость, сравнимую с ТКМ, у детей с тяжёлыми и сверхтяжёлыми АА, не имеющих HLA-совместимого донора;
• качество ремиссии после успешного лечения «АТГ + CsA» иное, нежели после аллогенной ТКМ: полное восстановление нормального гемопоэза случается редко. Долгосрочный прогноз больных АА после ИСТ осложняется риском развития вторичных МДС и ОМЛ;
• рецидивы после успешной иммуносупрессии бывают достаточно частым событием: не менее 1/3 больных, достигших ремиссии, подвержены рецидивам. Кинетика гематологического ответа (постепенное повышение показателей крови и медленное достижение плато), а также наличие поздних ремиссий предполагают длительную иммуносупрессивную терапию CsA;
• применение Г-КСФ позволяет снизить раннюю смертность от инфекционных осложнений и повысить частоту достижения ремиссии после иммуносупрес- сивной терапии.
Наследственные трёхростковые апластические анемии
Несмотря на то что группа наследственных АА включает немного синдромов, её изучение весьма важно с точки зрения понимания физиологии и патологии гемопоэза.
Врождённые трёхлинейные апластические анемии
• Анемия Фанкони.
• Врождённый дискератоз.
• Ретикулярный дисгенез.
• Анемии, развивающиеся в результате эволюции «парциальных» монолинейных цитопений.
• Синдром Швахмана-Даймонда, амегакариоцитарная тромбоцитопения.
Симптоматические
На фоне синдромов Ниймеген, Секеля, Дубовитца, Мак-Кьюсика.
Анемия Фанкони
АФ была впервые описана в 1927 г. швейцарским педиатром Лзидо Фанкони, который сообщил о 3 братьях с панцитопенией и физическими пороками. Термин «анемия Фанкони» был предложен Негели в 1931 г. для обозначения комбинации семейной АА и врождённых физических пороков. Сегодня для установления диагноза АФ не обязательно наличие ни пороков развития, ни АА как таковой. АФ — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, её частота составляет 1 на 360 000 родившихся детей с соотношением 1,1:1 в пользу мальчиков.
К настоящему времени известно о более чем 1200 случаях анемии Фанкони и их количество быстро увеличивается в результате внедрения методов лабораторной диагностики, позволяющих установить диагноз заболевания у сиблингов больного АФ ещё до манифестации АА, а также у больных с характерными пороками развития, но без гематологических аномалий.
Клиническая характеристика анемии Фанкони
Средний возраст установления диагноза АФ составляет 7,9 лет среди мальчиков и 9 — среди девочек, причём 75% случаев АФ диагностируют в период с 3 до 14 лет. Настороженность в отношении АФ ни в коем случае не должна ограничиваться возрастными рамками: вариации возраста пациентов, в котором устанавливался диагноз, необычайно широки — от рождения до 48 лет и от рождения до 32 лет для лиц женского и мужского пола соответственно.
Классический облик больного анемией Фанкони — низкий рост, микроцефалия, микрофтальмия, смуглый оттенок кожи («постоянный загар»), участки гипер- и гипопигментации кожи и слизистых оболочек и уродливые I пальцы рук. При анемии Фанкони различные органы и системы поражаются врождёнными пороками и аномалиями развития в неравной степени. Около 6% больных вообще не имеют никаких аномалий. Ранее такие случаи описывались в литературе под названием анемии Эстрена-Дамешека - по имени авторов, которые в 1947 г. описали 2 семьи с конституциональной гипопластической анемией без пороков развития. Диагноз АФ должен быть обязательно подтверждён тестами на гиперчувствительность хромосом, тем более что аномалии развития могут быть общими для АФ и других наследственных АА, например, врождённого дискератоза. Выраженность пороков развития может сильно варьировать даже в пределах одной семьи: известно множество случаев АФ среди сиблингов, у одного из которых не было пороков развития, а у другого были.
Лабораторные признаки анемии Фанкони
Трёхростковая аплазия выступает наиболее типичной манифестацией АФ, однако наблюдения за инициально гематологически интактными гомозиготами показали, что зачастую тромбоцито- или лейкопения предшествуют развитию панцитопении. Первые гематологические аномалии при АФ закономерно обнаруживают после респираторных вирусных инфекций, прививок, иногда гепатитов — так, как это характерно и для идиопатических АА. Для АФ даже в доанемическую фазу типичен выраженный макроцитоз, сопровождающийся значительным повышением уровня фетального гемоглобина. Пунктат костного мозга, как правило, обеднён кроветворными клеточными элементами, преобладают лимфоциты, встречаются плазматические, тучные клетки и стромальные элементы — клиническая картина, неотличимая от идиопатической АА. Зачастую в аспирате костного мозга обнаруживают дисмиелопоэз и дизэритропоэз, в частности, мегалобластоидность, благодаря которой Фанкони назвал эту анемию «пернициозиформной». В биоптатах костного мозга на ранних стадиях заболевания выявляются гиперклеточные участки активного резидуального гемопоэза, которые исчезают по мере прогрессирования заболевания.
Один из фундаментальных феноменов, характерных для клеток крови больных АФ, — это их склонность к формированию специфических хромосомных аномалий — разрывов, сестринских обменов, эндоредупликаций при культивировании клеток in vitro. Инкубация ФГА-стимулированных лимфоцитов больных АФ с бифункциональными алкилирующими агентами, которые вызывают сшивки ДНК между гуанидиновыми основаниями, расположенными как на одной, так и на двух комплементарных цепях — нитроген -мустардом, препаратами платины, митомицином и особенно диэпоксибутаном — резко увеличивает количество аберраций. Этот феномен, получивший название кластогенного эффекта, лежит в основе современной диагностики и дифференциальной диагностики анемии Фанкони, поскольку спонтанные аберрации могут как отсутствовать у больных АФ, так и присутствовать у больных с другими синдромами, в частности с синдромом Ниймеген. Под влиянием бифункциональных алкилирующих агентов происходит замедление клеточного цикла: клетки больных АФ останавливаются в G2 фазе митотического цикла, что послужило основанием для разработки ещё одного диагностического теста для АФ с помощью метода проточной флюориметрии.
Возраст первого появления АФ в одной семье часто конкордантен, но может и существенно варьировать, в том числе и у однояйцевых близнецов. В прошлом при отсутствии специфического лечения (андрогены или трансплантация костного мозга) и проведении только гемотрансфузий заболевание неуклонно прогрессировало: 80% больных умирали от осложнений панцитопении в течение 2 лет после установления диагноза АА и практически все больные умирали через 4 года. Необходимо упомянуть, что зафиксировано несколько случаев спонтанного улучшения и даже полного восстановления гематологических показателей.
Вторыми по частоте развития гематологической презентацией АФ выступают острые лейкозы и миелодиспластические синдромы. Примерно у 10% больных АФ, клинические случаи которых описаны в литературе, впоследствии развился острый лейкоз. Во всех случаях, за исключением 2, лейкозы были миелоидны- ми. Описаны даже случаи установления диагноза АФ у пациента с резидуальной цитопенией через много лет после успешной химиотерапии ОМЛ. Несколько ниже частота развития миелодиспластических синдромов — около 5%, причём только у 1/5 из этих больных прослежена дальнейшая эволюция МДС в ОМЛ и несколько больных с МДС прожили более 10 лет. Согласно исследованиям Международного регистра анемии Фанкони риск развития ОМЛ или МДС у больных АФ равен 52% к 40 годам. Зачастую выявляют кариотипические аномалии (моносомию 7, трисо- мию 21, делецию 1), которые позволяют квалифицировать ОМЛ и МДС у больных анемией Фанкони как вторичные. Интересно, что, хотя риск развития МДС/ОМЛ у больных с хромосомными аномалиями примерно в 10 раз выше, чем без таковых, наличие хромосомных аберраций не означает обязательного развития МДС. Клоны, несущие аномалии, могут спонтанно исчезать или сменять друг друга.
Кроме гематологических аномалий для больных АФ характерна склонность к развитию опухолей. Риск развития злокачественных опухолей у больных АФ составляет 10%, из них 5% приходится на долю опухолей печени и 5% — на остальные опухоли. Опухоли реже встречаются у детей — средний возраст диагностики опухолей печени составляет 16 лет, а остальных опухолей — 23 года. Опухоли печени (гепатоцеллюлярная карцинома, гепатома, аденома и др.), а также пелиоз («кровяные озерца») встречаются чаще у мужчин (соотношение 1,6:1), причём применение андрогенов увеличивает риск их возникновения. В то же время внепечёночные опухоли чаще встречаются у женщин (соотношение 3:1) даже после исключения опухолей гинекологической сферы. Самые частые формы рака при АФ — чешуйчатоклеточные карциномы языка и рак пищевода, на которые приходится более 30% всех внепечёночных опухолей при АФ, остальные опухоли встречаются в 5-7 раз реже.
Лечение анемии Фанкони
Как уже было указано, симптоматическое лечение АА при АФ не способно коренным образом изменить прогноз заболевания. Первой и единственной на сегодняшний день группой препаратов, позволяющих улучшить кратко- и среднесрочный прогноз при АФ, являются андрогены. Впервые они с успехом были применены для лечения АФ Shahidi и Diamond в 1959 г. На Западе самым популярным андрогеном с относительно приемлемыми побочными эффектами служит оксиметалон (доза 2-5 мг/кг), в России по-прежнему используют метан- дростенолон (доза 0,2-0,4 мг/кг). При лечении андрогенами гематологический ответ различного качества достигается примерно у 50% больных. Эффект от андрогенов проявляется через 1-2 мес, затем происходит подъём уровня лейкоцитов, а в последнюю очередь увеличивается число тромбоцитов, причём для достижения плато ответа тромбоцитов нередко требуется 6-12 мес. При отмене андрогенов практически у всех пациентов происходит рецидив заболевания, отсутствие рецидива панцитопении после отмены андрогенов описано лишь у небольшого числа больных и, как правило, было связано с наступлением пубертата. Именно поэтому после достижения максимума гематологического улучшения дозу андрогенов следует осторожно снижать, не отменяя её совсем. Применение андрогенов значимо увеличивает продолжительность жизни у ответивших на лечение пациентов: медиана продолжительности жизни составляет 9 лет после установления диагноза против 2,5 лет соответственно для тех пациентов, у которых лечение андрогенами не было эффективным. Ранее в целях предотвращения несвоевременного закрытия зон роста совместно с андрогенами назначали преднизолон в дозе 5-10 мг через день, однако самостоятельного значения в лечении АФ ГК не имеют.
На настоящий момент единственным методом окончательного излечения гематологического синдрома при АФ служит аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Всего в мире проведено более 250 трансплантаций гемопоэтических клеток по поводу анемии Фанкони.
Особую сложность представляет проблема лечения лейкемий и миелодиспластических синдромов у больных АФ, поскольку повышенная чувствительность тканей этих больных ко многим химиотерапевтическим агентам и сниженный костномозговой резерв предрасполагают к развитию тяжёлой висцеральной и гематологической токсичности. К настоящему времени подавляющее большинство из более 100 больных АФ с лейкемиями и миелодиспластическими синдромами погибло. Как правило, смерть наступает в течение 2 мес после установления диагноза лейкемии, хотя случаи диагностики АФ через много лет после успешного лечения острого лейкоза говорят по крайней мере о теоретической возможности успешной химиотерапии. Более оптимистичен прогноз у больных ОМЛ и МДС, которым была проведена аллогенная ТГСК без предшествующей химиотерапии.
Врождённый дискератоз
Первое описание врождённого (конгенитального) дискератоза (Dyskeratosis congenita) выполнено дерматологом Цинссером в 1906 г., а в 30-х гг. оно было дополнено также дерматологами Колем и Энгманом, поэтому другое название этой редкой формы наследственной патологии — «синдром Цинссера-Коля- Энгмана». Классическая диагностическая триада врождённого дискератоза (ВД) состоит из следующих признаков: ретикулярной гиперпигментации кожи лица, шеи и надплечий, дистрофии ногтей и лейкоплакии слизистых. Всего описано около 200 случаев ВД. Три четверти случаев наследуются по Х-сцепленному рецессивному типу, остальные — аутосомно-рецессивные или аутосомно-доминантные. Соответственно типам наследования соотношение мужчин и женщин составляет 4,7:1. Интересно, что случаи аутосомно-рецессивного и аутосомно-доминантного наследования на самом деле могут представлять собой случаи Х-сцепленного наследования с несимметричной инактивацией Х-хромосомы у женщин-носительниц, когда активна только Х-хромосома, несущая мутацию гена ВД. Один из генов конгенитального дискератоза картирован в области Xq28 и получил название дискерина. Постулирована роль дискерина в ингибировании апоптоза экспрессирующих его клеток.
Необходимо отметить поразительный разброс в возрасте установления диагноза. В целом создаётся впечатление, что аутосомно-доминантный вариант ВД протекает мягче, чем Х-сцепленный и аутосомно-рецессивный.
Примерно у 85% больных развивается АА - таким образом, ВД выступает второй по частоте после анемии Фанкони конституциональной формой костномозговой недостаточности. Изменения кожи и её придатков чаще всего обнаруживаются в первые 10 лет жизни, причём особенно типичны изменения ногтей: сначала они становятся ломкими, приобретают продольную исчерченность и становятся похожими на ногти, поражённые грибком. С возрастом изменения ногтей прогрессируют и зачастую во вторую декаду жизни отдельные ногтевые пластинки полностью исчезают, особенно это характерно для V пальцев ступней. Ретикулярная депигментация носит вариабельный характер — от эфемерного сероватого сетчатого рисунка кожи до крупных, диаметром около 4-8 мм, участков депигментации на тёмном гиперпигментированном фоне. Особенно ярко проявляется ретикулярная депигментация в области шеи и груди. Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта чаще появляется во второй декаде жизни. Характерная черта всех кожных проявлений ВД — их усугубление с возрастом. Как правило, признаки эктодермальной дисплазии появляются на несколько лет раньше развития цитопении, иногда диагноз ВД устанавливается уже после появления гематологических изменений, хотя ретроспективный анализ чаще всего позволяет выявить более раннюю манифестацию других характерных признаков. Следует отметить, что описаны и случаи появления характерных кожных изменений уже после развития АА. Помимо классической диагностической триады у больных ВД описано множество аномалий производных эктодермы, порой дающих весьма причудливые клинические сочетания, приводящие больных к врачам самых разных специальностей.
Средний возраст установления диагноза аплазии кроветворения при ВД составляет около 8 лет, примерно совпадая с возрастом манифестации панцитопении при анемии Фанкони. Самые частые первые клинические симптомы — это повторные носовые кровотечения вследствие прогрессирующей тромбоцитопении, которая предшествует появлению анемии и нейтропении зачастую на несколько лет. Гематологические характеристики АА при ВД не имеют каких-либо специфических черт — наряду с панцитопенией выявляются макроцитоз и повышение концентрации Hb F. Если исследование костного мозга выполнено в ранней фазе болезни, клеточность его может быть повышена, но в дальнейшем, с нарастанием цитопении, клеточность костного мозга неизбежно падает.
При врождённом дискератозе поражаются производные всех 3 зародышевых листков — энто-, мезо- и эктодермы. Среди аномалий, описанных при ВД, интересно отметить тяжёлый прогрессирующий иммунодефицит, иногда сочетающийся с гипоплазией мозжечка (синдром Hoyeraall-Hreidarsson), склонность к развитию цирроза и фиброза печени и лёгких, а также предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Злокачественные опухоли зарегистрированы более чем у 20 больных ВД, чаще всего поражались полость ротоглотки и ЖКТ, по гистологическому типу преобладали аденокарциномы и чешуйчатоклеточные карциномы.
В отличие от анемии Фанкони, исследования чувствительности к бифункциональным кластогенам клеток больных ВД всех типов наследования (диэпоксибу- тану, митомицину или нитроген-мустарду) не выявляют повышенного числа хромосомных аномалий, что позволяет чётко дифференцировать эти 2 заболевания, иногда фенотипически похожих. Консервативное лечение костномозговой недостаточности при ВД весьма затруднительно и до настоящего времени малоперспективно. У некоторых пациентов транзиторного улучшения кроветворения можно добиться с помощью андрогенов.
Опыт аллогенной трансплантации костного мозга при ВД противоречив: приживления трансплантата удаётся добиться у подавляющего большинства больных, однако аномально высокая смертность от РТПХ, веноокклюзивной болезни печени, почек и лёгких ограничивает применение этого метода. По всей вероятности, высокодозная радиохимиотерапия и реакция «трансплантат против хозяина» ускоряют естественную эволюцию поражённых производных мезо- и энтодермы, поскольку у больных с ВД случаи веноокклюзивной болезни и идиопатического цирроза печени, равно как и идиопатической интерстициальной пневмонии, описаны как варианты естественной эволюции болезни и вне контекста аллогенной ТКМ. Ещё одно препятствие на пути успешной трансплантации костного мозга кроется в возможном использовании в качестве донора сиблинга, также страдающего ВД, у которого симптомы заболевания ещё не выявляются.
Парциальная красноклеточная аплазия
Термин «парциальная красноклеточная аплазия» (ПККА) описывает группу нозологических форм, характеризующихся анемией в сочетании с ретикулоци- топенией и исчезновением или значительной редукцией числа морфологически определяемых, равно как и ранних коммитированных предшественников эритро- поэза в костном мозге. Классификация разделяет ПККА на врождённые и приобретённые формы.
КЛАССИФИКАЦИЯ
• Врождённые:
❖ конституциональная;
❖ анемия Даймонда-Блекфена.
• Фетальные:
❖ водянка плода вследствие внутриутробной инфекции парвовирусом В19.
• Приобретённые:
❖ транзиторные;
❖ транзиторная эритробластопения детей (ТЭД);
❖ парвовирусная инфекция на фоне напряжённого эритропоэза.
• Опухолеассоциированные:
тимома, лимфомы, хронический лимфолейкоз, МДС, хронический миело- идный лейкоз (ХМЛ), карциномы.
• Иммунные:
идиопатические;
❖ системные заболевания соединительной ткани.
• Лекарственные.
Самые частые формы таких заболеваний у детей — это анемия Даймонда- Блекфена, транзиторная эритробластопения детей и апластические кризы при врождённых гемолитических анемиях. Опухоль-ассоциированные, лекарственные и иммунные формы ПККА у детей очень редки.
Анемия Даймонда-Блекфена
АДБ - самая известная форма ПККА у детей. Заболевание названо по имени авторов, описавших в 1938 г. четверых детей с характерными признаками заболевания.
Всего зарегистрировано более 500 случаев АДБ, частоту синдрома оценивают как 4-10 случаев на 1 000 000 родившихся, соотношение мальчиков и девочек составляет около 1:1. Семейные случаи составляют 10-20% всех случаев АДБ, в том числе заболевание было диагностировано у монозиготных близнецов. Доказан как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный путь наследования. 80-90% случаев АДБ диагностируют в течение первого года жизни, причём у 25% пациентов анемию выявляют уже на момент рождения. Диагноз АДБ у детей старшего возраста должен ставиться с осторожностью, после исключения приобретённых форм ПККА. Примерно 25-30% случаев АДБ связано с мутацией гена рибосомального белка S19, значение которого для эритропоэза неизвестно. Ещё одним хромосомным локусом, связанным с развитием заболевания, является 8р22-р23.
Диагностические критерии АДБ:
• нормохромная, часто макроцитарная анемия;
• глубокая ретикулоцитопения;
• нормоклеточный костный мозг с изолированным снижением содержания эритроидных предшественников;
• нормальное или незначительно сниженное число гранулоцитов;
• нормальное или незначительно повышенное число тромбоцитов.
Уровень фетального гемоглобина, хотя и может быть повышен, не служит диагностическим признаком. Редко у больных АДБ с первых месяцев жизни в костном мозге повышено количество примитивных эритробластов, которые могут быть приняты за лейкемические бласты, что приводит к ошибочной диагностике лейкоза. С возрастом клеточность костного мозга, определяемая по трепанобиопсии, может значительно снижаться, у некоторых больных развивается умеренная тромбоцитопения. Специализированные исследования позволяют выявить резко сниженное количество коммитированных предшественников эритропоэза — бур- стобразующих единиц эритроцитов и колониеобразующих единиц эритроцитов. Уровень эритропоэтина у больных АДБ резко повышен.
Клиническая картина АДБ исчерпывается бледностью и другими симптомами тяжёлой анемии. Увеличение печени и селезёнки не характерно для заболевания, однако в дальнейшем в результате формирования фиброза и/или цирроза печени в результате перегрузки железом и течения посттрансфузионных гепатитов В и С гепатоспленомегалия становится типичным симптомом.
Для больных АДБ характерны врождённые аномалии развития, однако их спектр и выраженность значительно отличаются от анемии Фанкони. Характерно также хроническое течение АДБ; у части больных, чаще в период пубертата, отмечают спонтанную ремиссию. АДБ — предлейкемический синдром: ОМЛ развились минимум у 8 больных.
Дифференцировать АДБ необходимо от других форм ПККА у детей, главным образом от ТЭД. Документация нормального уровня гемоглобина до клинического проявления анемии и самостоятельное разрешение синдрома свидетельствуют против АДБ.
Единственной эффективной группой препаратов в лечении АДБ выступают ГК. Обычно лечение начинают с преднизолона внутрь в дозе 2 мг/кг в сут. Ретикулоцитарный ответ ожидается через 2 нед, вслед за которым следует подъём уровня гемоглобина. После выхода значений гемоглобина на плато дозу преднизолона необходимо постепенно снижать до минимальной, позволяющей поддерживать уровень гемоглобина выше 90 г/л. Зачастую для поддержания гематологического ответа достаточно использовать дозы в районе 2,5-5 мг в сут или через день. Если на стандартные дозы преднизолона ответа не получено, оправдано применение повышенных доз — 5 мг/кг в сут. Повышенные дозы возможно применять в режиме пульс-терапии по 7 дней с последующим 2-недельным перерывом. Всего проводят 3-4 пульс-терапии. При достижении ответа можно либо увеличивать интервалы между курсами, либо переводить пациента на ежедневный приём ГК в стандартных дозах с последующим снижением до минимально эффективных доз. Использование сверхвысоких доз метилпреднизолона — 30-100 мг/кг, несмотря на относительную популярность, не доказало своей высокой эффективности. В целом к применению ГК чувствительно около 70% пациентов, однако 20% ответивших впоследствии становятся резистентными к ним. Интересно, что из больных, первично не ответивших на ГК, часть отвечает при последующих попытках, поэтому пробное лечение ГК необходимо время от времени возобновлять (1 раз в 1-2 года). Лечение пациентов с АДБ ростовыми факторами — интерлейкином-3 и эритропоэтином, несмотря на лабораторные предпосылки, оказалось абсолютно неэффективным. Место циклоспорина, несмотря на несколько отдельных сообщений об успешном лечении, в терапии больных с АДБ сомнительно. Аллогенную трансплантацию костного мозга можно предложить больным, имеющим HLA-геноидентичного сиблинга, если они не чувствительны к лечению ГК.
Больным, у которых ГК неэффективны или эффективны в дозах, вызывающих неприемлемые долгосрочные побочные эффекты (остеопороз, нарушения роста, диабет, катаракту, синдром Кушинга), необходимо проведение грамотной трансфузионной и хронической хелационной терапии деферроксамином и/или деферипроном.
Транзиторная эритробластопения детей
ТЭД выступает, по всей вероятности, самой частой формой ПККА у детей, однако вследствие транзиторного характера далеко не все случаи ТЭД зафиксированы.
Типичным признаком выступает наличие «вирусной» продромы, через несколько недель после которой развивается анемический синдром. Анемия в соответствии с названием синдрома бывает нормохромной и гипорегенераторной, то есть сочетается с ретикулоцитопенией и полным отсутствием эритробластов у 90% пациентов. Нарушений других гемопоэтических ростков не обнаруживают. Врождённые аномалии развития, характерные для АДБ, не встречаются при ТЭД. Причиной эритробластопении при ТЭД служит наличие гуморальных или клеточных ингибиторов эритропоэза. Диагноз ТЭД ставится ретроспективно, после разрешения анемии. На «выходе» реконвалесценты ТЭД демонстрируют признаки «стрессового» гемопоэза — экспрессию I антигена на эритроцитах и повышение фетального гемоглобина. Лечения ТЭД не требуется, за исключением трансфузий при плохой переносимости анемии.
Парциальная красноклеточная аплазия вследствие парвовирусной инфекции
Парвовирус В19 — широко распространённый в природе вирус. Самым ярким острым синдромом, вызываемым парвовирусом В19 у детей, служит внезапная экзантема. Рецептором вируса выступает Р-антиген поверхности эритроцитов и эритробластов, поэтому поражение эритропоэза типично для любой инфекции парвовирусом В19. Быстрый клиренс вируса и высокий «мобилизационный резерв» эритропоэза - главные причины отсутствия серьёзных гематологических последствий инфекции парвовирусом В19 у гематологически интактного иммунекомпетентного хозяина. Если анализ крови взяли непосредственно после острой инфекции, в нём обнаруживается ретикулоцитопения. У пациентов с напряжённым гиперпролиферативным эритропоэзом, характерным для хронических гемолитических анемий, талассемий, дизэритропоэтических анемий, поражение эритрокариоцитов парвовирусом В19 вызывает тяжёлую, но транзиторную красноклеточную аплазию, разрешающуюся в течение нескольких недель. Реже апластический криз развивается при других анемиях, в честности при ЖДА. Для этого вида ПККА типично присутствие немногочисленных, но практически патогномоничных гигантских пронормобластов. Диагноз транзиторного апластического криза легко установить у больных с документированным хроническим гемолизом, однако у больных с субклинической гемолитической анемией апластический криз может быть первым проявлением заболевания. У больных с апластическим кризом на момент презентации ПККА, как правило, имеется виремия, поэтому зафиксировать диагноз ПККА вследствие парвовирусной инфекции можно с помощью обнаружения вируса в костном мозге или крови с помощью dot blot-гибридизации. Амплификация вирусного генома с помощью ПЦР менее надёжна, поскольку пар- вовирус может длительно персистировать в костном мозге после острой инфекции совершенно бессимптомно.
У больных с врождённым или приобретённым иммунодефицитом, лишённых адекватного противовирусного ответа, парвовирус В19 может вызывать хроническую тяжёлую ПККА. У таких детей эффективно введение высоких доз (2-4 г/кг) коммерческих внутривенных иммуноглобулинов, которые содержат достаточное количество антител к парвовирусу.