Нейтрофильные лейкоциты — первая линия защиты от бактериальных инфекций. Когда количество или качество этих клеток отклоняется от нормы, дети подвержены серьёзным, часто угрожающим жизни инфекциям. Кроме того, такие нарушения могут быть маркёром многих системных заболеваний. Интерпретация изменений числа лейкоцитов — задача, которую очень часто должны решать врач и практически всех специальностей.
В большинстве случаев лейкоцитоз — результат острого воспаления, нейтрофилёза или нарушений функций, чаще всего развивающихся в результате вполне банальных причин при различных доброкачественных процессах. Однако при оценке больных с изменениями показателей нейтрофилов необходимо помнить, что есть ряд редких и очень опасных заболеваний, обусловленных именно нарушениями в системе нейтрофилов, наличие которых можно предположить по аномальной частоте и атипичному течению инфекционных эпизодов. Однако на основании одних клинических признаков уточнить их характер невозможно. Диагноз может быть поставлен только в результате специальных исследований.
КОДЫ ПО МКБ-10
С91.1. Хронический лимфоцитарный лейкоз.
D70. Нейтропения (врождённая) (вызванная лекарственным веществом) (первичная) (периодическая) (спленическая) (токсическая) (циклическая).
Р61.5. Нейтропения у новорождённого преходящая (изоиммун- ная) (переданная от матери).
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболеваемость ХГБ — от 1:1 000 000 до 1:250 000 населения (1 на 200 000-250 000 живых новорождённых). Болеют в основном мальчики, значительно реже девочки.
Дефицит миелопероксидазы (МПО) — самая распространённая врождённая патология фагоцитов, частота полного наследственного дефицита МПО составляет от 1:1400 до 1:12 000.
Синдром Швахмана-Даймонда встречается с частотой 1:10 000- 20 000 живых новорождённых.
Частота аллоиммунной или изоиммунной нейтропении новорождённых — 2 случая на 1000 живых новорождённых.
ПРОФИЛАКТИКА
Для профилактики инфекций при ХЛЛ используют ко-тримоксазол (бактрим*): 5 мг/кг в сут по триметоприму постоянно. Рекомбинантный интерферон-γ (IFN-y) 50 мкг/кг подкожно 3 раза в нед в сочетании с ко-тримоксазолом существенно снижает частоту и риск опасных инфекций. Эффективна местная профилактика: обработка кожи и ран раствором водорода пероксида.
Профилактику дефицита МПО не проводят.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Среди заболеваний, связанных с качественными дефектами нейтрофильных лейкоцитов, выделяют 2 основные группы расстройств: обусловленные дефектами в механизме фагоцитоза (киллинга микроорганизмов) и обусловленные дефектами в механизме двигательной активности нейтрофилов.
Расстройства в механизме фагоцитоза (микробного киллинга).
• Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ).
• Наследственный дефицит МПО.
• Морфологические аномалии лейкоцитов.
• Синдром Чедиака-Хигаси.
Дефекты подвижности нейтрофилов.
• Дефицит адгезии лейкоцитов (Leukocyte Adhesion Deficiency - LAD): LAD-1.
• Дефицит адгезии лейкоцитов, обусловленный дефектом структуры Sialyl- Lewis X, — LAD-2.
Морфологические аномалии лейкоцитов.
• Аномалия Пельгера-Хюэта.
• Наследственная гиперсегментация ядер нейтрофилов. Приобретённая гиперсегментация ядер нейтрофилов.
• Семейная вакуолизация лейкоцитов. Приобретённая вакуолизация цитоплазмы нейтрофилов.
• Аномалия Адлера-Рейлли.
Заболевания, обусловленные или сопровождающиеся изменением количества лейкоцитов (нейтропении)
Первичные наследственные нейтропении
Среди первичных нейтропений выделяют генетически детерминированные (наследственные), иммунные и хроническую доброкачественную нейтропению детского возраста.
Хронические нейтропении с нарушением созревания нейтрофилов в костном мозге на уровне про- или миелоцитов («с высоким обрывом созревания»).
• Синдром (болезнь) Костманна.
• Циклические нейтропении.
• Хроническая нейтропении с нарушением выхода гранулоцитов из костного мозга (миелокахексия).
• Синдром Швахмана-Даймонда.
• Нейтропении у больных с первичными иммунодефицитами.
Приобретённые нейтропении
• Иммунные нейтропении встречаются как синдром при заболеваниях соединительной ткани (СКВ, ЮРА, склеродермия), лимфопролиферативных (ХЛ, НХЛ, ХЛЛ), гистиоцитозах.
• Первичные иммунные формы в основном встречаются у детей первых 2 лет жизни:
❖ трансиммунные нейтропении (при наличии у беременной аутоиммунной нейтропении);
❖ аллоиммунная или изоиммунная нейтропения новорождённых;
❖ первичная аутоиммунная нейтропения (АИН) у детей встречается в 65% случаев первичных нейтропений. Различают АИН острые (продолжительность нейтропении до 4 мес) и хронические (продолжительность более 4 мес); по тяжести — лёгкие, среднетяжёлые и тяжёлые.
• Лекарственные нейтропении.
Лейкемоидные реакции — реактивные, функциональные изменения кроветворного аппарата в ответ на воздействие специфического фактора.
• Нейтрофильные лейкемоидные реакции.
• Эозинофильные реакции крови, идиопатический гиперэозинофильный синдром.
• Лейкемоидные реакции лимфоцитарного типа.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Хроническая гранулематозная болезнь — наследственное заболевание, обусловленное дефектом в системе образования супероксид аниона в нейтрофилах в ответ на стимуляцию их микроорганизмами. В основе этого заболевания лежат генетически запрограммированные изменения структуры или дефицит фермента НАДФН-оксидазы, катализирующего восстановление кислорода до его активной формы — супероксида. Супероксид — основной компонент респираторного взрыва, приводящего к разрушению микроорганизмов. Вследствие генетического дефекта блокируется внутриклеточная гибель бактерий и грибов, способных вырабатывать собственную каталазу (каталазоположительных — Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). В зависимости от выраженности дефекта различают 4 основных вида ХГБ: полное отсутствие образования (Х-сцепленная форма — 75% случаев), частичный дефицит, дефект структуры, ведущий к нарушению функции или регуляции образования НАДФН-оксидазы. Известны локализация и характер генных перестроек, лежащих в основе болезни, и клинические особенности вариантов.
Наследственный дефицит миелопероксидазы. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Дефекты могут быть в структурных или регуляторных генах с большой вариабельностью мутаций. МПО участвует в оптимизации кислородозависимой цитотоксичности, модулирует воспалительный ответ. Частичный дефицит может быть наследственным или приобретённым. Даже при полном отсутствии МПО фагоцитоз и бактерицидность нейтрофилов не нарушены, так как для уничтожения микроорганизмов используется МПО-независимая система. В то же время у больных отсутствует кандидозная киллерная активность.
Синдром Чедиака-Хигаси — заболевание с генерализованной клеточной дисфункцией. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Обусловлено дефектом Lyst-протеина. Характерный признак этого синдрома — гигантские пероксида- зоположительные гранулы в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах периферической крови и костного мозга, а также в клетках-предшественницах гранулоцитов. Гигантские гранулы обнаруживают также в циркулирующих лимфоцитах, цитоплазме нейронов и клетках соединительной ткани периневральной области. Патогенез заболевания связывают с аномалией структуры клеточных мембран, нарушением системы собирательных микротрубочек и дефектом взаимодействия последних с мембранами лизосом. Большая часть клинических проявлений может быть объяснена аномальным распределением лизосомальных ферментов. Частота и тяжесть пиогенных инфекций обусловлена снижением активности кислородного метаболизма и внутриклеточного переваривания микробов в фагоцитах вследствие задержки и непостоянного высвобождения гидролитических лизосомальных ферментов из гигантских гранул в фагосомы. Кроме того, у больных снижены активность естественных киллеров и антителозависимая цитотоксичность лимфоцитов. Заболевание относят к первичным иммунодефицитам.
Дефекты подвижности нейтрофилов. Вследствие структурных дефектов нейтрофилы теряют способность мигрировать к месту инфекции и участвовать в фагоцитозе, что обусловливает несостоятельность противоинфекционной защиты.
Дефицит адгезии лейкоцитов (Leukocyte Adhesion Deficiency — LAD). LAD типа 1 — наследование аутосомно-рецессивное, заболевание встречается у лиц обоего пола. В основе заболевания лежит мутация гена, кодирующего β2-субъединицу интегрина нейтрофилов (центральное звено клеточных комплемент-зависимых взаимодействий). Содержание на поверхности клеток рецепторов, участвующих в процессах адгезии (CDlla/CD18). резко снижено или не определяется. LAD-1 характеризуется нарушением трансэндотелиальной адгезии и хемотаксиса нейтрофилов, а также способности к перевариванию С3bi-опсонизированных бактерий.
Дефицит адгезии лейкоцитов, обусловленный дефектом структуры Sialyl-Lewis X (LAD-2). Вероятный тип наследования аутосомно-рецессивный, встречается крайне редко. Дефект адгезии нейтрофилов LAD-2 связывают с нарушением метаболизма фукозы, вероятно, вследствие мутации фукозилтрансферазных генов.
Другие аномалии, связанные с дефектной подвижностью нейтрофилов, описаны в единичных случаях.
Морфологические аномалии лейкоцитов
Аномалия Пельгера-Хюэта наследуется аутосомно-доминантно, проявляется нарушением сегментации ядер нейтрофилов без нарушения их функций. Число сегментов не превышает 2, характерны ядра в форме пенсне, палочки или гири. Хроматин ядер грубоглыбчатый, пикнотичный, то есть пельгеровские нейтрофилы — клетки с законченной дифференцировкой ядра и цитоплазмы. Клинических симптомов нет, инфекции протекают обычно. Специального лечения не требуется.
Приобретённую «псевдопельгеровскую аномалию» (также без нарушения функций) можно наблюдать при миелопролиферативных заболеваниях, инфекциях (кишечных, гриппе, малярии, диссеминированном туберкулёзе), приёме медикаментов (сульфаниламидов, доцетаксела и др.).
Наследственная гиперсегментация ядер нейтрофилов передаётся аутосомно-доминантно. Число сегментов при аномалии — более 4 (в норме чаще 3 сегмента), содержание гиперсегментированных нейтрофилов в крови — более 5%. Функции не нарушены. Приобретённая гиперсегментация ядер нейтрофилов может наблюдаться при лечении цитостатиками (винкристином, гидрооксикар-бамидом, меркаптопурином, цитарабином) и преднизолоном, характерна для больных с дефицитом фолиевой кислоты и витамина В12, что может помочь в диагностике этих состояний.
Семейная вакуолизация лейкоцитов характеризуется наличием крупных липидосодержащих вакуолей в цитоплазме гранулоцитов и моноцитов. Встречается в семьях с врождённым ихтиозом и прогрессирующей мышечной дистрофией. Не имеет клинического значения.
Приобретённая вакуолизация цитоплазмы нейтрофилов в сочетании с токсической зернистостью характерна для тяжёлой бактериальной или грибковой инфекции, ожогов, выраженных воспалительных процессов. Может появляться при лечении цитостатиками (циклофосфамидом).
Аномалия Адлера-Рейлли. В лейкоцитах и других клетках крови содержится крупная, грубая, часто обильная азурофильная зернистость. Может быть связана, как и наличие специфических включений, с наследственными нарушениями метаболизма мукополисахаридов.
Заболевания, обусловленные или сопровождающиеся изменением количества лейкоцитов (нейтропении)
Нейтропении встречаются как синдром или их диагностируют как первичное заболевание нейтрофильных лейкоцитов и/или их предшественников. Критерий нейтропений у детей старше года и взрослых — снижение абсолютного числа нейтрофилов (палочкоядерных и сегментоядерных) в периферической крови до 1,5 тыс. в 1 мкл крови и ниже, у детей первого года жизни — до 1 тыс. в 1 мкл и ниже.
Причины нейтропений разделяют на 3 основные группы.
• Нарушение продукции нейтрофилов в костном мозге вследствие дефектов клеток-предшественниц и/или микроокружения или нарушение миграции нейтрофилов в периферическое русло — главным образом, наследственные нейтропений и синдром нейтропений при АА.
• Нарушение соотношения циркулирующих клеток и пристеночного пула, накопления нейтрофилов в очагах воспаления — перераспределительный механизм.
• Деструкция в периферическом русле крови и в различных органах фагоцитами — иммунные нейтропений и гемофагоцитарные синдромы, секвестрация при инфекциях, воздействие других факторов.
Возможны сочетания вышеуказанных этиологических факторов.
Синдромы нейтропений характерны для многих заболеваний крови [острые лейкозы, АА, миелодиспластический синдром (МДС)], соединительной ткани, первичных иммунодефицитных состояний, вирусных и некоторых бактериальных инфекций.
Синдром Костманна (детский генетически детерминированный агранулоцитоз) — наиболее тяжёлая форма наследственной нейтропений. Тип наследования — аутосомно-рецессивный, могут быть спорадические случаи и доминантный тип наследования. У части больных преимущественно при спорадических формах выявлена мутация гена, кодирующего образование эластазы нейтрофилов (ген ELA-2). Уровень генетического дефекта пока не найден. Часть больных с синдромом Костманна (13-27%) имеют точечную мутацию гена рецептора гранулоци- тарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Эти пациенты относятся к группе высокого риска развития МДС и ОМЛ.
Циклическая нейтропения. Редкое (1-2 случая на 1 000 000 населения) аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание. Семейные варианты циклической нейтропений имеют доминантный тип наследования и дебютируют, как правило, на первом году жизни. Встречают спорадические случаи в любом возрасте.
В основе циклической нейтропений лежит нарушение регуляции гранулопоэза с нормальным, даже повышенным содержанием колониестимулирующего фактора в период выхода из криза. У больных циклической нейтропенией описана мутация гена эластазы нейтрофилов, но в целом механизм развития циклической нейтро- пении неоднороден.
Хроническая генетически детерминированная нейтропения с нарушением выхода нейтрофилов из костного мозга (миелокахексия). Предполагается аутосомно-рецессивный тип наследования. Нейтропения обусловлена 2 дефектами: укорочением жизни нейтрофилов, их ускоренным апоптозом на территории костного мозга и снижением хемотаксиса. Кроме того, снижена фагоцитарная активность гранулоцитов. Типичны изменения в миелограмме: костный мозг нормо- или гиперклеточный, увеличен гранулоцитарный ряд с нормальным соотношением клеточных элементов и преобладанием зрелых клеток. Наблюдается гиперсегментация ядер сегментоядерных нейтрофилов костного мозга и вакуолизация цитоплазмы, количество гранул в ней уменьшено. В периферической крови — лейко- и нейтропения в сочетании с моноцитозом и эозинофилией. Пирогеналовая проба отрицательная.
Синдром Швахмана-Даймонда характеризуется нейтропенией и экзокринной недостаточностью поджелудочной железы в сочетании с метафизарной дисплазией (25% больных). Наследование аутосомно-рецессивное, бывают спорадические случаи. Причина нейтропении кроется в поражении клеток-предшественниц и стромы костного мозга. Нарушен хемотаксис нейтрофилов.
Нейтропения — частый симптом при первичных иммунодефицитах. Положительный семейный анамнез. Обследование определяет изменения содержания иммуноглобулинов, популяций лимфоцитов. Нейтропению выявляют при Х-сцепленной агаммаглобулинемии (в 26% случаев), Х-сцепленном гипер-IgM- синдроме (40-50% случаев), общевариабельной иммунной недостаточности, ВИЧ-инфекции. Прогноз обусловлен характером иммунологического дефекта.
Аллоиммунная, или изоиммунная, нейтропения новорождённых возникает у плода вследствие антигенной несовместимости нейтрофилов плода и матери. Изоантитела матери относятся к классу IgG, они проникают через плацентарный барьер и разрушают нейтрофилы ребёнка. Изоантитела обычно лейкоагглютинины, они реагируют с клетками больного и его отца, не реагируют с клетками матери.
Лекарственные нейтропении чаще всего встречаются у взрослых (72%) и детей старшего возраста. У детей эти формы относительно редки. Они могут иметь иммунный механизм или быть проявлением цитотоксического синдрома. Встречается лекарственная идиосинкразия, обусловленная ферментопатией или расстройствами метаболизма у пациента.
Развитие лейкемоидных реакций часто определяется индивидуальной реактивностью организма. Количественные изменения лейкоцитов и формулы крови ребёнка необходимо сопоставить с его возрастными показателями.
Нейтрофильные лейкемоидные реакции развиваются преимущественно при инфекции или воспалении. Значительный лейкоцитоз особенно характерен для сепсиса. Лейкемоидные реакции нейтрофильного типа характеризуются повышением числа лейкоцитов в 2-3 раза — до 50х109/л и выше и сдвигом формулы влево, то есть до молодых форм вплоть до миелоцитов и даже промиелоцитов в результате активного поступления их из депо костного мозга и маргинального пула; выраженность сдвига коррелирует с тяжестью инфекции. Нейтрофилии можно наблюдать при узелковом периартериите, ревматоидном артрите, ожогах, отравлениях, травматическом или операционном шоке, диабетическом ацидозе, лечении ГК и Г-КСФ, у 10% новорождённых с синдромом Дауна. Нейтрофильный лейкоцитоз можно наблюдать в дебюте некоторых вирусных инфекций: кори, ветряной оспы, инфекционных гепатитов, полиомиелита, а также при ряде протозойных и паразитарных инфекций (пневмоцистозе, трихинеллёзе, филяриозе).
Эозинофильные реакции крови. Умеренная эозинофилия с повышением числа лейкоцитов менее 30х109/л характерна для паразитарной (трихинеллёза, аскаридоза, строгилоидоза, анкилостомоза, филяриоза) и протозойной (малярии, токсоплазмоза, лямблиоза кишечника) инфекций. Самая высокая доброкачественная эозинофилия типична для токсокароза (лейкоцитоз может достигать 100х109л, эозинофилы — 60-90%). Умеренная эозинофилия крови (до 20% при лейкоцитозе до 10 тыс./мкл) встречается у больных с аллергическими заболеваниями (экземой, поллинозами, крапивницей). Описана семейная доброкачественная эозинофилия с абсолютным количеством клеток 0,4-0,44х109/л.
Эозинофилия крови как синдром сопровождает такие заболевания, как лимфома Ходжкина, хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), лучевая болезнь, злокачественные опухоли, цирроз печени, узелковый периартериит.
Наиболее тяжёлый вариант — идиопатический гиперэозинофильный синдром — большая эозинофилия крови с поражением висцеральных органов, в первую очередь сердца, с развитием тяжёлого продуктивного эндокардита, инфильтратами в лёгких. Дифференцировать от истинного острого эозинофильного лейкоза.
Лейкемоидные реакции лимфоцитарного типа. Чаще всего реактивный лимфоцитоз возникает при коклюше уже в катаральный период и достигает максимума в конвульсивной стадии (лейкоцитоз до 40-80x109/л, лимфоциты — до 70-80%). Такая картина крови сохраняется до 5-6 нед. Менее выраженная лимфоцитарная реакция крови характерна для вирусных инфекций — краснухи, разгара ветряной оспы, вирусных гепатитов, полиомиелита, эпидемического паротита.
Особая реакция крови с лейкоцитозом лимфоцитарно-моноцитарного характера с появлением плазматических клеток и атипичных мононуклеаров со второй недели болезни характерна для инфекционного мононуклеоза и близких к нему вирусных заболеваний. Лейкоцитоз в разгар заболевания может достигать 20-25х109/л, лимфоциты — 50-70%, моноциты — 10-50%. В исходе заболевания могут быть лейкопения и нейтропения.
Инфекционный лимфоцитоз — заболевание вирусного генеза — напоминает инфекционный мононуклеоз, но протекает легче и встречается редко. В течение нескольких недель количество лейкоцитов значительно повышено (50-100x109/л и даже больше), они представлены зрелыми лимфоцитами; бывает умеренная абсолютная эозинофилия.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические проявления хронической болезни почек (ХБП) — как правило, в течение первых 2 лет жизни у детей развиваются тяжёлые повторные бактериальные или грибковые инфекции. Частота и тяжесть варьируют в зависимости от варианта ХГБ. Девочки заболевают в старшем возрасте, течение болезни среднетяжёлое и лёгкое. Главный клинический признак — образование гранулём. Поражаются преимущественно лёгкие, кожа, слизистые, лимфатические узлы. Характерны печёночные и подпечёночные абсцессы, остеомиелит, перианальные абсцессы и свищи. Могут быть менингит, стоматиты, сепсис. Пневмонии, вызванные В. cepatia, протекают остро, с высокой вероятностью смерти при неправильном лечении антибиотиками; грибковые инфекции, особенно аспергиллёз, также чрезвычайно опасны, имеют длительное хроническое течение с лимфаденитом, гепатоспленомегалией, колитом, поражением почек, мочевого пузыря, пищевода.
Наследственный дефицит миелопероксидазы протекает бессимптомно, но есть склонность к грибковой инфекции, особенно у больных с диабетом — к инвазивным микозам.
Клинические проявления синдрома Чедиака-Хигаси — рецидивирующие пиогенные инфекции, характерны частичный альбинизм волос, кожи и глаз, фотофобия. Вскоре после рождения возникает торпидная фаза болезни, связанная с аномалией образования антител к вирусу Эпстайна-Барр. Клинически на фоне бактериальной или вирусной инфекции развивается вторичный гемофагоцитарный синдром: лихорадка, панцитоиения с геморрагическим синдромом, лимфаде- нопатия, гепатоспленомегалия, неврологическая симптоматика — эпизоды судорог, нарушение чувствительности, парезы, мозжечковые нарушения, умственная отсталость. Прогноз неблагоприятен.
Клиническая картина LAD зависит от выраженности дефекта. У больных с полным отсутствием СД18/СД11b дебют заболевания наблюдается в периоде новорождённости: незаживление пупочной раны, омфалит, периректальные целлюлиты, язвенные стоматиты, сепсис с фатальным течением. При умеренной выраженности дефекта — частые повторные бактериальные инфекции, в основном кожно-слизистые, периодонтиты, синуситы, поражения ЖКТ (эзофагит, эрозивный гастрит, некротизирующий энтероколит). Характерно отсутствие гноя в очагах воспаления. В разгар инфекции типичны персистирующий лейкоцитоз (нередко гиперлейкоцитоз) и нейтрофилёз, при реконвалесценции число нейтрофилов снижается. Клиническая картина и принципы терапии LAD-2 аналогичны таковым при LAD-1. Дефект фукозилирования, характерный для LAD-2, помимо иммунодефицита проявляется в специфическом фенотипе больных детей: маленький рост, плоское лицо, широкая переносица, короткие конечности, широкие ладони, отставание в умственном и психомоторном развитии. Нейтрофилы больных не способны прилипать к эндотелию сосудов и проникать в очаг воспаления.
Клиническая картина нейтропений обусловлена, прежде всего, выраженностью нейтропении, а течение болезни зависит от её причины и формы. Лёгкие нейтропении могут протекать бессимптомно или у больных возникают частые острые вирусные и локализованные бактериальные инфекции, хорошо поддающиеся стандартным методам лечения. Среднетяжёлые формы характеризуются частыми рецидивами локализованной гнойной инфекции и ОРВИ, рецидивирующими инфекциями ротовой полости (стоматитом, гингивитом, пародонтозом). Может быть бессимптомное течение, но с агранулоцитозом. Тяжёлые нейтропении характеризуются общим тяжёлым состоянием с интоксикацией, лихорадкой, частыми тяжёлыми бактериальными и грибковыми инфекциями, некротическими поражениями слизистых оболочек, реже кожи, деструктивными пневмониями, высоким риском развития сепсиса и высокой летальностью при неадекватном лечении.
Синдром Костманна — дебют заболевания в первые месяцы жизни или в период новорождённости в виде тяжёлых рецидивирующих бактериальных инфекций: стоматита, хронического гингивита, повторных пневмоний, в том числе деструктивных. Типичен глубокий агранулоцитоз (<0,3х109/л нейтрофилов). Характерна миелограмма: сохраняются только делящиеся нейтрофильные клетки, промиелоциты и/или миелоциты, увеличено число эозинофилов и моноцитов. В промиелоцитах встречаются атипичные ядра, крупные азурофильные гранулы и вакуоли в цитоплазме. Без специального лечения больные раньше погибали к 2-3 годам.
Клинически ЦН проявляется регулярно повторяющимися с определённой периодичностью нейтропеническими кризами, во время которых у больных возникают лихорадка, стоматиты, гингивиты, фарингиты, лимфадениты и другие очаги локализованной бактериальной инфекции; редко могут быть абсцессы в лёгких и септицемия. Вне криза состояние больных нормализуется. Развитие инфекций обусловлено падением числа нейтрофилов до единичных, с моноцитозом и часто с эозинофилией. Нейтропенические кризы длятся от 3 до 10 сут, после чего показатели гемограммы нормализуются. Интервалы между кризами составляют в среднем 21 сут (колебания от 14 сут до 3 мес). Очень редко кризы сопровождаются циклической тромбоцитопенией. Иногда с синдрома ЦН начинается синдром Швахмана.
Клинические симптомы хронической генетически детерминированной нейтропении — рецидивирующие локализованные бактериальные инфекции, включая пневмонии, рецидивирующие стоматиты, гингивит, — появляются на первом году жизни. На фоне бактериальных осложнений возникает нейтрофильный лейкоцитоз, который через 2-3 сут сменяется лейкопенией.
Синдром Швахмана-Даймонда обычно начинается с частных инфекций и стеатореи в первые 10 лет жизни. Более чем у половины больных течение заболевания тяжёлое, с частыми инфекционными эпизодами. Наиболее типично поражение респираторного тракта. Характерно отставание в физическом развитии. Может страдать интеллект. У других пациентов течение заболевания относительно доброкачественное, несмотря на нейтропению. Отсутствие стеатореи у больного с нейтропенией не исключает синдром Швахмана; для обнаружения нарушенного всасывания липидов необходимо специальное исследование.
В случаях, когда нейтропения — один из симптомов при первичных иммунодефицитах, характерны частые повторные тяжёлые бактериальные и вирусные инфекции, задержка физического развития, различные сыпи, хроническая диарея, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия у детей первых лет жизни, аутоиммунные феномены.
Аллоиммунная, или изоиммунная, нейтропения новорождённых протекает бессимптомно или в лёгкой и среднетяжёлой формах, крайне редко — в тяжёлой. Число лейкоцитов, тромбоцитов и показатели красной крови остаются в пределах нормы.
Острая тяжёлая АИН — острый иммунный агранулоцитоз, чаще возникает у детей старшего возраста и взрослых. Клинически проявляется лихорадкой, фарингитом, стоматитом, пневмонией; при неадекватном лечении быстро развивается сепсис с высокой летальностью.
ДИАГНОСТИКА
Главный диагностический критерий ХГБ — тест NBT (NitroBlue Tétrazolium — тест с тетразолием нитросиним) или исследование хемолюминесценции нейтрофилов. Методики высокочувствительны, но требуют тщательности проведения исследования и интерпретации его результатов во избежание ошибок диагностики. При более редких вариантах болезни исследуют экстракты нейтрофилов на содержание цитохрома b558методом иммуноблотинга или с помощью спектрального анализа. Наиболее точны, но менее доступны молекулярно-биологические методы диагностики ХГБ с определением структурных дефектов соответствующих генов.
Диагностику дефицита адгезии лейкоцитов типа 1 проводят на основании иммунофенотипирования нейтрофилов методом проточной цитометрии для выявления дефицита экспрессии CD18 и CD11b на их поверхности.
Диагностика нейтропений основана на данных анамнеза болезни, оценке семейного анамнеза, клинической картины, показателей гемограмм в динамике. Дополнительные исследования, позволяющие диагностировать этиологию и формы нейтропении, включают:
• клинический анализ крови с подсчётом числа тромбоцитов 2-3 раза в нед в течение 6 мес;
• исследование пунктата костного мозга при тяжёлой и среднетяжёлой нейтропении; по показаниям проводят специальные тесты (культуральные, цитогенетические, молекулярные и др.).
• определение содержания сывороточных иммуноглобулинов;
• исследование тигра антигранулоцитарных антител в сыворотке крови больного с определением антигранулоцитарных антител к мембране и цитоплазме нейтрофилов с помощью моноклональных антител — по показаниям (характерно для вирус-ассоциированных форм).
Общие диагностические критерии генетически детерминированных нейтропений — отягощённая наследственность, манифестная клиническая картина с первых месяцев жизни, постоянная или циклическая нейтропения (0,2-1,0х109/л нейтрофилов) в сочетании с моноцитозом и в половине случаев — с эозинофилией в периферической крови. Антигранулоцитарные антитела отсутствуют. Изменения в миелограмме определяются формой заболевания. Молекулярно-биологические методы могут выявить генетический дефект.
Диагноз циклической нейтропении документируют результатами анализов крови 2- 3 раза в нед на протяжении 6 нед, исследование миелограммы не требуется.
В гемограмме пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда нейтропения обычно глубокая (<0,5 в мкл); в 70% случаев — тромбоцитопения, редко — макроцитарная анемия. В костном мозге — гипоплазия, нарушение созревания нейтрофилов, выявляются аномалии стромы.
Аллоиммунную, или изоиммунную, нейтропению новорождённых диагностируют в период новорождённости и первые 3 мес жизни. Диагноз подтверждается наличием изоантител в сыворотке крови больного.
Критерии диагностики АИН:
• аутоантигранулоцитарные антитела в сыворотке крови больного;
• связь нейтропении с перенесёнными инфекционными (чаще вирусными) заболеваниями и/или приёмом медикаментов (сульфаниламидные, НПВП и др.);
• повышение содержания плазматических клеток в периферической крови и обратная корреляционная зависимость их числа от количества нейтрофилов;
• распространение иммунного конфликта на другие клетки крови.
Основной критерий — аутоантитела к нейтрофилам.
У детей раннего возраста преобладают острые среднетяжёлые формы АИН. При этом варианте число лейкоцитов, тромбоцитов, показатели красной крови соответствуют норме, абсолютная нейтропения составляет 0,5-1,0х109/л. Может наблюдаться ЖДА. В миелограмме нейтрофильный росток соответствует норме или увеличивается, уменьшается число палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, может повышаться содержание лимфоцитов. Остальные показатели костного мозга соответствуют норме.
Для диагностики лекарственной нейтропении антитела к лекарственным препаратам определяют в специальных реакциях с добавлением препарата в пробу.
При высоком лейкоцитозе с левым сдвигом проводят дифференциальную диагностику с хроническим миелолейкозом.
Описаны отдельные случаи умеренной асимптоматической нейтрофилии — до 15 000-25 000/мкл, обычно с увеличением палочкоядерных форм — так называемые генетическая или этническая нейтрофилии. Это диагноз исключения в результате анализа подробного семейного анамнеза, полного обследования и динамического наблюдения.
При выявлении относительного, тем более абсолютного лимфоцитоза в анализах крови необходимо исключить острый лимфолейкоз; кроме того, возможны доброкачественные лимфоаденопатии и хронический тонзиллит. Оценивают общее состояние ребёнка, степень выраженности и характер лимфопролиферативного синдрома, ведут поиск клинических симптомов депрессии кроветворения. Подозрение в отношении острого лимфолейкоза возникает, если в анализах крови, кроме лимфоцитоза, есть анемия, тромбоцитопения, бластные клетки. В сомнительных случаях диагноз уточняется на основании исследования миелограммы.
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ
Основной стратегический принцип ведения больных — профилактика и раннее лечение инфекций.
Критически важно своевременное начало лечения инфекций: назначают антибиотики широкого спектра действия с учётом выделяемого у больного возбудителя, курс лечения более продолжителен, чем у обычных пациентов. Учитывая функциональную несостоятельность нейтрофилов, несмотря на нейтрофилёз при тяжёлых инфекциях, особенно грибковых, показаны трансфузии гранулоцитов.
При своевременной диагностике, адекватной профилактике и правильном лечении детям с ХГБ может быть обеспечено удовлетворительное качество жизни. При тяжёлом течении и риске развития инвалидизации радикальный метод лечения — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, решение о проведении которой зависит от многих факторов и принимается коллегиально; такое лечение проводят в условиях высокоспециализированных клиник. Разрабатываются подходы к генной терапии, однако пока это сугубо экспериментальный метод.
При дефиците МПО лечение инфекций проводят по общим принципам. Осторожно назначают антибиотики, особенно при длительных курсах. Прогноз благоприятный.
При лечении синдрома Чедиака-Хигаси принимаются симптоматические меры, защита кожи и глаз от инсоляции. В лечении инфекционных эпизодов — комбинация антибиотиков широкого спектра действия. При развитии гемофагоцитоза показана полихимиотерапия с включением ГК (преимущественно дексаметазона), винкристина, этопозида, эндолюмбальными введениями метотрексата, заместительной терапией компонентами крови. Единственный радикальный метод лечения, как и при многих других первичных иммунодефицитах, — аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ).
Лечение дефицита адгезии лейкоцитов типа 1 заключается в правильной тактике антибактериального лечения в период острых инфекций с учётом результатов бактериологических исследований и в использовании всех возможностей купирования инфекций, включая трансфузии гранулоцитов. Прогноз неблагоприятный, Излечение возможно только при проведении аллогенной ТКМ при наличии совместимого донора. При среднетяжёлом течении возможно значительное снижение частоты и тяжести инфекции при адекватной лекарственной (котримоксазол) и стоматологической профилактике.
Больному с абсолютным числом нейтрофилов <500/мкл и лихорадкой независимо от предполагаемой причины нейтропении немедленно следует начать эмпирическое антибактериальное лечение, эффективное по отношению к возбудителям, которые чаще всего бывают причиной инфекций у этих пациентов (в том числе на фоне химиотерапии — Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp). Дальнейшая тактика определяется характером и течением нейтропении.
Основной метод лечения при синдроме Костманна - рекомбинантный Г-КСФ (филграстим и ленограстим) в терапевтической дозе 6-100 мкг/кг в сут, препарат вводят подкожно. Поддерживающую дозу подбирают индивидуально, чтобы сохранять абсолютное число нейтрофилов выше 1000/мм3. Применяют пожизненно, переносимость хорошая. В период обострения инфекций используют антибиотики широкого спектра действия, противогрибковые препараты. В особо тяжёлых случаях показаны трансфузии донорских гранулоцитов. Учитывая высокий риск развитий лейкемии, больным следует находиться под медицинским контролем с динамической оценкой гемограммы. При резистентности к лечению Г-КСФ или появлении мутации гена рецептора Г-КСФ показана аллогенная ТКМ.
Основной метод лечения циклической нейтропении — Г-КСФ (филграстим или ленограстим) в суточной дозе 3-5 мкг/кг подкожно. Введение препарата начинают за 2-3 сут до криза и продолжают до нормализации показателей крови. Другая тактика — постоянное лечение Г-КСФ ежедневно или через день 2-3 мкг/кг подкожно. Этого достаточно, чтобы поддержать число нейтрофилов более 0,5/мкл, что обеспечивает удовлетворительное качество жизни больных. При развитии инфекций — антибактериальная и местная терапия. Риск лейкозов не повышен.
Активное лечение хронической генетически детерминированной нейтропении проводят в период обострения бактериальной инфекции с использованием антибиотиков широкого спектра действия. В тяжёлых случаях назначают Г-КСФ, переливают донорские гранулоциты.
У 1/3 больных с синдромом Швахмана-Даймонда развиваются миелолей- козы. Лечение симптоматическое: антибактериальная и заместительная терапия по показаниям. При нейтропении назначается Г-КСФ 1-2 мкг/кг в сут. При риске развития ОМЛ возможна ТКМ, однако результаты её неудовлетворительны из-за высокой трансплантационной летальности.
Лечение нейтропении при первичных иммунодефицитах комплексное: симптоматическая, заместительная терапия, лечение основного заболевания, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Основной препарат — иммуноглобулин внутривенно в высоких дозах. При глубокой нейтропении назначается Г-КСФ. Противопоказаны: использование при профилактической вакцинации живых вакцин и трансфузии необлучённых препаратов крови при необходимости заместительной терапии (см. главу «Изменения анализа крови при других заболеваниях»).
Лечение инфекции при аллоиммунной, или изоиммунной, нейтропении новорождённых проводят обычными средствами. При среднетяжёлых формах показано использование иммуноглобулинов (IgG) для внутривенного введения (ВВИГ), при редких тяжёлых — Г-КСФ в комбинации с ВВИГ и антибиотиками широкого спектра действия. При отсутствии инфекций лечение не проводят. Заболевание саморазрешается к 3-4-месячному возрасту. Профилактические прививки выполняют через год после достижения ремиссии в полном объёме.
Лечение АИН определяется тяжестью состояния и вариантом течения. При лёгких формах специальное лечение не проводят. При среднетяжёлой и тяжёлой АИН используют ГК в дозе 2-5 мг/кг в сут, иммуноглобулин человека нормальный (ВВИГ — октагам*, сандоглобулин*. биавен*) в курсовой дозе 1,5-2 г/кг. Препараты выбора — ростовые факторы Г-КСФ в дозе 8-10 мкг/кг в сутки в сочетании с базисной терапией (антибактериальной, противогрибковой и/или противовирусной). При хронической АИН эффективны Г-КСФ и ВВИГ. У детей с АИН вопрос о проведении профилактических прививок решают в зависимости от её причины. После острой первичной АИН лёгкой формы прививки следует отложить на срок до 1 года. При тяжёлых формах и хроническом течении тактика индивидуальна.
Для устранения лекарственной нейтропении достаточно исключить препарат или уменьшить его дозу. В тяжёлых случаях назначают Г-КСФ и посиндромное лечение.
В случаях нейтрофилии необходимо определить её причину и лечить основное заболевание.
При эозинофильных реакциях крови необходимо лечить основное заболевание. Дополнительно назначают антигистаминные препараты, сорбенты, гипоаллергенную диету.
При идиопатическом гиперэозинофильном синдроме прогноз плохой, в подавляющем большинстве случаев заболевание заканчивается летально в течение нескольких месяцев. Показаны лечение ГК, цитостатическая терапия.
Лечение всех вариантов лимфоцитарных реакций крови обусловлено характером основного заболевания.