Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) — заболевание, возникающее внутриутробно или в первые дни после рождения как результат распада эритроцитов при иммунологической несовместимости крови матери и плода. Встречается с частотой 1 на 250-300 родов.
Этиология и патогенез. Чаще заболевание развивается вследствие иммунологической несовместимости крови матери и плода по резус-фактору D, реже — резус-факторам С и Е, групповой несовместимости по системе АВО.
Иммунологический конфликт возникает в случае, если резус-отрицательная женщина, у которой в крови отсутствует резус-фактор, беременна плодом с резус-фактором, унаследованным от отца. Резус-фактор плода проникает через плаценту и вызывает выработку антирезусных антител у матери. Обратное проникновение антирезусных антител в кровь плода стимулирует реакцию по типу антиген-антитело резус-положительных эритроцитов и резус-антител. Возникают распад эритроцитов (гемолиз) и накопление в крови новорожденного непрямого (свободного) билирубина.
Непрямой билирубин оказывает токсическое действие на организм ребенка, изменяет тканевый метаболизм, блокирует процессы энергообразования и кислородного обеспечения клеток. Он накапливается в органах, богатых липидами, — таких, как мозг, надпочечники, печень и др.
В случае нормально протекающей беременности плацента непроницаема для антигенов плода. Причиной повышенной сенсибилизации организма матери является нарушение целостности плацентарного барьера (ворсин хориона) при токсикозе беременных, угрозе прерывания беременности, сосудистых и дистрофических изменениях в плаценте. В этом случае в кровь матери проникает большое количество эритроцитов плода и формируется высокий уровень антирезусных антител.
Значительные трансплацентарные трансфузии антигенов и антител наблюдают во время родовой деятельности, особенно при затяжных родах и при оперативных вмешательствах: ручном отделении плаценты, повороте плода и др. Большое значение имеют предварительная сенсибилизация организма матери переливаниями ей несовместимой крови в любые периоды жизни и повторные аборты.
При 1-й беременности иммунизация женщины начинается в основном только после родов, поэтому у плода и новорожденного нет гемолиза. Каждая последующая беременность усиливает повышенную чувствительность к резус-фактору, что сопровождается повышением титра резусных антител во время беременности и возрастанием опасности поражения плода и новорожденного. Механизм иммунизации при АВ0-несовместимости идентичен, однако наличие в крови матери естественных α- и β-агглютининов способствует тому, что иммунные анти- α- или анти- β-антитела могут вырабатываться без предварительной сенсибилизации, т.е. при 1-й беременности. Гемолитическая болезнь по АВ0- несовместимости развивается при наличии у матери 0(1) группы крови, а у ребенка — А(ІІ) или В(ІІІ) группы.
Клиническая картина. Различают 3 клинические формы заболевания: отечную, желтушную, анемическую. В сущности, это стадии одного процесса.
Отечная форма — тяжелая форма ГБН. Первые симптомы развиваются внутриутробно. Сразу после рождения или в первые часы выявляются значительный отек подкожной основы, наличие свободной жидкости в полостях, увеличение размеров печени и селезенки. Характерна бледность с восковидным оттенком, но без желтухи или с незначительно выраженной желтухой. Это обусловлено тем, что билирубин, образующийся при гемолизе эритроцитов, переходит через плаценту в кровь матери и в ее печени конъюгируется. Возможны геморрагические явления.
Выраженные отеки в сочетании с гипопротеинемией и анемией ведут к развитию сердечной недостаточности, являющейся непосредственной причиной смерти.
Желтушная форма — менее тяжелая форма заболевания, встречается наиболее часто. Характерный симптом — желтуха. Появляется в первые сутки жизни, реже — с рождения. Возможно желтушное окрашивание первородной смазки и околоплодных вод. При этой форме желтуха быстро усиливается. У здоровых новорожденных содержание билирубина в пуповинной крови в среднем составляет 25-30 мкмоль/л, но не превышает 50 мкмоль/л. При ГБН может увеличиваться содержание непрямого билирубина в пуповинной крови за счет как внутриутробного накопления, так и быстрого прироста (от 5 до 17 мкмоль/л/ч) в первые дни жизни из-за нарастающего гемолиза.
Увеличение непрямого билирубина выше критического уровня (300 мкмоль/л) приводит к поражению ЦНС и развитию ядерной желтухи.
При ядерной желтухе на фоне резкой мышечной гипотонии и арефлексии появляются кратковременные тонические судороги, ригидность затылочных мышц, маскообразное лицо с широко открытыми глазами. Фаза угнетения довольно быстро переходит в спастическую с клинической картиной тяжелого поражения ядер головного мозга: пронзительный «мозговой» крик, разгибательный гипертонус, спазм взора, нистагм, симптом «заходящего солнца», летаргия. У недоношенных детей возникают приступы апноэ, переходящие в асфиксию.
При выходе из кризиса у детей сохраняются стойкие двигательные нарушения, спастические парезы, вестибулярные и глазодвигательные расстройства, поражение слуха, отставание в физическом и нервно-психическом развитии.
Наибольший риск развития билирубиновой энцефалопатии отмечается у детей при сочетании ГБН с большой потерей массы тела после рождения, гипотрофией, ацидозом, гипогликемией, симптомами дегидратации, дыхательной недостаточностью, геморрагическим синдромом, а также у глубоконедоношенных детей.
Анемическая форма заболевания — более легкая. Основные симптомы: бледность кожных покровов, незначительное увеличение печени и селезенки, снижение количества НЬ, эритроцитов и ретикулоцитов в крови новорожденного, показателя гематокрита.
Выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую степень заболевания — в зависимости от выраженности отеков, желтухи и анемии при рождении.
Тяжелая форма ГБН характеризуется наличием у новорожденного одного из следующих симптомов: отеки, содержание Нb < 100 г/л, содержание билирубина в крови пуповины >137 мкмоль/л.
ГБН при АВО-несовместимости отличается более легким течением.
Синдром сгущенной желчи. Обесцвечивание стула у детей с ГБН — симптом механической закупорки желчных ходов. Возникает это состояние обычно на 5-12-й день жизни, иногда — позднее (до 1 мес). К этому времени возрастает способность гепатоцитов к конъюгации билирубина, поэтому в крови появляется прямой билирубин. Это напоминает клиническую картину атрезии желчных путей и может привести к диагностической ошибке.
При всех формах ГБН сразу после рождения определяют группу крови (по пуповинной крови), резус-принадлежность, уровень Нb. содержание билирубина в сыворотке крови, проводят пробу Кумбса.
Лечение. Консервативное; при тяжелой форме заболевания делают заменное переливание крови (ЗПК). Иногда вместо ЗПК проводят гемосорбцию или плазмаферез с введением размороженной плазмы крови человека, но эти методы являются лишь вспомогательными.
Показания к ЗПК в 1-2-е сутки жизни новорожденного: раннее возникновение и быстрое нарастание желтухи сразу после рождения, увеличение печени и селезенки, содержание билирубина в пуповинной крови >51 мкмоль/л, уровень Но при рождении до 160 г/л, почасовой прирост билирубина >5,1 мкмоль/л. Критическим к концу 1 -х суток считают содержание билирубина 170 мкмоль/л, к концу 2-х суток — 255 мкмоль/л, к концу 3-го дня жизни — 310 мкмоль/л.
Возможность развития ядерной желтухи при более низкой концентрации билирубина в крови является основанием к ЗПК у недоношенных новорожденных при содержании непрямого билирубина в пуповинной крови >60 мкмоль/л, 2-часовом приросте билирубина >5 мкмоль/л, уровне Нb < 150 г/л.
Сохраняющийся прирост билирубина у новорожденного является показанием к повторному ЗПК. Почасовой прирост исчисляется по отношению к показателям после 1-го переливания. Повторное ЗПК проводят ребенку независимо от уровня билирубина при появлении симптомов билирубиновой интоксикации, нарастающей вялости, снижении физиологических рефлексов.
Операция ЗПК осуществляется в операционной, в условиях строгой асептики (врачебная процедура). Переливание проводят через вену пуповины. За время операции замешают 70% крови ребенка. При ГБН, вызванной резус-конфликтом, вводят одногруппную с кровью ребенка резус-отрицательную кровь при температуре около 37 °С в количестве 100—150 мл на 1 кг массы тела.
При несовместимости групп крови матери и плода для ЗПК используют группу крови 0(1), или эритроцитарную массу группы 0(1) и сухую плазму крови человека АВ( 1V) группы, или одногруппную с кровью ребенка. Общий объем тот же. что при резус- конфликте.
За 20-30 мин до операции ребенку вводят плазму крови человека или 10% раствор альбумина человека в количестве 5-8 мл на I кг массы тела для мобилизации билирубина из тканей в сосудистое русло. Операцию начинают с выведения крови: дробными дозами по 20 мл выводят кровь ребенка и вводят донорскую кровь. Недоношенным во время ЗПК трансфузии делают по 10 мл, т.е. доза в 2 раза меньше, чем у доношенных детей. После переливания каждых 100 мл крови вводят 2 мл 10% раствора глюконата кальция и 2 мл 5% раствора Глюкозы. В конце операции вводят 25 мл плазмы крови человека или 10% раствора альбумина человека, 5-10 мл 4-5% раствора натрия гидрокарбоната и антибиотик. Кровь переливают со скоростью 10 мл/мин. Объем введенной крови обычно превышает на 50 мл объем выведенной. Операция продолжается 1,5-2 ч. На остаток пуповины накладывают лигатуру и стерильную повязку.
Лекарственные препараты, необходимые для ликвидации осложнений во время операции ЗПК: эпинефрин (Адреналина гидрохлорид*, 0,1% раствор 1 мл), альбумин человека (5% раствор, 100 мл), атропин (Атропина сульфат 0.1 % раствор (1 мл)), гепарин натрия (Гепарин, флаконы по 5 мл — 5000 ЕД в 1 мл), тромбин — 1 ампула, Глюкоза (10% раствор, 100 мл), оксибутират натрия (20% раствор, 10 мл), этамзилат (Дицинон, 12,5% раствор, 2 мл), кальция глюконат (10% раствор, 10 мл), фуросемид (Лазикс*, 1% раствор, 2 мл), натрия гидрокарбонат (4% раствор, 100 мл), антибиотики.
Инфузионную терапию проводят в дополнение к ЗПК или при нетяжелых формах ГБН самостоятельно с целью улучшения реологических свойств крови, микроциркуляции, билирубиноконъюгации, снижения и предупреждения билирубиновой интоксикации. Используют Ю—20% растворы альбумина человека, плазму крови человека.
Объем инфузионной терапии в 1-е сутки составляет 50 мл/кг, далее добавляют по 20 мл/кг в сутки, доводя объем до 150 мл/кг к 7-му дню жизни. Состав инфузионного раствора: 5% раствор Глюкозы* с добавлением на каждые 100 мл I мл 10% раствора хлорида кальция, со 2-го дня жизни — 1 ммоль натрия и хлора, с 3-го — 1 ммоль 7,5% раствора хлорида калия. Скорость вливания 3-5 капель в минуту. Добавление 5% раствора альбумина человека показано детям с инфекционными заболеваниями, недоношенным, при гипопротеинсмии <50 г/л. При низком почасовом диурезе (<0,5 мл/ч) назначают мочегонные средства.
Фототерапия (светолечение) — наиболее доступный и безопасный из консервативных методов лечения (рис. 24, см. ив. вклейку).
Показанием к фототерапии, как и к ЗПК. является гипербилирубинемия (табл. 17). Эффект получают от ламп синего, белого и дневного света. Под действием на обнаженное тело ребенка любого из перечисленных видов излучения происходит распад билирубина посредством фотоокисления. Для проведения светолечения ребенка помешают полностью обнаженным в кювез, над которым укрепляют установку для фототерапии. Глаза закрывают темными очками, пеленками защищают половые органы. Наиболее эффективна прерывистая фототерапия по 2 ч через каждые 2 ч (6 фотосеансов) или по 1 ч через час (12 фотосеансов). Длительность курса фототерапии — 24-48 ч. Для усиления фотоэффекта назначают рибофлавин (Витамин В2): по 5 мг 2 раза в сутки внутрь.
Таблица 17. Показания к фототерапии и ЗПК у новорожденных 24-168 ч жизни в зависимости от массы тела при рождении и показателей билирубина в крови
Примечание. Минимальный уровень билирубина в крови считается показанием к началу ЗПК, когда на организм ребенка действуют патогенные факторія, повышающие риск билирубиновой энцефалопатии: низкая опенка по шкале Апгар. РаО2 <40 мм рт.ст., pH артериальной крови <7.15 (капиллярной — менее 7.1). низкие показатели сывороточного альбумина, неврологические нарушения и др.
Ряд практических рекомендаций при проведении фототерапии: источник фотоизлучения помещают на высоте около 50 см, расстояние между лампой и крышкой кювеза — не менее 5 см, каждые 1-2 ч меняют положение ребенка (переворачивают на живот и на спину), следят за показаниями кожной температуры, увеличивают количество жидкости на 10-20%: при парентеральном питании ограничивают прием жировых эмульсий, прикладывание к груди следует осуществлять между сеансами.
Осложнения фототерапии: повышение температуры тела, диарея, аллергическая сыпь, синдром «бронзового» ребенка.
Чтобы уменьшить риск ядерной желтухи и даже избежать ЗПК летим, получающим фототерапию, вводят внутривенно нормальный иммуноглобулин человека в дозе 0.5-1.0 г/кг в первые часы после рождения. При необходимости введение повторяют через 12 ч.
Рекомендуется также антиоксидантная терапия: 20-30% раствор витамина Е по 0,2 мд внутримышечно 1 раз в сутки, кальция пангамат внутрь. С целью абсорбции билирубина в полости кишечника внутрь назначают энтеросорбенты: активированный уголь (1/4 таблетки 4 раза в сутки), лигнин гидролизный (Полифепан) или смектит диоктаэдрический (Смекту в виде суспензии 3-4 раза в сутки). Синдром сгущения желчи купируют назначением внутрь желчегонных и спазмолитических средств: сульфата магния (1 чайная ложка 12,5% раствора 3 раза в день). Аллохола (1/4 таблетки 3 раза в день).
Не рекомендуются: фенобарбитал и гепатопротекторы.
Положительное влияние на течение и исход желтушной формы ГБН оказывает гипербарическая оксигенация, которую проводят в барокамерах отечественного производства БК-04 при рабочем давлении 0,5-0,8 атм чистым увлажненным кислородом. Обычно требуется 2-8 сеансов — по 1 сеансу в день. При отсутствии барокамеры целесообразно использовать ингаляции кислорода.
В случае угрозы развития билирубиновой энцефалопатии показано применение краниоцеребральной гипотермии, которая уменьшает отек мозга, способствует восстановлению кровотока и микроциркуляции в мозговых сосудах, уменьшает явление метаболического ацидоза и гипоксии. Краниоцеребральную гипотермию проводят с помощью аппарата «Гипотерм» или «Холод». Перед сеансом для нейровегетативной блокады вводят оксибутират натрия из расчета 100-150 мг/кг.
Вопрос о грудном вскармливании при гипербилирубинемии до конца не решен. При резус-конфликте материнское грудное молоко может быть разрешено не ранее чем через 1-3 нед, так как в нем содержатся резус-антитела. Кормление проводят донорским или пастеризованным (разрушаются антитела) материнским молоком. Физическая нагрузка, испытываемая ребенком при кормлении грудью, может усилить гемолиз эритроцитов. Грудное вскармливание прекращают только на время гемотрансфузий.
Профилактика ГБН заключается в том, чтобы к каждой девочке относились как к будущей матери: гемотрансфузии девочкам любого возраста проводят только по жизненным показаниям, с учетом резус-фактора. Необходимо сохранение 1-й беременности у женщин с резус-отрицательной кровью. Обязательно введение иммуноглобулина антирезус Rh0[D] человека после всех видов прерывания беременности, что антенатально снижает количество сенсибилизированных женщин с резус-отрииательной кровью до 0,2-0.5%.
С целью предупреждения рождения ребенка с ГБН всем женщинам без резус-факторов крови в 1-й день после аборта (или родов) рекомендуется введение иммуноглобулина антирезус RhO|D] человека (200 мкг), который способствует быстрой элиминации эритроцитов ребенка из крови матери, предотвращая синтез резус-антител. Кроме того, беременных с высоким титром антирезус-антител госпитализируют на 12-14 дней в дородовые отделения в сроки 8. 16. 24. 32 нед, где им проводят неспецифическое лечение. При нарастании у беременной титра антирезус-антител родовспоможение проводят досрочно, на 37-39-й неделе беременности путем операции кесарева сечения.
При резус-сенсибилизации показано генетическое обследование будущих родителей с определением фенотипа крови мужа. Наличие отягощенного акушерского анамнеза (гибель детей от ГБН), а также гетерозиготного генотипа по резус-фактору (RHD+/ RHD-) у отца плода является показанием к проведению для таких женщин экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по специальной программе с целью подсадки в полость матки резус- отрицательных эмбрионов.
Прогноз неблагоприятный при ядерной желтухе и повреждении ЦНС. Отклонения в психоневрологическом статусе наблюдаются у большинства детей, перенесших ГБН. Кроме того, у детей выше общая заболеваемость, характерны неадекватные реакции на прививки.
Контрольные вопросы и задания
1. Что такое гемолитическая болезнь новорожденных?
2. В результате каких причин возникает повышенный гемолиз эритроцитов у новорожденного?
3. Чем характеризуются отечная, желтушная и анемическая формы заболевания?
4. Перечислите показания к ЗПК.
5. В чем заключаются принципы консервативного лечения гемолитической болезни новорожденного?
6. Задача. Ребенок находится в отделении новорожденных с предварительным диагнозом: гемолитическая болезнь новорожденного. При осмотре через 16 ч после рождения он вялый, кожные покровы и слизистые оболочки бледные.
А. Какую форму заболевания можно предположить?
Б. Какие лабораторные данные подтвердят Ваш вывод? (Ответ см. в приложении 3.)