Наследственными называют болезни, передающиеся потомству и обусловленные мутацией (от лат. mutatio — изменение) наследственной информации. Насчитывают около 3000 наследственных болезней и синдромов. Наследственные болезни подразделяют на 3 основные группы: 1) моногенные; 2) полигенные; 3) хромосомные.
Моногенные болезни обусловлены дефектом одного гена. Частота этих болезней среди новорожденных составляет 2:1000-10:1000. Наиболее распространенными являются муковисцидоз, гемофилия, фенилкетонурия, галактоземия и др.
Полигенные (мультифакторные) болезни связаны с нарушением взаимодействия нескольких генов и факторов окружающей среды. К ним относят сахарный диабет, ожирение, многие болезни почек, печени, аллергические заболевания и др.
Хромосомные болезни возникают вследствие изменения количества или структуры хромосом. Частота хромосомных болезней у новорожденных составляет 6:1000. Хромосомными являются болезнь Дауна, синдром Клайнфелтера и др.
Медицинский работник должен знать особенности наиболее распространенных заболеваний, в частности те нозологические формы, на которые в настоящее время проводится скрининг- тестирование: фенилкетонурия, муковисцидоз, адреногенитальный синдром, галактоземия и врожденный гипотиреоз.
Относится к числу распространенных наследственных заболевании у детей. Частота болезни у новорожденных составляет 1:800.
Этиология и патогенез. Заболевание обусловлено трисомией по 21-й паре хромосом, т.е. вместо 2 имеются 3 хромосомы, относимые к этому типу. В большинстве случаев (93%) содержится дополнительная свободная хромосома 21 во всех клетках. Такое состояние называется регулярной трисомией: общее число хромосом составляет 47 (а не 46, как в норме).
Клиническая картина. Заболевание распознается уже при рождении по ряду внешних признаков: «плоское лицо» (частота 90%), брахицефалия, кожная складка на шее у новорожденных, анти- монголоидный или косой разрез глаз, кожные складки у внутренних углов глаз — эпикантус, гиперэластичность связок, мышечная гипотония (80%), широкая спинка носа, маленький нос, полость рта несколько уменьшена, язык высовывается изо рта, короткие конечности, пальцы кистей, мизинец укорочен, искривлен (70%), небольшие ушные раковины, аркообразное нёбо (60%), поперечная ладонная складка (50%), пигментные пятна по краю радужной оболочки — пятна Брушфильда (20%) и др. Характерна диспропорция туловища и конечностей (рис. 30, см. цв. вклейку). Многие дети рождаются с признаками морфофункииональной незрелости. Обращает на себя внимание высокая частота пороков развития сердечно-сосудистой системы, апноэ во сне, связанные с особенностями строения носоглотки и обструкцией ротоглотки корнем языка, офтальмологических заболеваний, снижения слуха (все признаки в пределах 40—60%).
У старших детей наблюдаются аномалии расположения и формы зубов, недоразвитие верхней челюсти. Фигура приземистая, короткие конечности, плечи опущены. Все дети с болезнью Дауна отстают в психомоторном развитии.
Окончательный диагноз ставят после получения результатов анализа на кариотип.
Лечение. Специфического лечения нет. Применяют препараты. улучшающие психическую и двигательную активность: Церебролизин, гамма-аминомасляную кислоту (Аминалон), глутаминовую кислоту, препараты витаминов группы В. Показан тиреоидин. Особое значение имеют образовательные, социально-психологические мероприятия при синдроме Дауна, участие родителей в реабилитационных программах Российской (Европейской) ассоциации Даун-синдром. Развитие системы помощи детям, живущим в семьях, позволило добиваться при их реабилитации хороших результатов и изменило представления об их возможностях. Дети с синдромом Дауна проходят те же этапы развития, что и обычные дети, при специальном обучении. Осваивают, хотя и несколько позже, те же навыки.
Большое внимание уделяется развитию детей раннего возраста (до 3 лет), профилактике вторичных нарушений, возникающих из-за сопутствующих заболеваний. С 1,5 года дети начинают посещать групповые занятия, направленные на социализацию и подготовку к детскому саду. К 3 годам дети, как правило, поступают в детские сады (в так называемые интегративные группы), продолжая при этом приходить на дополнительные специальные занятия. К 8 годам дети поступают в школы, подобранные в соответствии с их уровнем развития, — специализированные или обычные общеобразовательные.
Профилактика. Пренатальная диагностика позволяет диагностировать синдром Дауна задолго до рождения ребенка. Однако сложным остается вопрос, готова ли семья воспитывать ребенка с синдромом Дауна?
Прогноз. Респираторные инфекции протекают с осложнениями, особенно при пороках сердца. Болезнь Дауна сочетается с острым лейкозом в 15 раз чаще, чем в популяции.
Синоним — фенилпировиноградная олигофрения; это наиболее изученное наследственное заболевание, обусловленное нарушением аминокислотного обмена и приводящее к поражению ЦНС. Частота у новорожденных 1: 12 000-15 000.
Этиология и патогенез. В основе болезни — нарушение синтеза аминокислоты фенилаланина (ФА), которая относится к незаменимым. Вследствие генетически обусловленного дефицита фенил- аланингидроксилазы (фермент, превращающий ФА в тирозин) в организме накапливается ФА. Резко возрастает содержание этой аминокислоты в сыворотке крови, производные ФА появляются в моче (отсюда название — фенилкетонурия — ФКУ). Продукты метаболизма ФА оказывают токсическое воздействие на головной мозг. Из-за недостаточного образования тирозина в организме возникает дефицит катехоламинов и меланина. Это обусловливает депигментацию кожи и волос, склонность к снижению АД.
Клиническая картина. У большинства детей с ФКУ светлая кожа, голубые глаза, рыжие волосы. При рождении дети выглядят здоровыми, прибавки массы тела обычные. Ранний симптом заболевания — рвота. Отчетливо признаки неблагополучия появляются ближе ко 2-му полугодию, иногда чуть раньше. Возникает беспокойство, учащается рвота, дети отстают от сверстников в психомоторном развитии. Характерен «мышиный» запах, который обусловлен выделением с мочой неприятно пахнущей фенилуксусной кислоты.
Кожные покровы чувствительны к травматизации. легко развиваются дерматит, экзема, иногда — папулезная сыпь. Окружность головы не достигает необходимого размера. Дети не стремятся к общению с родителями, у них понижен интеллект, обеднены эмоции. Помимо задержки психического развития, больным свойственны повышенный мышечный тонус, судороги мышц и дрожание, вращательные движения рух, раскачивание тела из стороны в сторону.
Предварительный диагноз ФКУ может быть установлен с помощью просеивающей диагностики (скрининга). Биологическим материалом являются высушенные пятна капиллярной крови новорожденных на хроматографической бумаге. Диагностический материал пересылают по почте в централизованную лабораторию. В любом случае он должен поступить в лабораторию через 2—3 дня после взятия пробы. Кровь у новорожденных берут на 3-5-й день после рождения, т.е. еще в родильном доме (в более ранние сроки получают большое число ложноположительных результатов).
В централизованных биохимических лабораториях определяют в пятнах крови количество ФА с помощью специальных методов исследования. В случае положительного результата проводится уточняющая биохимическая диагностика, иногда многоэтапная.
Лечение. Эффективность терапии определяется своевременным введением специальной диеты, лишенной ФА или содержащей ограниченное его количество. Лечение, начатое после 1 года жизни, практически неэффективно. На 1-м этапе лечения в течение 10-20 дней дети с ФКУ получают пищу, не содержащую ФА. Потребность в белках обеспечивается белковыми гидролизатами или смесями аминокислот, например гипофенатом, берлофеном; их разводят соками, добавляют к овощным и фруктовым пюре. После того как уровень ФА у ребенка понизится до нормы, начинают давать молоко и другие продукты животного происхождения, чтобы содержание аминокислоты в суточном рационе не превышало 25 мг на 1 кг массы тела ребенка. Это необходимо, так как полное ограничение ФА в пище способствует распаду собственных белков и новому повышению концентрации аминокислоты.
Показаны продукты, содержащие незначительные количества ФА: морковь, капуста, салат, лук, помидоры, яблоки, виноград, мед. варенье. Картофель и молоко дают в ограниченном количестве. Полностью исключают продукты, богатые ФА: мясо, рыбу, печень, почки, яйца, сыр, колбасы, мучные продукты, бобовые, шоколад.
Диетотерапию проводят до 5-7 лет. В более старшем возрасте снижается чувствительность ЦНС к токсическому влиянию ФА и продуктов его обмена.
Прогноз зависит от сроков начала лечения.
Синоним — кистозный фиброз поджелудочной железы. Заболевание, связанное с наследственным нарушением функции желез внешней секреции. Проявляется поражением бронхолегочной системы, синдромом нарушенного кишечного всасывания, мекониальной кишечной непроходимостью, билиарным циррозом печени. В Российском центре муковисцидоза в 2008 г. на учете состояли 1860 больных детей, предполагаемое их число в стране — около 12 000.
Этиология и патогенез. Наследуется дефект ферментов, участвующих в синтезе мукополисахаридов. Они входят в состав слизи, образующейся в эндокринных железах слизистых оболочек дыхательных путей, кишечника, желчных протоков и в поджелудочной железе. Вследствие изменения физико-химических свойств секрет становится вязким и закупоривает выводные протоки желез. Возникают кистозные расширения, что способствует инфицированию, развитию воспаления и нарушению функции органов — легких, кишечника, поджелудочной железы, печени.
Муковисцидоз рассматривается как наследственная патология клеточных мембран. Из-за нарушения активного транспорта электролитов в экзокринных железах повышается содержание в секрете потовых желез натрия и хлора (один из самых характерных признаков заболевания).
Клиническая картина. Выделяют 5 клинических форм: мекониальный илеус, бронхолегочную, кишечную, смешанную (сочетанное поражение органов дыхания и пищеварения) и атипичную формы.
За исключением мекониального илиуса первые симптомы заболевания проявляются не сразу, поэтому с 2007 г. в России был внедрен массовый скрининг новорожденных на муковисцидоз. Протокол скрининга включает 4 этапа:
• 1-й — определение повышения уровня иммунореактивного трипсина (ИРТ) в высушенном пятне крови новорожденного;
• 2-й — повторный тест на ИРТ проводится на 3-4-й неделе жизни для исключения здоровых детей;
• 3-й — потовая проба — ключевой компонент протокола скрининга; для больных детей характерно повышение концентрации в поте хлора и натрия более 60 ммоль/л по методу Гибсона-Кука, свыше 80 ммоль/л — в потовом анализаторе;
• 4-й — заключительный этап: ДНК-диагностика для обнаружения мутации гена МВТР.
Потовый тест приобретает особое значение в случае неинформативной ДНК-диагностики. Для обследования новорожденных используется аппарат «Нанодакт», объединяющей в себе систему для стимулирования потоотделения путем электрофореза 0,1% пилокарпина и анализатор проводимости пота (рис. 31, см. цв. вклейку). Для детей старшего возраста предназначена система для сбора и анализа пота «Макродакт». Время сбора пота составляет 30 мин.
Мекониальныи илеус. Симптомы появляются в первые дни жизни в виде кишечной непроходимости, которая развивается у новорожденных вследствие закупорки просвета кишечника в илеоцекальной области вязким меконием. Он приобретает такие свойства из-за отсутствия трипсина поджелудочной железы. Обычно к концу 1-х — началу 2-х суток после рождения состояние ребенка резко ухудшается. Отмечаются вздутие живота, рвота желчью, отказ ребенка от груди матери, отсутствие стула. Необходимо своевременное оперативное вмешательство.
Бронхолегочная форма характеризуется преимущественным поражением легких и бронхов, что связано с застоем вязкого секрета в бронхах. С первых дней начинается кашель, приобретающий коклюшеподобный характер. Мокрота густая, вязкая, отделяется е трудом. Возникает одышка. Развиваются ателектазы, осложненные пневмонией. Неуклонно нарастают проявления гипоксии из-за легочной и сердечной недостаточности. Интермиттируюший характер респираторной инфекции обычно определяется хронической колонизацией антибиотикорезистентными штаммами Ps. aeruginosa и S. aureus.
Кишечная форма. Возникает в результате поражения желез слизистой оболочки кишечника и поджелудочной железы. Клиническая картина проявляется синдромом нарушенного кишечного всасывания. Несмотря на хороший аппетит, у ребенка отмечается недостаточная прибавка массы тела. Испражнения обильные, зловонные, блестящие, очень вязкие. Возникают срыгивания, рвота, увеличение и вздутие живота. Ребенок плохо переносит жирную пищу. Постепенно развиваются гипотрофия, витаминная недостаточность, анемия.
Смешанная форма. Характеризуется сочетанным поражением органов дыхания и пищеварения.
Атипичная форма. У детей проявляется стертой симптоматикой. Ребенок часто болеет, в том числе респираторными вирусными инфекциями. Периодически появляются боли в животе и диспепсические явления.
У детей чаще встречаются смешанная (50%) и легочная (36%) формы муковисцидоза, реже — мекониальный илеус (7-8%), кишечная (5%) и атипичная (2-5%) формы. Типичное осложнение — развитие билиарного цирроза, как правило, у детей старшего возраста. Появляются кожный зуд. желтушность кожных покровов и склер, увеличиваются печень и селезенка. Подтверждают диагноз дополнительные исследования: биохимические, ультразвуковые и др.
Лечение. Как правило, помощь детям оказывают в специализированных центрах. Больные муковисиидозом нуждаются в психологической и социальной поддержке. При мекониальном илеусе, вызванном муковисцидозом, показана срочная операция. При других формах заболевания терапия комплексная. В пищевом рационе повышают содержание белков до 5-10 г/кг. Потребность в жирах восполняют легкоусвояемыми жирами — сливочным и растительным маслом. В достаточном количестве вводят витамины, а жирорастворимые витамины (A, D, Е, К) — в удвоенной дозе.
Всем больным муковисцидозом показана генотерапия, разработка которой закончится в ближайшие 3-5 лет.
В случае поражения бронхолегочной системы назначают средства, улучшающие дренажную функцию бронхов. Для разжижения вязкой мокроты в виде ингаляции с помощью небулайзера применяют муколитические препараты (5-8% растворы ацетилцистеина, дорназа альфа) и протеолитические ферменты. Эффективны ингаляции 2% раствора натрия гидрокарбоната, 3% раствора хлорида натрия, калия. Проводят вибрационный массаж, ЛФК, специальные «кашлевые» упражнения, занятия на мяче, используют дополнительную медицинскую технику — флаттер (положительное давление на выдохе). Кинезотерапия применяется в комплексе с муколитиками и бронходилататорами при малейших симптомах дыхательной обструкции. Антибиотики назначают с учетом чувствительности к ним микрофлоры мокроты, оправдана тактика длительных курсов антибиотикотерапии (2-3 мес), в том числе введение их ингаляционно (тобрамицин. колистин) и внутривенно (при развитии резистентности — фторхинолоны в комбинации с аминогликозидами или цефалоспоринами III и IV поколения).
При кишечной форме используют ферменты в виде микросферических капсул с кислотоустойчивой оболочкой (Панцитрат, Креон) в высоких лозах из расчета 2000-6000 ЕД липазы/кг/сут на 250-500 г пиши.
Развитие цирроза с портальной гипертензией служит основанием для пересадки печени.
Прогноз. При ранней диагностике и своевременной терапии дети достигают зрелого возраста. С внедрением новых антисинегнойных препаратов качество жизни и выживаемость больных детей с муковисцидозом заметно изменились.
Это клинический симптомокомплекс, связанный с врожденной дисфункцией коры надпочечников (врожденная гиперплазия коры надпочечников). Частота 1:5000-1:6500. Тип наследования аутосомно- рецессивный.
Этиология и патогенез. Речь идет о группе наследственных болезней, в основе которых лежит недостаточность ферментов на разных уровнях синтеза стероидных гормонов коры надпочечников — кортизона и альдостерона. При этом синтез половых гормонов в коре надпочечников не нарушается. Низкий уровень кортизола в крови по принципу обратной связи стимулирует гипоталамо- гипофизарную систему и повышение секреции АКТГ. В свою очередь, высокий уровень АКТГ способствует гиперплазии коры надпочечников именно той зоны, в которой не нарушен синтез гормонов — преимущественно андрогенов.
Клиническая картина. В зависимости от характера ферментативного дефекта выделяют следующие формы адреногенитального синдрома: вирильную, сольтеряющую и гипертоническую.
Наиболее частая вирильная форма (простая, компенсированная), обусловленная частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. При эгой форме нарушен только синтез глюкокортикоидов, что частично компенсируется гиперплазией надпочечников.
Гиперпродукция андрогенов, начинающаяся внутриутробно, приводит к андрогенизации вторичных половых признаков плода и рождению девочек с признаками ложного женского гермафродитизма, а мальчиков — с увеличенным половым членом. Отмечается гиперпигментация наружных половых органов, перианальной зоны, кожных складок, околососковых кружков молочных желез. Если диагноз после рождения не поставлен и лечение не проводится, появляются признаки преждевременного полового созревания по мужскому типу: половое оволосение, низкий голос, acne vulgaris, ускорение роста и др. Вследствие раннего закрытия зон роста дети остаются низкорослыми. Степень выраженности указанных симптомов варьирует.
Диагноз основывается на данных анамнеза и клинических симптомах, результатах рентгенографии кистей рук (ускорение костного возраста), выявлении повышенной экскреции с мочой 17-кетостероидови пониженной — 17-оксикортикостероидов, высокого уровня в крови АКТГ, 17-гидроксипрогестерона (17-ГПГ).
Повышение уровня 17-ГПГ в крови новорожденного — надежный биохимический маркер дефицита 21-гидроксилазы и возможность распознать заболевание до проявления симптомов надпочечниковой недостаточности.
Сольтеряющая форма — более редкая, обусловлена полным блоком 21-гидроксилазы. При этой форме нарушен синтез как глюкокортикоидов (гидрокортизон, кортизон), так и минерало- кортикоидов (альдостерон), что ведет, помимо андрогенизации, к усиленному выводу из организма натрия и хлоридов и к гиперкалиемии.
Наиболее ранними симптомами, кроме андрогенизации, являются: рвота фонтаном, отмечающаяся с рождения и не связанная с приемом пиши, жидкий стул. Прогрессирующее нарушение водно-солевого баланса сопровождается эксикозом, возможны судороги, коллапс, расстройства сердечного ритма, летальный исход. Клиническая картина при этой форме напоминает пилоростеноз (псевдопилоростеноз). Диагноз основывается на тех же критериях, что и при вирильной форме.
Гипертоническая форма — редкая, обусловлена дефицитом II-гидроксилазы, вследствие чего, как и при вирильной форме, снижен синтез кортизона и увеличена продукция андрогенов. По пути синтеза минералокортикоидов снижается образование альдостерона, но накапливается избыток 11-дезоксикортикостерона (в норме расщепляется 11-гидроксилазой). Он способствует задержке натрия в организме, АГ с возможностью осложнений в виде декомпенсации сердечной деятельности, изменений глазного дна, сосудов почек, кровоизлияний в мозг и др. Манифестация процесса наступает после 3 лет, но бывает и более раннее начало.
Лечение. При вирильной и гипертонической формах адреногенитального синдрома назначают пожизненную заместительную терапию глюкокортикоидами, что обеспечивает нормальное развитие ребенка. Дозу подбирают индивидуально под контролем содержания 17-КС в суточной моче. При необходимости проводят оперативную коррекцию наружных половых органов в соответствии с биологическим полом. В ряде случаев решается вопрос о перемене пола с предварительным курсом психотерапии. При сольтеряющей форме, помимо глюкокортикоидов, показаны минералокортикоиды (дезоксикортикостерона ацетат — ДОКСА).
Профилактика — медико-генетическое консультирование, неонатальный скрининг.
Прогноз благоприятный при своевременных диагностике и лечении.
Наследственное заболевание, основу которого составляет метаболический блок на пути преобразования галактозы в глюкозу. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.
Этиология и патогенез. Галактоза, поступающая с пищей в составе молочного сахара — лактозы, подвергается расщеплению, причем образуется галактозо-1-фосфат, дальнейшее превращение которого не происходит в связи с наследственным дефектом выработки ключевого фермента — галактозо-1 -фосфатуридилтрансферазы (классический тип галактоземии). Галактоза и галактозо-1-фосфат накапливаются в крови и тканях, оказывая токсическое действие на ЦНС, печень, хрусталик глаза и другие органы.
Клиническая картина. Заболевание проявляется в первые дни и недели жизни выраженной желтухой, увеличением печени, неврологической симптоматикой (судороги, нистагм, гипотония мышц), рвотой; в дальнейшем обнаруживается отставание в физическом и нервно-психическом развитии, возникает катаракта. Тяжесть заболевания варьирует; иногда единственным проявлением галактоземии бывают катаракта или непереносимость молока. Вариант болезни — форма Дюарте — протекает бессимптомно, хотя отмечается склонность к хроническим заболеваниям печени.
Тяжелые формы без лечения заканчиваются летально в первые месяцы жизни, при затяжном течении на первый план выступают явления хронической недостаточности печени или поражения ЦНС.
При лабораторном исследовании в крови определяется галактоза. методом хроматографии удается обнаружить галактозу в моче. Активность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах резко понижена или не определяется, содержание галактозо-I- фосфата увеличено в 10—20 раз по сравнению с нормой. При наличии желтухи нарастает содержание как прямого, так и непрямого билирубина. Характерны и другие биохимические признаки поражения печени. У детей с галактоземией значительно понижена сопротивляемость инфекциям.
При положительных пробах на сахар и обнаружении галактозы в моче в первые дни жизни, а также если ее уровень в крови >0,2 г/л, необходимо специальное обследование ребенка на галактоземию. Специальные методы определения активности галактозо-фосфатуридилтрансферазы выполняются в централизованных биохимических лабораториях.
Лечение. При подтверждении диагноза новорожденного переводят на безлактозное вскармливание. Главным образом следует отказаться от материнского молока. Разработаны специальные безлактозные молочные смеси: алфаре, нутрамиген, прогестимил, портаген и др. В случае необходимости проводится дезинтоксикационная и регидратационная терапия. Показаны оротовая кислота (Калия оротат), трифосаденин (Натрия аденозинтрифосфат), кокарбоксилаза, комплекс витаминов.
Профилактика. Пренатальная диагностика недостаточности фермента основана на исследовании культуры клеток околоплодных вод. Выполняются специальные скрининг-программы массового обследования новорожденных. Доказана высокая эффективность раннего выявления больных в семьях с высоким риском; антенатальная профилактика состоит в исключении молока из диеты беременных.
1. Что такое наследственные болезни? Как они подразделяются?
2. В чем причины возникновения галактоземии, болезни Дауна, ФКУ, адреногенитального синдрома?
3. Задание. Проследите возможности ранней диагностики ФКУ у новорожденных и составьте возможный алгоритм действий (ответ см. в приложении 3).
4. Возможно ли бессимптомное течение галактоземии?
5. Какие существуют формы муковисцидоза, адреногенитального синдрома?
6. Каковы особенности клинической симптоматики болезни Дауна, ФКУ?
7. Как осуществляется скрининг-диагностика наследственных заболеваний?
8. Каковы основные принципы лечения галактоземии, муковисцидоза, адреногенитального синдрома?
9. В чем заключаются реабилитационные программы для больных с синдромом Дауна?
10. Каковы основные принципы диетотерапии ФКУ?