Педиатрия: национальное руководство, том 1

Глава 13. Наследственные болезни соединительной ткани

Наследственные болезни соединительной ткани (дисплазии соединительной ткани — ДСТ) — группа нозологических форм, которые объединяют нарушения структурных белков и ферментных систем, касающихся синтеза и обмена коллагена. Для этих заболеваний характерна высокая частота встречаемости в педиатрической практике, полиорганность поражений, выраженный клинический полиморфизм, сложность диагностики и лечения. Термин «дисплазия» означает нарушение формирования органов и тканей в эмбриональном и постнатальном периодах.

Все наследственные или врождённые болезни соединительной ткани принято делить на дифференцированные дисплазии соединительной ткани, имеющие определённый тип наследования и очерченную манифестную клиническую картину (синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, разновидности хондро-дисплазии) и недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ), включающие множество синдромов без чёткой симптоматики.

В то время как популяционная частота моногенных дефектов соединительной ткани сравнительно невелика, НДСТ чрезвычайно распространены, могут быть не только генетически детерминированы, но и развиваться вследствие различных влияний внешней среды. Помимо тяжёлых, клинически значимых существуют и доброкачественные формы. Клеточные элементы соединительной ткани представлены фибробластами и их разновидностями (остеобластами, хондроцитами, одонтобластами, кератобластами), макрофагами (гистиоцитами) и тучными клетками (лаброцитами). Экстрацеллюлярный матрикс представлен волокнами 3 типов: коллагеновым, ретикулярным и эластичным. Соединительная ткань выполняет пять функций: биомеханическую (опорно-каркасную), трофическую (метаболическую), барьерную (защитную), пластическую (репаративную) и морфогенетическую (структурнообразовательную).

Поскольку соединительная ткань составляет около 50% массы тела и представлена во всех органах и системах, ДСТ чаще имеют распространённый характер, реже — локальный с преимущественным поражением каких-либо органов и систем. При наследственных заболеваниях соединительной ткани, вызванных дефектом разных генов, отмечают сходную клиническую картину, выявляют структурные изменения, обусловленные потерями гликозаминогликанов и оксипролина, в результате ткань теряет прочность и эластичность. Фенотипические и органные проявления зависят от того, какая ткань поражена больше — плотная или рыхлая. Генетически обусловленные признаки (возможно, контролируемые одним геном) называют фенами. Все клинические признаки ДСТ можно разделить на 3 группы согласно первичной закладке органов в эмбриогенезе: мезо-, экто- и эндодермальные аномалии. Мезодермальные аномалии (поражение плотной оформленной соединительной ткани) проявляются изменениями скелета и включают астеническое телосложение, долихостеномелию, арахнодактилию, деформацию грудной клетки, позвоночника и черепа, плоскостопие, готическое нёбо, гипермобильность суставов. Для вариантов с преимущественным поражением рыхлой ткани характерны изменения кожи (истончение, гиперэластичность), гипоплазия мускулатуры и жировой ткани, патология органов зрения, нервной, сердечно-сосудистой (пороки сердца, пролапсы, увеличение диаметра крупных сосудов) и дыхательной систем, почек. Соединительнотканные нарушения сопровождают многие хромосомные и моногенные заболевания (синдромы Дауна, Аарскога-Скотта, мукополисахаридозы и др.).

ДСТ — аномалия тканевой структуры, проявляющаяся в уменьшении содержания отдельных видов коллагена или нарушении их соотношения, что приводит к снижению прочности соединительной ткани многих органов и систем. Удлинение (инсерция), укорочение (делеция) цепи коллагена и разнообразные точечные мутации вызывают нарушения образования поперечных связей в молекуле коллагена, уменьшение его термической стабильности, замедление спиралеобразования, изменение посттрансляционных модификаций и усиление внутриклеточной деградации.

КОД ПО МКБ-10

В МКБ-10, в классе XVII (врождённые аномалии и пороки), рассматривают дифференцированные ДСТ — синдромы Марфана (Q87.4), Элерса-Данло (Q79.6), несовершенный остеогенез (Q78.0), метафизарную дисплазию (Q78.5). Группа НДСТ может быть отнесена к XIII классу (болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани), например, М35.7 — синдром марфаноидной гипермобильности [154750 согласно электронному каталогу наследственных заболеваний Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Национального центра биотехнологической информации США (NCBI) — http:/'/www.nchi.nlm.nih.gov/omimj. Подавляющее большинство системных или локальных дефектов соединительной ткани имеет свой код в OMIM (здесь и далее информация из каталога дана по состоянию на май 2008 г.).

Синдром Марфана

Синдром Марфана (Marfan) (СМ) — наследственное заболевание, характеризуемое системным поражением соединительной ткани (Q87.4; OMIM 154700). Тип наследования — аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью. Частота диагностированных случаев — 1 на 10 000-15 000, тяжёлых форм — 1 на 25 000-50 000 новорождённых. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Характерны раннее начало и постепенное формирование клинической картины. У новорождённых отмечают только арахнодактилию и долихостеномелию. Больных отличает высокий рост, дефицит массы тела, долихоцефалия, удлинённое лицо, длинные тонкие конечности (долихостеномелия), арахнодактилия, гипоплазия мышц и подкожной клетчатки, неловкость движений. Кожа гиперэластична,

суставы гипермобильны, часто встречают высокое аркообразное нёбо, деформации грудной клетки (воронкообразная, килевидная) и аномалии позвоночника (сколиоз в 60%, кифоз, ювенильный остеохондроз, гипермобильность в шейном отделе), плоскостопие, систолический шум. Длина III пальца кисти — 10 см и более (скрининг-тест на СМ у старших детей); соотношение размаха рук к длине тела — более 1,03. Патология зрения (миопия высокой степени, подвывих — у 75% больных, сферичность или уменьшение размеров хрусталика, отслойка сетчатки) и астеническое телосложение становятся заметными в 1-3 года, деформации грудной клетки формируются в 4-7 лет, сердечно-сосудистая патология — в 2-7 лет и позже, изменения скелета максимальны к 14-16 годам.

Характерны поражения крупных сосудов и сердца (до 90% больных), чаще всего обнаруживают пролапс митрального клапана, расширение аорты вплоть до её аневризмы. Нередко выявляют бедренные или паховые грыжи, варикозное расширение вен, привычные вывихи, кровоточивость, нефроптоз, эмфизему лёгких, спонтанный пневмоторакс. Интеллект снижен у 20-25% пациентов, в 50% случаев выражены нарушения эмоционально-волевой сферы. Вместе с тем среди больных (фараон Эхнатон, А. Линкольн, Н. Паганини, Х.К. Андерсен, Ш. де Голль, К.И. Чуковский) люди, отличавшиеся высоким интеллектом, эмоциональносгью, креативным и нестандартным мышлением.

ЭТИОЛОГИЯ

В 95% случаев СМ вызван мутациями в гене белка фибриллина (15q21.1) — гликопротеида, участвующего в микрофибриллярной системе, обеспечивающей основу эластическим волокнам соединительной ткани. В 5% встречают мутации в генах, кодирующих синтез а₂-цепей коллагена (7q22.1), вызывающие развитие заболевания с относительно лёгкой клинической картиной. У всех больных в биоптате кожи и культуре фибробластов выявляют снижение числа микрофибрилл.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ

Существует 3 простых и точных признака для обнаружения арахнодактилии.

• Признак I пальца, или симптом Штейнберга (Steinberg), — I палец выступает из-за гипотенара при сжатом кулаке.

• Признак запястья, или симптом Уолкера-Мердока (Walker-Murdoch), — захождение I пальца за мизинец при схватывании кисти в области лучезапястного сустава другой руки.

• Пястный индекс (рентгенологический признак) — средняя длина пясти, делённая на среднюю ширину отрезка от 2-й до 4-й пястной кости, в норме составляет 5,4-7,9, а при СМ — более 8,4.

Диагностика СМ основана на международных Гентских критериях, принятых группой экспертов. В основу алгоритма положено выделение больших и малых критериев, характеризующих выраженность изменений соединительной ткани в органах и системах (табл. 13-1). Большие критерии свидетельствуют о наличии в соответствующей системе органов патологически значимых изменений, малые критерии — о вовлечении той или иной системы в патологию. Требования к диагностике СМ различаются в зависимости от данных наследственного анамнеза.

Для обследуемого пациента:

• если семейная или наследственная история не отягощены, СМ устанавливают при наличии больших критериев по меньшей мере в двух различных системах органов и вовлечённости третьей системы;

• в случае установления мутации, которая известна как вызывающая СМ у других, достаточно одного большого критерия в одной системе органов и вовлечённости второй системы.

Таблица 13-1. Гентские критерии диагностики синдрома Марфана (De Раере A. et al., 1996)

Большие критерии (признаки)	Малые критерии (признаки)
Костно-скелетные
Четыре из восьми: • килевидная деформация грудной клетки; • воронкообразная деформация грудной клетки, требующая хирургического вмешательства; • отношение верхнего и нижнего сегментов тела <0,89 или отношение между размахом рук и длиной тела >1,03; • положительные тесты I пальца и запястья; • сколиоз >20‘ или спондилолистез; • снижение возможности выпрямления локтя до 170* и менее; • медиальное смещение медиальной лодыжки, приводящее к плоскостопию; • протрузия вертлужной впадины любой степени (подтверждённая рентгенологически)	• Умеренная воронкообразная деформация грудной клетки • Гипермобильность суставов • Арковидное нёбо со скучиванием зубов • Деформация черепа (долихоцефалия, гипоплазия скуловых костей, энофтальмоз, скошенные вниз глазные щели, ретрогнатия)

Изменения в костно-суставной системе соответствуют большому критерию, если выявляют не менее 4 из вышеназванных 8 больших признаков. Костно-суставная система вовлечена, если выявляют не менее 2 больших признаков или 1 большой и 2 малых признака

Система органов зрения

Подвывих хрусталика	• Аномально плоская роговица (по результатам кератометрии) • Повышенная осевая длина глазного яблока (по данным УЗИ-измерений) с миопией • Гипоплазия радужной оболочки или гипоплазия мерцательной мышцы, вызывающая миоз
Зрительная система вовлечена, если выявляют 2 малых критерия
Сердечно-сосудистая система
• Расширение восходящей аорты с регургитацией или без неё и вовлечение как минимум синусов Вальсальвы; или • Расслоение восходящей аорты	• Пролапс митрального клапана • Расширение ствола лёгочной артерии при отсутствии клапанного или периферического лёгочного стеноза или любой другой очевидной причины в возрасте моложе 40 лет • Обызвествление митрального кольца в возрасте моложе 40 лет • Расширение либо расслоение стенки грудной или брюшной аорты в возрасте моложе 50 лет
Сердечно-сосудистая система вовлечена, если выявляют 1 большой и 1 малый критерии
Система органов дыхания
Отсутствуют	• Спонтанный пневмоторакс, или • Апикальные буллы, подтверждённые рентгенограммой грудной клетки
Лёгочная система вовлечена, если выявляют 1 малый критерий
Кожа
Отсутствуют	• Атрофические стрии, не связанные с выраженными изменениями массы тела, беременностью или частым локальным механическим воздействием • Рецидивирующие или послеоперационные грыжи
Кожа вовлечена, если выявляют 1 малый критерий
Твёрдая мозговая оболочка
Пояснично-крестцовая дуральная эктазия, выявленная на КТ или МРТ	Отсутствуют
Семейный и наследственный анамнез
• Наличие близких родственников, которые независимо удовлетворяют данным диагностическим критериям • Наличие мутации в гене FBN1 • Наличие среди родственников ДНК-маркёров СМ	Отсутствуют
Вовлечение при наличии 1 большого критерия

Окончание табл. 13-1

Для лиц, находящихся в родственных отношениях с пациентом, у которого диагностирован СМ, достаточно большого критерия в семейном анамнезе, а также одного большого критерия в одной системе органов и вовлечённости другой системы.

В 15% случаев случаи СМ спорадические, родители могут иметь стёртые признаки, частота заболевания увеличивается при возрасте отца более 50 лет. В семьях больных часты заболевания ЖКТ, вегетативные и вертеброгенные нарушения, болезни глаз. При подозрении на СМ обязательно офтальмологическое обследование. В моче больных определяют повышенное содержание оксипролина, гликозаминогликанов, данные показатели неспецифичны и встречаются при всех нарушениях обмена соединительной ткани, при этом экскреция оксипролина отражает тяжесть болезни. Нарушена агрегационная функция тромбоцитов. Пролапс митрального клапана встречают у большинства больных, при СМ чаще, чем при первичном пролапсе митрального клапана выявляют прогиб, увеличение размеров створок и нарушения хорд.

Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями, имеющими марфаноидный фенотип. Помимо СМ авторами Гентских критериев выделены наследственные состояния, фенотипически сходные с ним.

• Наследственная контрактурная арахнодактилия (OMIM 121050).

• Семейная аневризма грудной аорты (OMIM 607086).

• Наследственное расслоение стенки аорты (OMIM 132900).

• Наследственная эктопия хрусталика (OMIM 129600).

• Семейная марфаноидная внешность (OMIM 154750).

• МASS-фенотип (OMIM 604308).

• Синдром наследственного пролапса митрального клапана (OMIM 157700).

• Синдром Стиклера (наследственная прогрессирующая артроофтальмопатия, ОМШ 108300).

• Синдром Шпритцена-Гольдберга (марфаноидный синдром с краниосиностозом, ОМШ 182212).

• Гомоцистинурия (ОМШ 236200).

• Синдром Элерса-Данло (кифосколиотический тип, ОМШ 225400; гипермобильный тип, ОМШ 130020).

• Синдром гипермобильности суставов (ОМШ 147900).

Все эти наследственные расстройства соединительной ткани имеют общие клинические черты с СМ, поэтому к критериям диагностики столь важно строгое отношение. Учитывая сложности молекулярно-генетических исследований, диагностика СМ и вышеназванных синдромов, имеющих с ним ряд общих фенотипических проявлений, остаётся, прежде всего, клинической задачей. Если у пациента отсутствуют 2 больших критерия в 2 системах и признаки вовлечения третьей, диагноз СМ не может быть поставлен.

Среди перечисленных выше близких к СМ синдромов особенно распространены и относятся в группе НДСТ марфаноподобная внешность, MASS-фенотип, синдром гипермобильности суставов и синдром наследственного пролапса митрального клапана.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Противопоказаны тяжёлые физические нагрузки. С раннего возраста показаны курсы массажа и ЛФК. Хирургическое лечение патологии глаз, сердечных клапанов и аневризм. Медикаментозная терапия - см. лечение синдрома Элерса- Данло. Прогноз зависит от тяжести поражения сердца и лёгких. Инвалидизация за счёт патологии зрения. Наиболее частая причина смерти — поражение сердца и сосудов.

Синдром Элерса-Данло

Синдром Элерса-Данло (Ehlers-Danlos) (СЭД; Q79.6) — генетически гетерогенное заболевание, обусловленное разнообразными мутациями в генах коллагена, либо в генах, отвечающих за синтез ферментов, принимающих участие в созревании волокон коллагена. Характеризуется гиперэластичностью кожи, подкожными сферулами, переразгибанием суставов, лёгкой ранимостью тканей и геморрагическим синдромом. Истинная распространённость неизвестна вследствие сложности верификации и большого числа лёгких форм, частота диагностированных случаев — 1 на 5000 новорождённых, тяжёлые формы встречают редко (1:100 000).

КЛАССИФИКАЦИЯ

В генетической классификации описано 11 типов и ряд подтипов с разным наследованием, клиническими особенностями и биохимическими дефектами (табл. 13-2).

ЭТИОЛОГИЯ

СЭД — группа заболеваний соединительной ткани, различающихся по типу наследования, клиническим особенностям и биохимическому дефекту. В большинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, сопровождается уменьшением количества или изменением структуры коллагена.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ

Объём обследования определяется наличием ведущих клинических признаков заболевания. Существенное значение имеет генеалогическое исследование и молекулярно-генетические методы диагностики. Диагностику СЭД проводят согласно Вилльфраншской классификации (Beighton P. et al., 1998) (табл. 13-3).

Таблица 13-2. Генетическая классификация и диагностические признаки различных типов синдрома Элерса-Данло

	1	II	Ill	IV	V	VI	VII	VIII	X	XI
	Класси ческий	Мягкий	Гипер мобильный	Артериальный (сосудистый)	Х-сцеп ленный	Кифосколио- тический	Артрохала- зийный	Зубной (периодон- тический)	Дисфибро- нектинеми- ческий	Семейная гипермо бильность
Код OMIM	130000	130010	130020	130050	305200	225400	130060	130080	225310	147900
Гиперэластичность кожи	+ + +	+	+ +	+	+ + + +	+ + +	+ + +	+ +	+ +	-
Г ипермобильность суставов	+ + +	+	+ + +	4-	Только пальцы	+ + +	+ + +	+	+ +	+ +
Ранимость кожи	+ + +	+	+ -	+	+	+	+ +	-	+ +	-
Кожные кровоизлияния	+	+	+ -	+ + +	+ +	+	+ -	+	+ + +	-
Отслойка сетчатки	+ -	-	-	+ -	-	+ + +	-	-	-	-
Генерализованный периодонтит	-	-	-	-	-	-	-	+ + +	-	-
Варикозное расширение вен	+	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Аневризмы, разрывы сосудов	+	-	-	+ + +	-	-	-	-	+	-
Деформация скелета	+ +	-	-	-	-	+ +	-	-	-	+
Низкий или карликовый рост	-	-	-	-	-	-	+ +	-	-	-
Преждевременные роды	+ +	-	-	-	-	-	-	-	-	-

Окончание табл. 13-2

Тип наследования	Аутосомно- доминантный	Аутосомно- доминантный	Аутосомно- доминантный	Аутосомно- доминантный	Х-сцепленный рецессивный	Аутосомно- рецессивный	Аутосомно- доминантный	Генетическая гетероген ность	Аутосомно- рецессивный	Аутосомно- доминантный
Первичный дефект	Нарушение синтеза коллагена Oj и «Л а, 1 типа	Нарушение синтеза колла гена V типа	Недостаточность синтеза коллагена a, III, тенасгина X	Недостаточность синтеза коллагена a, III	Дефицит лизилокси- дазы	Дефицит лизилгидрок- силазы	Нарушение синтеза колла гена о, и а, 1 типа	Неизвестен	Аномалия фибронектина	Неизвестен
Локализация гена	9q34.2-q34.3; 2q31; 17q21- q22	9q34.2-q34.3	2q31 6р21.3	2q31	Неизвестен	1р36.3-р36.2	7q22.1 17q21.31 -q22.05;	12р13	2q34	Неизвестен

Примечания.

• В генетической классификации выделяют тип VIIC (дерматоспараксическая форма) с аутосомно-рецессивным наследованием вследствие дефицита проколлаген N-протеиназы (ген на 5q23), обусловливающей снижение синтеза протоколлагена. Заболевание характеризуют гиперэластичностью и ранимостью кожи, наличием грыж, микрогнатией, дефицитом массы тела, голубым цветом склер, аномалиями эмали зубов.

• В генетической классификации выделяют прогероидную форму, не имеющую номера типа, обусловленную дефектом биосинтеза протеодерматан сульфата вследствие низкой активности ксилозилпротеин 4-β-галактосульфатрансферазы (OMIM 130070, дефект на 5q35.2-q35.3), проявляющаяся прогерией, контрактурами суставов, алопецией, задержкой психического развития.

• IX тип в генетической классификации не выделяется, его считают неспецифичным, для него не выявлен генетический дефект.

• XI тип выделен в каталоге ОМШ, но для него не определён биохимический и генетический дефект, очевидно его сходство с III типом.

Таблица 13-3. Вилльфраншская классификация синдрома Элерса-Данло (Beighton P. et al., 1998)

Большие критерии	Малые критерии	Молекулярный дефект
Классический тип, аутосомно-доминантное наследование, OMIM 130000
Повышенная растяжимость кожи Широкие атрофические рубцы (проявление слабости тканей) Г ипермобильность суставов	Гладкая, бархатистая кожа Подкожные кистоподобные узелки Подкожные сферические образования Осложнения гипермобильности суставов (растяжение сустава, вывихи и подвывихи, плоскостопие) Мышечная гипотония, задержка развития крупной моторики Ушибы и кровоподтёки при незначительных ударах Выраженные проявления растяжимости и слабости тканей (грыжа пищеводного отверстия, анальный пролапс в детском возрасте, цервикальная недостаточность) Хирургические осложнения (послеоперационные грыжи) Генетическая предрасположенность к заболеванию	Pro α1(V) или Pro α2(V) коллаген-цепей типа V Ненормальная структура волокон коллагена по типу «цветной капусты»
Гипермобильный тип, аутосомно-доминантное наследование, OMIM 130020
Кожные патологические проявления (гиперрастяжимость и/или гладкая, бархатистая кожа) Генерализованная суставная гипермобильность	Рецидивирующие смещения (подвывихи) суставов Хронические боли в суставах/коночностях Генетическая предрасположенность к заболеванию	Мутации генов синтеза коллагена IlIα1, тенаскина X
Сосудистый тип, аутосомно-доминантное наследование, OMIM 130050
Тонкая, просвечивающая кожа Артериальная/ интестинальная/ маточная слабость или разрывы Обширные кровоподтёки и поверхностное травмирование Характерный внешний вид лица	Акрогерия (атрофия кожи конечностей) Гипермобильность малых суставов Разрыв сухожилий и мышц Эквиноварусная деформация стоп (косолапость) Варикозное расширение вен в юношеском возрасте Артерио-венозная каротидно-кавернозная фистула Пневмоторакс/пневмогемоторакс Недоразвитие десны Генетическая предрасположенность к заболеванию, случаи внезапной смерти среди близких родственников	Аномальная структура коллагена III, вырабатываемого фибробластами. Мутации гена COL3A1
Кифосколиотический тип, аутосомно-рецессивное наследование, OMIM 225400
Генерализованная гипермобильность суставов Тяжёлая мышечная гипотония в момент рождения Врождённый сколиоз, прогрессирующее течение Слабость склер и разрыв глазного яблока	Слабость тканей, включая атрофические рубцы Легко возникающие экхимэзы (гематомы) Разрыв артерий Марфаноидный внешний облик Роговица чрезмерно малого диаметра Рентгенологически значимое нарушение остеогенеза Семейный анамнез, например, болезнь сибсов	Дефицит лизилгидроксилазы, являющейся коллаген- модифицирующим ферментом

Окончание табл. 13-3

Артрохалазийный тип, аутосомно-доминантное наследование, OMIM 130060

Тяжёлая генерализованная гипермобильность суставов с рецидивирующими подвывихами	Повышенная растяжимость кожи	Выявление цепей pNa,(l) или pNa2(l) электрофоретическим методом в коллагене кожи. Полный или частичный пропуск экзона 6 в сДНК коллагена
	Слабость тканей, включая атрофические рубцы
	Легко возникающие экхимоэы (гематомы)
	Мышечная гипотония
	Кифосколиоз
Врождённое двустороннее смещение тазобедренного сустава	Лёгкий остеопороз (при рентгенологическом исследовании)	COL1A1 или COL3A2

Дерматоспараксический тип, аутосомно-рецессивное наследование, OMIM 225410

Тяжёлая форма	Мягкая, рыхлая текстура кожи	Недостататочная активность
слабости кожи.	Легко возникающие экхимозы (гематомы)	проколлаген-пептидазы.
Провисающая,	Преждевременный разрыв плодных оболочек	Подтверждение основано на
излишняя кожа	Большие грыжи (пупочные, паховые)	результатах электрофореза цепочек pNa,(l) и pN«,(l) коллагена 1 типа дермы

Для диагностики СЭД необходимо выполнение следующих требований.

• Для клинической диагностики необходимо наличие хотя бы одного большого критерия. При соответствующих возможностях наличие одного или более больших критериев гарантирует подтверждение СЭД на лабораторном уровне.

• Малый критерий — признак, обладающий меньшим уровнем диагностической специфичности. Наличие одного или более малых критериев вносит свой вклад в диагностику того или иного типа СЭД.

• При отсутствии больших критериев для установления диагноза малых недостаточно. Наличие малых критериев даёт основание предполагать наличие состояния, подобного СЭД, характер которого будет разъясняться по мере того, как станет известной его молекулярная основа. Поскольку встречаемость малых критериев существенно выше, чем больших, в полном согласии с Вилльфраншским пересмотром наличие только малых критериев даёт основание для диагностики элерсоподобного фенотипа.

Критерии диагностики СМ и СЭД включают гипермобильность суставов. В случае невыполнения соответствующих критериев гипермобильность необходимо рассматривать как самостоятельное состояние.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Богатая белком диета, содержащая костные бульоны, студни, заливные блюда. Курсы массажа, физиотерапии, лечебная физкультура. Посиндромная терапия, зависящая от выраженности органных изменений. Медикаментозное лечение с использованием аминокислотных (карнитин, нутраминос), витаминных (витамины D, С, Е, В1, В₂, В₆), минеральных комплексов (магнеВ6_, кальций-D3,-Никомед, магнерот), хондроитина сульфата перорально и местно, глюкозамин, оссеин-гидроаппатитных комплексов (остеокеа, остеогенон), трофических препаратов (АТФ, инозин, лецитин, коэнзим Q₁₀). Указанные препараты принимают сочетанными курсами 2-3 раза в год продолжительностью 1-1,5 мес (Кадурина Т.И., 2000).

Прогноз благоприятный, серьёзнее при I (вследствие артропатий) и IV (вследствие кровотечений и разрывов сосудов) типах СЭД. Детей следует ориентировать на выбор профессии, не связанной с физическими нагрузками, работой стоя.

Несовершенный остеогенез

Несовершенный остеогенез (osteogenesisimperfecta, болезнь Лобштейна-Вролика; Q78.0) — наследственное заболевание, проявляющееся повышенной ломкостью костей, чаще вызванное мутациями в генах коллагена I типа, обусловленное нарушением функций остеобластов, что приводит к нарушению эндостального и периостального окостенения. Частота у новорождённых — 7,2 на 10 000, наиболее распространён IV тип.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Описывают до 8 видов генетических дефектов. По клинической картине выделяют 4 типа (табл. 13-4).

Таблица 13-4. Характеристика типов несовершенного остеогенеза

Тип	Наследование	Локализация дефекта	Клинические проявления
IA (OMIM 166200) IB (OMIM 166240)	Аутосомно- доминантное	Ген COL1A1 на 17q21-q22 (коллаген I, α-1 полипептид) Ген COL1A2 на 7q22.1 (коллаген I, а-2 полипептид) Дефект не локализован	Хрупкость костей, голубые склеры, отсутствие тугоухости, переломы чаще всего в дошкольном возрасте с развитием прогрессирующих деформаций длинных трубчатых костей Тип А — без незавершённого дентиногенеза Тип В — с завершённым дентиногенезом
II (OMIM 166210) (OMIM 610854)	Аутосомно- рецессивное	IIА — ген COL 1А1 на 17q21-q22 (коллаген 1, а-1 полипептид) Ген COL1A2 на 7q22.1 (коллаген I, а-2 полипептид) IIВ — ген CASP на 3р22 (хрящассоциированный протеин)	Перинатально-летальный тип: множественные переломы костей, возникающие внутриутробно либо в родах, деформации бедренных костей, нарушение костеобразования черепа по типу «мембранозного», голубые склеры, развитие синдрома дыхательных расстройств, приводящего к перинатальной гибели
III (OMIM 259420)	Аутосомно- рецессивное	Ген COL1A1 на 17q21-q22 (коллаген I, а-1 полипептид)	Рецидивирующие переломы длинных трубчатых костей, часто во время родов, прогрессирующая деформация скелета, гиперподвижность суставов, нормальные склеры, неизменённый слух
IV (OMIM 166220)	Аутосомно- доминантное	Ген COL1A1 на 17q21-q22 (коллаген I, а-1 полипептид)	Хрупкость костей с редко возникающими переломами, приводящими к деформации костей, нормальный цвет склер, неизменённый слух Тип А — без незавершённого дентиногенеза Тип В — с завершённым дентиногенезом

По срокам начала заболевания выделяют раннюю (Вролика, переломы возникают внутриутробно или сразу после рождения ребенка) и позднюю форму (Лобштейна, переломы возникают после начала ходьбы).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Типичный признак — склонность к переломам трубчатых костей, рёбер и ключиц при минимальной травме; чем раньше возникают проявления, тем тяжелее протекает заболевание. Другие аномалии: укорочение и искривление конечностей вследствие переломов, мышечные атрофии, разболтанность или контрактуры суставов, голубые склеры, жёлто-коричневый цвет зубов, деформации позвоночника и грудной клетки, длительное незаращение родничков и швов черепа, преобладание за счёт этого мозгового черепа над лицевым, отосклероз. Переломы хорошо срастаются с образованием костной мозоли. Нехарактерны переломы костей черепа. Дети часто обездвижены, отстают в соматическом развитии.

Этиология

Одно из наиболее частых моногенных заболеваний соединительной ткани, вызванное мутациями в генах, кодирующих синтез α1- и α₂-цепей коллагена I типа. Клинический полиморфизм обусловлен характером мутаций: инсерции, делеции, сплайсинговые и нонсенс-мутации — всего описано свыше 160. Наиболее тяжёлые формы наблюдают в случаях замены глицина на другую аминокислоту; мутации гена коллагена α₂протекают благоприятнее, чем α. Нередки спорадические случаи. Снижена дифференцировка остеобластов, нарушено отложение солей кальция и фосфора, недостаточна продукция и заторможена резорбция костного вещества.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ

Диагностические критерии:

• повышенная ломкость костей;

• голубые склеры;

• жёлтые, «янтарные» зубы;

• отосклероз.

Рентгенологические изменения в диафизах трубчатых костей: диффузный остеопороз вплоть до прозрачности кости, резкое истончение кортикального слоя, уменьшение поперечника диафизов с расширением метафизов, сетчатый рисунок губчатого вещества, множественные костные мозоли, искривление под влиянием тяги мышц. При определении клиренса фосфатов и кальция по креатинину снижена их почечная реабсорбция.

Дифференциальный диагноз с различными формами рахита, гипофосфатазией, ювенильным идиопатическим остеопорозом, метафизарными хондродисплазиями.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Щадящий образ жизни. Диета, богатая белком, кальцием, фосфором и магнием, витамины С, Е, В1 В2, В₆, биодобавки, содержащие аминокислоты (глицин, метионин, лизин, пролин, глютамин). Массаж, физиотерапия (индуктотермия, электорофорез с солями кальция на трубчатые кости).

Применяют 2 группы препаратов, влияющих на костное ремоделирование: костеобразующие, действие которых направлено на восстановление утраченной костной массы (фториды, кальцитонин) и антирезорбенты, способные замедлять потерю костной массы (соли кальция, витамин D, бисфосфонаты). Как правило, на длительное время назначают витамин D — колекальциферол в лечебных дозах (до 8-10 тыс. ME) или альфакальцидол (1-1,5 мкг/сут) и средства, содержащие кальций, карбонаты (витакальцин, кальций-D₃-Никомед, витрум остеомаг) или оссеин-гидроксиапатитные комплексы (остеогенон, оcтеокеа*). С ними можно сочетать следующие группы препаратов.

• Препараты кальцитонина (в виде назального спрея по 100-200 МЕ/сут), лечение сопровождается торможением процесса потери костной ткани, повышением ее минеральной плотности и снижением частоты переломов.

• Бифосфонаты (этидроновая, памидроновая, алендроновая, золедроновая кислоты) обладают существенной антирезорбтивной активностью. Длительно назначают этидроновую кислоту (по 10 мг/кг в сут в/в 3-7 дней в мес или внутрь по 20 мг/кг курсами до 30 дней). При лечении памидроновой кислотой (по 0,5-1 мг/кг) уменьшается частота переломов, увеличивается степень минерализации костной ткани, уменьшаются боли в костях.

При несовершенном остеогенезе 3-го типа раннее начало лечения (со 2-го мес жизни) неридронатом оказывает положительное влияние на рост и частоту переломов. Начало применения в 6 мес приводит к снижению частоты переломов, но не сопровождается увеличением остеокальцина и инсулиноподобного фактора роста.

При деформациях проводят курсы консервативной терапии, готовя пациентов к оперативным ортопедическим методам лечения. Прогноз плохой при ранних формах. Частая причина гибели — инфекционные заболевания, связанные с обездвиженностью.

Недифференцированная дисплазия соединительной ткани

НДСТ — не единая нозологическая единица, а генетически гетерогенная группа, комплекс мультифакториальных заболеваний, патогенетическую основу которых составляют индивидуальные особенности генома; клиническая манифестация провоцируется действием повреждающих условий внешней среды (внутриутробные факторы, пищевые дефициты). В литературе встречается много вариантов обозначений НДСТ: мезенхимальная недостаточность, мезенхимоз, MASS-фенотип, соединительнотканные дисплазии сердца, синдром гипермобильности суставов, гематомезенхимальные дисплазии и др. Все эти термины подчёркивают частные стороны общей проблемы наследственной слабости соединительной ткани. Клинически такие дети наблюдаются у различных узких специалистов, которые назначают каждый своё лечение, порой несвоевременное и не дающее нужного эффекта.

Вследствие отсутствия точной диагностики популяционная частота НДСТ не изучена, однако встречаются они значительно чаще дифференцированных форм.

ЭТИОЛОГИЯ

Заболевание мультифакториальное, чаще связанное с аномалией коллагена или других белков соединительной ткани (эластина, фибриллина, коллагеназ). В синтезе 27 типов коллагена принимают участие 42 гена, описано более 1300 мутаций в 23 из них. Разнообразие мутаций и их фенотипических проявлений усложняет диагностику. Учитывая широкую представленность соединительной ткани в организме, данная группа нарушений нередко осложняет течение заболеваний органов и систем. Кожа, опорно-двигательный аппарат, клапаны сердца, все слои стенки пищевода (кроме эпителия) имеют мезенхимальное происхождение. Дошкольный и младший школьный возраст выделяют как критические периоды по формированию соединительнотканной недостаточности. Основные органы-мишени — кожа, опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистая, нервная системы. Степень изменений внутренних органов находится в тесной зависимости от количества внешних проявлений НДСТ.

НДСТ — генетически гетерогенная группа, которая служит основой формирования различных хронических заболеваний. Существуют приобретённые формы, возникающие в результате влияния разнообразных неблагоприятных факторов на плод в период его внутриутробного развития. Данные родословных свидетельствуют о накоплении в семьях больных детей такой патологии, как остеохондроз, остеоартроз, варикозное расширение вен, геморрой и т.д. Выделено множество фенотипических признаков ДСТ и микроаномалий, которые можно разделить на внешние, выявляемые при физикальном обследовании, и внутренние, то есть поражение ЦНС и органную патологию. Прогностические факторы генеалогического анамнеза для формирования ДСТ - наличие признаков у родственников I и II степени и сибсов деформации грудной клетки, пролапса митрального клапана, гипермобильности суставов, гиперрастяжимости кожи, патологии позвоночника, миопии. Антенатальные критерии неблагоприятного прогноза: возраст матери старше 30 лет, неблагоприятное течение беременности, острые заболевания матери в I триместре.

НДСТ диагностируют в тех случаях, когда у пациента набор фенотипических признаков не укладывается ни в один из дифференцированных синдромов. Причиной считают мультифакториальные воздействия на плод в период внутриутробного развития, способные вызвать дефекты генетического аппарата. Дифференцировка таких соединительнотканных структур, как позвоночник, кожа, клапаны сердца, крупные сосуды, происходит в одни сроки фетального развития, поэтому сочетание диспластических изменений в этих системах наиболее вероятно.

НДСТ играет большую этиологическую роль в формировании нейроциркуляторной дисфункции. По нашим данным, около трети обследованных по поводу нейро- циркуляторной дисфункции детей имеют комплекс признаков ДСТ. Исходный фон для её формирования — слабость субэндотелиального слоя сосудов, аномалии развития и ослабление связочного аппарата позвонков; в родах из-за этого часты кровоизлияния и травмы шейного отдела позвоночника. Ювенильный остеохондроз и высокая скорость роста в пубертатный период усиливают нарушения кровоснабжения в вертебробазилярном бассейне. Высока частота аллергических заболеваний, среди которых превалирует бронхиальная астма.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют 10 диспластических синдромов и фенотипов: марфаноподобная внешность; марфаноподобный фенотип; MASS-фенотип (Mitral valve, Aorta, Skeleton, Skin); первичный пролапс митрального клапана; элерсоподобный фенотип (классический или гипермобильный); доброкачественная гипермобильность суставов; неклассифицируемый фенотип ДСТ; повышенная диспластическая стигматизация; повышенная диспластическая стигматизация с преимущественно висцеральными проявлениями. Выявлены различия в клинической симптоматике отдельных синдромов и фенотипов, имеющих различное прогностическое значение. Неклассифицированный фенотип и повышенная диспластическая стигматизация имеют минимальные клинические проявления и близки к вариантам нормы (Земцовский Э.В., 2007).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Фенотипические признаки соединительнотканной дисплазии:

• конституциональные особенности (астеническое телосложение, дефицит массы);

• собственно синдром ДСТ (аномалии развития лицевого черепа и скелета, конечностей, включая кифосколиоз, деформацию грудной клетки, гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи, плоскостопие);

• малые аномалии развития, которые сами по себе не имеют клинического значения, а выступают в роли стигм.

Установлена тесная взаимосвязь между количеством внешних фенов, степенью выраженности внешних диспластических нарушений и изменениями соединительнотканного каркаса внутренних органов — внутренними фенотипическими признаками синдрома.

Один из важных признаков НДСТ — астеническое телосложение, характерно его сочетание с костными деформациями, гипермобильностью суставов. Отмечают истончение, гиперэластичность, ранимость кожи, очаги депигментации и субатрофии. При обследовании сердечно-сосудистой системы часто выявляют систолический шум. У половины больных диагностируют нарушения сердечного ритма, чаще — блокаду правой ножки пучка Тиса и экстрасистолии. При ЭКГ выявляют пролапсы клапанов, аневризмы межпредсердной перегородки и синусов Вальсальвы, расширение корня аорты и так называемые малые аномалии сердца: дополнительные хорды в полости левого желудочка, дистонии папиллярных мышц. Поражение сердца обычно протекает относительно благоприятно.

Существует определённая связь между количеством, степенью выраженности фенов НДСТ и числом малых аномалий сердца. Генерализованной формой НДСТ следует называть случаи, при которых удаётся выявить признаки клинически значимого вовлечения в дефект 3 и более органов и систем.

Отмечено частое сочетание неполноценности соединительнотканных структур сердца с отклонениями в функционировании вегетативной нервной системы. Частые симптомы — психовегетативные расстройства: повышенный уровень тревожности, эмоциональная неустойчивость. У детей с НДСТ с нарушениями ритма и проводимости синдром вегетативной дисфункции протекает преимущественно по ваготоническому типу, в виде синкопальных и астенических состояний, кардиалгии, головных болей напряжения и часто сопровождается психопатологическими расстройствами. По данным кардиоинтервалографии, практически все дети с ДСТ сердца имеют проявления вегетативной диерегуляции, что свидетельствует о снижении возможностей адаптации. По мере нарастания синдрома ДСТ наблюдают изменения личностно-характерологических особенностей, отражающие повышение склонности к психической дезадаптации.

Трахеобронхиальную дискинезию регистрируют в ряде случаев за счёт нарушения упругости трахеи и бронхов, обструктивный синдром протекает тяжело и длительно.

ЖКТ как один из наиболее богатых коллагеном при ДСТ вовлекается в патологический процесс, что проявляется микродивертикулёзом кишечника, нарушением экскреции пищеварительных соков и перистальтики. Практически у всех больных с наследственными болезнями соединительной ткани выявляют поверхностные воспалительные изменения слизистой оболочки желудка, патологические рефлюксы в сочетании с хеликобактерной колонизацией, нарушением моторики желудка.

Со стороны мочевыделительной системы диагностическое значение имеют нефроптоз, повышенная подвижность почек, пиелоэктазия, удвоение почек, ортостатическая протеинурия, повышенная экскреция оксипролина и гликозоамино-гликанов.

В клинической картине отмечают геморрагический синдром за счёт тромбоцитарных нарушений, снижения синтеза фактора Виллебранда. Часты носовые кровотечения, петехиально-пятнистые высыпания на коже, кровоточивость дёсен, длительность кровотечений при порезах. Развитие геморрагического синдрома связано не только с неполноценностью соединительной ткани сосудов, но и с несостоятельностью сократительного аппарата тромбоцитов и ассоциировано с вегетативными нарушениями. Эти сдвиги часто сочетаются с развитием лейко- и тромбоцитопенией, с нарушениями тромбоцитарного гемостаза, неполноценностью коагуляции. Часты нарушения иммунологической компетентности вследствие дистрофических изменений тимолимфоидной ткани. Характерно большое количество очагов хронической инфекции. При ДСТ была обнаружена склонность пациентов к развитию аутоиммунных процессов.

Неврологическую патологию выявляют у большинства больных детей (верте- бробазилярную недостаточность на фоне нестабильности или дисплазии шейного отдела позвоночника, ювенильный остеохондроз, spina bifida, внутричерепную гипертензию, мигрени, нарушения терморегуляции). У детей пубертатного возраста происходит трансформация симптомов, основными органами-мишенями становятся позвоночник и орган зрения.

Процесс унификации медицинской терминологии привёл к утверждению в качестве международного термина «гипермобильный синдром». Хотя данный термин и не исчерпывает всего многообразия сочетаний невоспалительных поражений соединительной ткани, на сегодняшний день его нужно признать удачным. Достоинства термина — выделение генерализованной гипермобильности суставов как наиболее характерного и легкоопределяемого клинического признака данной группы заболеваний, а отсутствие в определении слова «сустав» ориентирует врача на внесуставные (системные) проявления синдрома. Важной причиной для принятия международным медицинским сообществом именно этого названия была разработка критериев диагноза гипермобильного синдрома и существование простой балльной системы (шкала Бейтона) (табл. 13-5), позволяющей оценить присутствие генерализованной гипермобильности. Стандартное обследование артрологических пациентов (рентгенография поражённого сустава, исследование крови на острофазовые показатели) признаков патологии не выявляет. Ключ к диагнозу — выявление гипермобильности суставов при исключении других ревматических заболеваний (последнее является обязательным условием). Нужно помнить, что человек с гипермобильностью может заболеть любым другим заболеванием суставов.

Таблица 13-5. Распознавание генерализованной гипермобильности суставов (Beighton Р.)

	Способность	Справа	Слева
1	Разгибание мизинца ≥90˚	1	1
2	Приведение большого пальца через сторону и назад до соприкосновения с предплечьем	1	1
3	Переразгибание локтевого сустава ≥10˚	1	1
4	Переразгибание колена ≥10˚	1	1
5	Прижать кисти рук к полу, не сгибая колени (1 балл)	1
Максимальное количество баллов — 9

Степень подвижности суставов имеет в популяции нормальное распределение. Гипермобильность суставов отмечают приблизительно у 10% людей, лишь у небольшой части из них она носит патологический характер. Наличие гипермобильности нередко удаётся установить у кровных родственников (преимущественно со схожими проблемами). В 75% случаев начало клинических проявлений приходится на школьный возраст, наиболее частый вариант при этом — артралгии коленных суставов. Повышенная амплитуда движений уменьшает стабильность сустава и увеличивает частоту вывихов.

Гипермобильность — результат слабости и растяжимости связок, которые носят наследственный характер. Особое значение в этом отношении имеют гены, кодирующие синтез коллагена, эластина, фибриллина и тенаскина. Клиническая значимость определяется частыми вывихами и подвывихами, артралгиями, вегетативными дисфункциями. Таким образом, пониманию взаимооотношений между гипермобильностью суставов и синдромом гипермобильности суставов помогает формула Р. Грэхема (2000):

Гйпермобильность суставов + Симптоматика = Синдром гипермобильности.

При механической перегрузке на фоне сниженной резистентности хряща и других соединительнотканных структур могут возникать участки микронекрозов и воспаления (артрит с синовитом или бурситом), нагрузочная артропатия при дисплазии костно-хрящевого аппарата. Большинство пациентов страдают невоспалительными заболеваниями суставов (артрозы, хронические заболевания позвоночника).

Характерные признаки нагрузочной артропатии:

• семейные формы ранних остеоартритов или остеохондроза:

• наличие в анамнезе повреждений и разрывов связок, суставов, подвывихов, суставных и костных болей;

• связь болевого синдрома с физической нагрузкой;

• невысокая активность воспаления, стихание её по мере снижения нагрузок, быстрое купирование болей и восстановление движений;

• поражение одного или двух суставов по оси;

• ограниченность выпота;

• наличие локальной болезненности сустава;

• наличие остепороза, гипермобильности суставов и других признаков дисплазии соединительной ткани.

Всё же чаще встречают пациентов с «размытыми» признаками НДСТ. Выявление фенотипических признаков НДСТ в сочетании с вышеперечисленными проявлениями должно навести врача на мысль о возможности клинически значимого системного дефекта соединительной ткани.

В нашей клинике проведено обследование группы детей с клинически значимой суммой признаков ДСТ независимо от диагноза (п=119; 57 мальчиков, 62 девочки; средний возраст — 10,44±3,89 лет). Отбор детей проводили в соответствии с разработанной и опубликованной нами в учебниках «Детские болезни» (2007) и «Педиатрия» (2002,2003,2005,2007) таблицей диагностических признаков (табл. 13-6).

Таблица 13-6. Диагностические признаки дисплазии соединительной ткани, выявляемые при осмотре

Анамнез	• Медленное заживление ран и рубцов • Боли в суставах • Боли в позвоночнике • Кардиалгии • Чувство недостатка воздуха • Повышенная утомляемость • Синячковость, носовые кровотечения, кровоточивость по сосудисто-тромбоцитарному типу
Общий осмотр	• Длина тела >95 центиля • Соотношение размаха рук к длине тела >1,03 • Грыжи, диастазы мышц • Астеническое телосложение • Гипоплазия мускулатуры и жировой ткани
Кожа	• Атрофические стрии, видимая сосудистая сеть • Повышенная растяжимость кож • Очаги депигментации « • Пигментные пятна • Г ипертрихоз • Гемангиомы, ангиоэктазии • Экхимозы, положительная проба щипка • Сухая морщинистая кожа • Поперечные складки на животе
Голова	• Долихоцефалия, асимметрия черепа • Длинная или короткая шея • Аномалии ушных раковин (низкое расположение и асимметрия; неправильное развитие завитков; малые или приросшие мочки ушей; большие, маленькие или оттопыренные уши) • Высокое или готическое нёбо • Расщепление язычка • Аномалии прикуса • Исчерченность языка • Нарушенный рост зубов и их аномалии • Искривление носовой перегородки
Туловище	• Деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная, уменьшение передне- заднего размера) • Сколиоз за счёт дисплазии связочного аппарата • Грудной лордоз
Лицо	• Широко или близко расположенные глаза • Короткие или узкие глазные щели • Патология глаз (вывихи хрусталика, кератоконус, анизокория, голубые склеры, колобомы) • Скошенность подбородка • Малый или большой рот
Руки	• Гипермобильность суставов (переразгибание, положительный симптом большого пальца) • Длинные пальцы, положительные симптомы большого пальца • Утолщение ногтевых фаланг, син-, полидактилия, нарушение роста ногтей • Короткие или кривые мизинцы • IV палец короче II
Ноги	• Увеличение длины стопы, плоскостопие • Гипермобильность суставов (переразгибание коленных суставов, сгибание стопы >45’) • Расширение вен, недостаточность венозных клапанов • Привычные вывихи и подвывихи суставов • Сандалевидная щель • X- и О-образное искривление ног

Примечание. Каждый фен оценивают от 0 до 3 баллов в зависимости от выраженности (0 - отсутствие фена; 1 — незначительная; 2 — средняя; 3 — значительная выраженность фенотипического признака). Дети с суммой баллов более 30 имеют диагностически значимый комплекс признаков ДСТ. При подсчёте оценивают только баллы, полученные при объективном осмотре. Сумма баллов более 50 позволяет думать о дифференцированной ДСТ.

Самые многочисленные жалобы были связаны с кардиальной и вегетативной симптоматикой. В структуре признаков заболевания преобладали головные боли (28,6%), рецидивирующая обструкция бронхов (19,3%), кашель (19,3%), затруднение носового дыхания (17,6%), боли в животе (16,8%), высыпания на коже (12,6%), суставные боли (10,9%), повышенная утомляемость (10,9%), субфебрилитет (10,1%).

В структуре основных диагнозов обращает на себя внимание высокая частота аллергических заболеваний, выявленных у 25,2% детей (большинство составила бронхиальная астма — 18,5% группы); второй по частоте была нейроциркуляторная дисфункция — 20,2%. На третьем месте были заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани, выявленные у 15,1% (ДСТ составила 10,9% группы). Заболевания органов пищеварения обнаружены у 10,1% детей. Все дети имели сопутствующие диагнозы, подавляющее большинство — более одного. Заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани фигурировали у 37,0%, НДСТ выставлена у 19,3%, инфекционные заболевания органов дыхания — у 27,7%, аллергические у — 23,5%, заболевания ЖКТ — у 20,2%, нервной системы — у 16,8%.

Особенности ЭКГ выявлены у 99,1% (в среднем 2,2 ЭКГ-феномена на ребёнка). Метаболические нарушения — у 61,8%, блокада ножек пучка Гиса — у 39,1%, синусовая аритмия — у 30,1%, эктопический ритм — у 27,3%, смещение электрической позиции — у 25,5%, синдром ранней реполяризации желудочков — у 24,5%, смещение электрической оси вправо — у 20,0%. На ЭхоКГ малые аномалии сердца выявлены у 98,7% (в среднем 1,8 на ребёнка). Самыми частыми аномалиями было наличие хорд в полости левого желудочка (60,0%), пролапс митрального клапана I степени (41,9%), пролапс трёхстворчатого клапана I степени (26,7%), пролапс клапанов лёгочного ствола (10,7%), расширение синусов Вальсальвы (10,7%), что значительно превышает популяционную частоту находок на ЭхоКГ.

При УЗИ органов ЖКТ изменения выявлены у 37,7% (в среднем 0,72 находки на обследованного). Деформация жёлчного пузыря — у 29,0%, добавочные доли селезёнки — у 3,5%, увеличение эхогенности поджелудочной железы и стенки жёлчного пузыря, дисхолия, гипотония жёлчного пузыря — по 1,76% соответственно, другие изменения — в 7,9%. При УЗИ почек нарушения диагностированы у 23,5% детей (в среднем 0,59 находки). Гиперподвижность почек выявлена — в 6,1%, пиелоэктазия — в 5,2%, удвоение чашечно-лоханочной системы и нефроптоз — по 3,5%, гидронефроз — у 2,6%, другие изменения — у 7%.

Нарушения при нейросонографии выявлены у 39,5% (0.48 на обследованного): двусторонняя дилатация боковых желудочков — у 19,8%, их асимметрия — у 13,6%, односторонняя дилатация - у 6,2%, другие изменения — у 8,6%. При рентгенографии и УЗИ отмечена высокая частота нарушений в шейном отделе позвоночника (81,4%, в среднем 1,63 на обследованного): нестабильность выявлена у 46,8%, сколиоз шейного отдела позвоночника — у 44,1 %, краниальный подвывих С1С₂ — у 22,0%, гипоплазия С, — у 18,6%, аномалия Киммерли — у 15,3%, другие изменения — у 17,0% детей. При ультразвуковой допплерографии магистральных сосудов головы нарушения выявлены у 76,9% (1,6 находки на одного обследованного). Асимметрия кровотока по позвоночным артериям выявлена у 50,8%, по внутренним сонным артериям — у 32,3%, по общим сонным артериям — у 16,9%, асимметрия оттока по яремным венам — у 33,8%, другие нарушения — у 23,1%. При регистрации агрегационной функции тромбоцитов нарушения выявлены у 73,9% детей, средние значения по группе ниже референтных.

Остеоденситометрия позвоночника и всего скелета проводилась 18 детям. Значимое снижение МПКТ поясничных позвонков было выявлено у 12 детей (66,7%). У 16 детей МПКТ позвонков была ниже средневозрастных значений в среднем на -1,43а. По данным остеоденситометрии всего скелета, снижение МПКТ более 1,5σ выявлено у 7 детей (38,9%; в среднем -0,72а).

Таким образом, результаты обследования могут быть охарактеризованы как полиорганные нарушения, чаще со стороны сердечно-сосудистой, нервной, опорно-двигательной систем. Кроме комплекса фенотипических признаков ДСТ каждый ребёнок имел признаки нескольких нарушений со стороны органов и систем: изменения ЭКГ, малые аномалии сердца, изменения в шейном отделе позвоночника и асимметрии кровотока, особенности строения внутренних органов, снижение МПКТ. В среднем на ребёнка приходится более 8 тех или иных особенностей (4 — со стороны сердца; 1,3 — со стороны органов брюшной полости;

3,2 — со стороны шейных позвонков и сосудов). Некоторые из них можно отнести к функциональным (изменения на ЭКГ, наличие асимметрий кровотока на ультразвуковой допплерографии, нестабильность шейного отдела позвоночника, деформации жёлчного пузыря), другие носят морфологический характер (гипоплазия и подвывих шейных позвонков, малые аномалии сердца, снижение МПКТ).

Снижение МПКТ может иметь значение в формировании раннего остеохондроза, сколиоза, нарушений кровоснабжения в шейном отделе позвоночника. НДСТ играет большую этиологическую роль в генезе нейроциркуляторной дисфункции у детей. Исходный фон для её формирования — слабость субэндотелиального слоя сосудов, аномалии развития и ослабление связочного аппарата позвонков. Вследствие этого в родах часты кровоизлияния и травмы шейного отдела позвоночника. Процессы ремоделирования кости и костеобразования на 75-85% находятся под генетическим контролем. Неотложные попытки снижения лавины переломов костей в пожилом возрасте (2/3 из них в этом возрасте позвоночные и бедренные) должны начинаться с подросткового возраста и преследовать предупреждение позднего остеопороза.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ

Общепринятые алгоритмы диагностики НДСТ отсутствуют. Сложность диагностики усугубляется отсутствием точного определения характера и количества (специфичности) признаков. Пик диагностики приходится на старший школьный возраст. Прогностические факторы генеалогического анамнеза для формирования

НДСТ — признаки ДСТ у родственников I и II степени (деформации грудной клетки, пролапсы клапанов сердца, гипермобильность суставов, гиперрастяжимость и истончение кожи, патология позвоночника, миопия). Данные родословных свидетельствуют о накоплении в семьях патологии, относящейся к ДСТ: остеохондроза, полиартрита, варикозной болезни, грыж, геморрагических заболеваний. Наличие гипермобильности суставов нередко удаётся установить у кровных родственников.

По нашему опыту, в клинической практике для выявления детей со значимой суммой признаков ДСТ целесообразна её количественная оценка (см. табл. 13-6). Данную таблицу рекомендовано использовать как скрининговый метод для выявления детей старше 5 лет, подлежащих углублённому обследованию, она не предназначена для нозологической диагностики и не заменяет критериев. Сумма баллов более 30 не даёт права выставить диагноз, но обосновывает необходимость назначения обследования для подтверждения органных изменений, так как висцеральные признаки дизморфогенеза соединительной ткани тесно связаны с системным дефектом соединительной ткани.

Определённые сочетания внешних признаков позволяют предположить тот или иной синдром или фенотип. Наиболее низкой специфичностью и диагностической чувствительностью обладают суставные фены и гипермобильность суставов, так как они могут выявляться практически при всех диспластических синдромах и фенотипах. Также низкую специфичность имеют такие, как миопия, сколиоз и астеническое телосложение. Наибольшей диагностической чувствительностью обладают кожные фены, арахнодактилия, деформации грудной клетки. Наиболее тесно с внешними и внутренними фенами ДСТ связаны малые аномалии сердца.

Синдром гипермобильности суставов диагностируют при наличии 2 больших критериев, 1 большого и 2 малых, либо 4 малых критериев (табл. 13-7). Двух малых критериев достаточно, если есть близкий родственник, страдающий данным заболеванием. Синдром гипермобильности суставов исключают при синдромах Марфана или Элерса-Данло (кроме гипермобильного типа). Синдром гипермобильности суставов — распространённый и доброкачественный вариант НДСТ, с другой стороны, он может быть симптомом более серьёзного и клинически значимого заболевания. При выявлении признаков синдрома гипермобильности суставов следует оценить наличие и степень выраженности костно-скелетных и кожных фенов дисплазии и признаков вовлечения сердечно-сосудистой системы и органов зрения.

Таблица 13-7. Пересмотренные диагностические критерии доброкачественной формы синдрома гипермобильности суставов (Grahame R. et Al., 2000)

Большие критерии	Малые критерии
Показатель Бейтона 4/9 или выше	Показатель Бейтона 1,2 или 3/9*
(как в момент обследования, так и в	Артралгии (≥3 мес) в 1 -3 суставах или боль в спине, спондиллёз,
прошлом)*	спондиллёз/спондиллолистез*
Артралгии 4 или более суставов в	Смещение/подвывих более чем одного сустава или одного сустава с
течение более чем 3 мес*	неоднократным повторением Воспаление мягких околосуставных тканей. Три или более повреждений (например, эпикондилит, тендосиновит, бурсит) Марфаноидная внешность Аномалии кожи: полосы, гиперрастяжимость, тонкая кожа, образование рубцов по типу папиросной бумаги Признаки, связанные с органами зрения: эпикант, миопия, антимонголоидный разрез глаз Варикозно расширенные вены или грыжа, выпадение матки/прямой
	кишки

* Сочетания больших и малых критериев под номерами 1 и 2 соответст венно взаимоисключаются.

Диагноз НДСТ, заподозренный при осмотре, требует инструментального обследования. Диагностические признаки ДСТ, выявляемые при обследовании:

• сердечно-сосудистая система: систолический шум, пролапсы клапанов, аневризмы межпредсердной перегородки и синусов Вальсальвы, ложные хорды, дистонии папиллярных мышц, расширение корня аорты;

• система органов дыхания: трахеобронхиальная дискинезия, гипервентиляционный синдром, гиперреактивность бронхов;

• система органов пищеварения: склонность к воспалительным заболеваниям слизистых оболочек желудка и кишечника, стойкие перегибы и деформации жёлчного пузыря, чрезмерно длинный гипопластичный кишечник, висцероптоз;

• мочевыделительная система: нефроптоз, атония чашечно-лоханочной системы, повышенная подвижность почек, удвоение почек или мочевыводящих путей, ортостатическая протеинурия, выделение повышенного количества оксипролина;

• ЦНС: нарушения терморегуляции, асимметрия сухожильных рефлексов, пирамидные расстройства, Spina bifida, ювенильный остеохондроз;

• опорно-двигательная система: нестабильность шейного отдела, сколиоз грудного и шейного отдела позвоночника, подвывихи шейных позвонков, снижение МПКТ.

Для диагностики целесообразно использовать критерии вышеуказанных 10 диспластических синдромов и фенотипов.

Марфаноподобная внешность предполагает признаки преимущественного вовлечения костно-скелетной системы (наличие четырёх и более костно-скелетных фенов).

Марфаноподобный фенотип (рис. 13-1, см. цв. вклейку) включает широкий диапазон состояний от «неполного синдрома Марфана» до относительно более лёгких состояний, которые диагностируют при признаках вовлечения как минимум 3 систем: костно-скелетной, сердечно-сосудистой и хотя бы одной из двух — лёгочной или зрительной. Ниже приведён перечень висцеральных признаков:

• сердечно-сосудистая система: дилатация аорты, малые аномалии сердца (кроме пролапса митрального клапана), расширение лёгочной артерии, кальциноз митрального клапана;

• лёгочная система: трахеобронхиальная дискинезия, спонтанный пневмоторакс в анамнезе;

• система органов зрения: миопия, аномально плоская роговица.

MASS-фенотип распознают:

• при пролапсе митрального клапана;

• расширении аорты в пределах 2а;

• вовлечении кожи (гиперрастяжимости, стриях);

• вовлечении костно-скелетной системы.

Первигный (изолированнный) пролапс митрального клапана:

• ЭхоКГ-признаки пролапса митрального клапана, в том числе с миксоматозной дегенерацией створок;

• признаки вовлечения кожи, костно-скелетной системы и суставов;

• отсутствие признаков расширения аорты.

Элерсоподобный фенотип (классический) включает широкий диапазон состояний от «неполного» СЭД до весьма лёгких и клинически менее значимых состояний, которые диагностируют при признаках вовлечения кожи, мышечной системы, а также сосудов.

Элерсоподобный гипермобильный фенотип:

• гипермобильность суставов (до 4 баллов по Бейтону);

• боли менее 3 мес в 1-3 суставах, редкие подвывихи, спондиллёз;

• осложнения гипермобильности (растяжения, вывихи и подвывихи, плоскостопие);

• признаки вовлечения кожи и/или костно-скелетной системы.

Доброкачественная гипермобильность суставов:

• признаки гипермобильности суставов (4 и более баллов по Бейтону);

• нет артралгий и вовлечения костно-скелетной системы и кожи.

Неклассифицируемый фенотип НДСТ (рис. 13-2, см. цв. вклейку):

• выявляют 6 и более любых внешних фенов ДСТ;

• отсутствует достаточное количество признаков для диагностики вышеперечисленных диспластических фенотипов.

Повышенная диспластическая стигматизация:

• 3-5 внешних фена ДСТ;

• разные варианты сочетания костно-скелетных, кожных и суставных фенов;

• нет значимых малых аномалий сердца и других висцеральных признаков ДСТ,

Повышенная диспластическая стигматизация с преимущественно висцеральными проявлениями:

• единичные внешние фены дисплазии;

• 3 и более малых аномалий сердца и/или соединительнотканного каркаса других внутренних органов.

Выявлены достоверные различия в клинической симптоматике отдельных диспластических синдромов и фенотипов, имеющих различное прогностическое значение. Неклассифицированный фенотип и повышенная диспластическая стигматизация имеют минимальные клинические проявления дисплазии и близки к вариантам нормы (Земцовский Э.В., 2007). Фенотипы 1-4 частично совпадают по клиническим проявлениям с синдромом Марфана, 5-7 — с классическим и гипермобильным типами СЭД. В случае 3 последних типов можно говорить о некласси- фицируемой ДСТ. У детей дифференцировать НДСТ по синдромам и фенотипам несколько сложнее вследствие неоконченного формирования органов и систем.

Клинически дифференцированные и недифференцированные формы не всегда можно чётко разграничить, зачастую диагноз формулируют лишь при количественном подсчёте признаков (см. табл. 13-6).

Перспективна молекулярно-генетическая диагностика врождённой ДСТ. Однако большинство биохимических и молекулярно-генетических методов трудоёмки и требуют дорогостоящего оборудования. Именно поэтому для проведения скринингового обследования детей наиболее доступны клинико-анамнестические и функциональные методы обследования. Таких детей зачастую наблюдают различные узкие специалисты, которые назначают каждый своё лечение, порой несвоевременное и не дающее нужного эффекта. Ребёнку выставляют множество диагнозов, при этом отсутствует осмысление патологии организма в целом. Необходимо выделить таких больных в особую группу высокого риска с полиорганной патологией (Николаев К.Ю. и соавт., 2006).

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Совместное наблюдение педиатром, ортопедом. Диета, богатая микроэлементами; лечебная физкультура, массаж, мануальная терапия; витаминно-минеральные (Супрадин, Дуовит, Олиговит, Компливит), аминокислотные комплексы, препараты кальция (Кальций-D3-Никомед, Кальцимакс), магния (СаMgхелат, Магнерот, МагнеВ₆) хондроитинсульфат внутрь и местно, трофическая терапия (см. лечение синдрома Элерса-Данло). Рекомендуют курсовое назначение витаминов Е, С, В₆ в лечебных дозах, препаратов полиненасыщенных жирных кислот (омега-3, супрема ойл, азеликапс), калия (панангин), АТФ, рибоксина. Терапия зависит от ведущих клинических проявлений со стороны систем органов.

Прогноз благоприятный, с возрастом проявления уменьшаются.

СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Гладких Н.Н., Ягода А.В. Оценка комплекса внешних фенотипических признаков для выявления малых аномалий сердца // Клиническая медицина. — 2004. — 82(7). — 30-33 с.

Дёмин В.Ф., Ключников С.О., Ключникова М.А. Значение соединительнотканных дисплазий в патологии детского возраста // Вопросы современной педиатрии. — 2005. — 4(1). - 50-56 с.

Зазерская И.Е., Асеев М.В., Баранов В.С. и соавт. Остеопороз. Генетическая предрасположенность, современная диагностика, профилактика: Методические рекомендации / Под ред. Э.К. Айламазяна.— СПб.: Изд-во НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, 2003. - 32 с.

Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца,— СПб.: Политекс, 2000. — 115 с.

Земцовский Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце. — СПб.: Ольга, 2007. - 80 с.

Кадурина Т.И. Наследственные колагенопатии (клиника, диагносгика, лечение и диспансеризация).— СПб.: Невский диалект, 2000. — 271 с.

Николаев К.Ю., Отева Э.А., Николаева А.А. и соавт. Дисплазия соединительной ткани и полиорганная патология у детей школьного возраста // Педиатрия. — 2006. — № 85(2). — 89-91 с.

Шабалов Н.П. Детские болезни: Учебник. 6-е изд.— СПб.: Питер, 2007. — Т. 2. — 587- 603 с.

Adib N., Davies К., Grahame R. et al. Joint hypermobility syndrome in childhood. A not so ben- ing multisystem disorder? // Rheumatology (Oxford). — 2005. - Vol. 44(6). — P. 744-750.

Beighton R. Inherited Disoders of Sceleton. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 1988. — ' P. 403-433.

Beighton P„ De Paere A„ Steinmann B. et al. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997 // Am. J. Med. Genet. - 1998. - Vol. 77(1). - P. 31-37.

Bravo J.F., Wolff C. et al. Clinical Study of Hereditary Disoders of Connective Tissues in a Chilean Population. Joint Hypermobility Syndrome and Vascular Ehlers-Danlos Syndrome // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54(2). - P. 515-523.

De Paepe A., Devereux R.B., Dietz H.C. et al. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome//Am. J. Med. Genet. - 1996. - Vol. 62(4). - P. 417-426.

Grahame R. Joint hypermobility and genetic collagen disorders: are they related // Arch. Dis. Child. - 1999. - Vol. 80(2). - P. 188-191.

Grahame R., Bird H.A., Child A. The revised (Brighton, 1998) criteria for the diagnosis of bining joint hypermobility syndrome (BJHS) // J. of Rheum. — 2000. — Vol. 27(7). — P. 1777-1779.

Grahame R. Time to take hypermobility seriously (in adults and children) // Rheumatology (Oxford). - 2001. - Vol. 40(5). - P. 485-487.

Shaw N.J. Osteoporosis in paediatrics // Arch. Dis. Child. — 2007. — Vol. 92(2). — P. 169- 175.