Педиатрия - А. А. Баранов

Глава 49. Болезни гипоталамо-гипофизарной системы

ГИПОПИТУИТАРИЗМ

Дефицит гормона роста развивается вследствие первичного нарушения секреции СТГ на уровне гипофиза либо вследствие нарушения гипоталамической регуляции. Дефицит гормона роста может быть изолированным или сочетаться с дефицитом других тропных гормонов аденогипофиза (пангипопитуитаризм).

Коды по МКБ-10

• E23.0. Гипопитуитаризм.

• E23.1. Медикаментозный гипопитуитаризм.

Этиология

Рост организма находится под контролем достаточно большого количества факторов. К отставанию в росте могут приводить генетические дефекты в эндокринной регуляции, соматические хронические заболевания, социальное неблагополучие. Гормональная регуляция процессов роста осуществляется взаимодействием соматотропина, тиреоидных гормонов, инсулина, ГК, надпочечниковых андрогенов, половых гормонов. Недостаточность действия одного из них (снижение секреции или нарушение рецепции) может определить тот или иной клинический вариант отставания в росте.

Этиология гипопитуитаризма весьма многообразна.

• Врожденный дефицит СТГ.

— Наследственный (патология гена гормона роста, гипофизарного транскрипторного фактора, СТГ-РГ-рецепторного гена).

— Идиопатический дефицит СТГ-РГ.

— Дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы.

• Приобретенный дефицит СТГ.

— Опухоли гипоталамуса и гипофиза (краниофарингеома, гамартома, нейрофиброма, герминома, аденома гипофиза).

— Опухоли других отделов мозга (глиома зрительного перекреста).

— Травмы.

— Инфекционные заболевания (вирусный, бактериальный энцефалит и менингит, неспецифический гипофизит).

— Супраселлярные арахноидальные кисты, гидроцефалия.

— Сосудистая патология (аневризмы сосудов гипофиза, инфаркт гипофиза).

— Облучение головы и шеи.

— Токсические последствия химиотерапии.

— Инфильтративные болезни (гистиоцитоз, саркоидоз).

— Транзиторный (конституциональная задержка роста и пубертата, психосоциальный нанизм).

• Периферическая резистентность к действию СТГ.

— Патология (мутации) СТГ-рецепторного гена (синдром Ларона, карликовость африканских пигмеев).

— Биологически неактивный СТГ.

— Резистентность к инсулиноподобному фактору роста (ИФР-1).

Патогенез

Недостаточность СТГ приводит к снижению синтеза в печени, почках и других органах инсулиноподобных факторов роста. Следствием этого становится снижение темпов роста скелета, мышц, внутренних органов. Снижается утилизация глюкозы, тормозится липолиз, глюконеогенез. Снижение секреции гонадотропинов, ТТГ, АКТГ приводит к снижению функции щитовидной железы, коры надпочечников, гонад.

Комбинированный дефицит СТГ, ТТГ и пролактина, обусловленный генетическим дефектом Pit-1 гена (или гипофизарноспецифического транскрипторного фактора), приводит к появлению симптомов гипотиреоза на фоне значительного отставания в росте, могут отмечаться брадикардия, запоры, сухость кожи, отсутствие полового развития.

Генетический дефект Prop-1 гена сопровождается наряду с дефицитом гормона роста недостаточностью секреции пролактина, ТТГ, АКТГ, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. При нарушении генов Pit-1 и Prop-1 в первую очередь развивается дефицит гормона роста, в последующем присоединяется нарушение секреции других гормонов аденогипофиза.

Клиническая картина

Для больных без видимого поражения гипофиза на фоне резкого отставания в росте, задержки скорости роста и костного созревания характерны нормальные пропорции тела. Задержку роста у части детей замечают к концу 1-го года, но чаще отставание в росте становится очевидным и достигает трех стандартных отклонений от среднего роста ровесников к 2-4 годам. Характерны мелкие черты лица, тонкие волосы, высокий голос, круглая голова, короткая шея, маленькие кисти и стопы. Телосложение инфантильное, дряблая сухая кожа с желтоватым оттенком. Половые органы недоразвиты, вторичные половые признаки отсутствуют. Иногда отмечают симптоматическую гипогликемию, обычно натощак. Интеллект, как правило, не страдает.

При развитии деструктивных процессов в гипоталамо-гипофизарной области нанизм развивается в любом возрасте. При этом прекращается рост, возникает астения. Половое созревание не наступает, а если уже началось, может регрессировать. Иногда появляются симптомы несахарного диабета — жажда, полиурия. Растущая опухоль может становиться причиной головной боли, рвоты, нарушений зрения, судорог. Обычно задержка роста предшествует появлению неврологических симптомов.

Диагностика

Клиническое обследование

Выявление задержки роста основано на данных антропометрии: коэффициент стандартного отклонения роста ниже -2 для хронологического возраста и пола, скорость роста менее 4 см в год, пропорциональное телосложение.

Лабораторная диагностика

Диагностика недостаточности гормона роста включает проведение стимуляционных тестов. Однократное определение СТГ в крови для диагностики соматотропной недостаточности не имеет диагностического значения вследствие эпизодического характера секреции. СТГ-стимулирующие тесты основаны на способности различных лекарственных средств стимулировать секрецию гормона роста, к ним относятся инсулин и клонидин. Тотальную соматотропную недостаточность диагностируют в случае выброса СТГ на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит — при пике выброса от 7-10 нг/мл.

Определение инсулиноподобных факторов роста — ИФР-1, ИФР-2 и ИФР-связывающего белка-3 — один из наиболее диагностически значимых тестов для верификации нанизма.

Инструментальные методы

Характерна задержка костного возраста (более 2 лет по отношению к хронологическому возрасту). Морфологические изменения в гипоталамо-гипофизарной области выявляются при МРТ (гипоплазия или аплазия гипофиза, синдром разрыва гипофизарной ножки, эктопия нейрогипофиза, сопутствующие аномалии).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику соматотропной недостаточности проводят с конституциональной задержкой роста и пубертата.

Наиболее сложен дифференциальный диагноз с синдромаль- ными формами низкорослости.

Синдром Ларона — синдром рецепторной нечувствительности к СТГ. При этом секреция гормона роста не нарушена, но существует рецепторная нечувствительность к СТГ на уровне тканей-мишеней. Клиническая симптоматика сходна с таковой у детей с врожденным дефицитом СТГ.

Для диагностики синдрома Ларона используют ИФР-1- стимулирующий тест — введение препарата СТГ. У детей с синдромом Ларона отсутствует повышение ИФР на фоне стимуляции, в отличие от детей с гипофизарным нанизмом.

Синдром Шерешевского-Тернера — синдром дисгене- зии гонад. Частота 1:2000-1:5000 новорожденных девочек. Хромосомные нарушения характеризуются отсутствием или дефектом одной Х-хромосомы. Чаще встречается кариотип 45Х0. В 100% случаев имеет место низкорослость с различными стигмами дизэмбриогенеза: бочкообразная грудная клетка, широко расставленные соски, низкий рост волос на шее сзади, крыловидные складки на шее, короткая шея, готическое нёбо, птоз, микрогнатия, вальгусная девиация локтевых суставов, множественные пигментные невусы, лимфатический отек кистей и стоп у новорожденных.

Сопутствующие заболевания — пороки аорты и аортальных клапанов, пороки мочевыводящей системы, аутоиммунный тиреоидит, алопеция, нарушение толерантности к углеводам.

Для стимуляции роста показано лечение рекомбинантным гормоном роста. Половое развитие возможно на фоне заместительной терапии препаратами эстрогенов и прогестерона.

Синдром Нунан. Заболевание спорадическое, но возможно аутосомно-доминантное наследование. Фенотип сходен с таковым при синдроме Шерешевского-Тернера. Кариотип нормальный. Отмечают крипторхизм и задержку пубертата у мальчиков, пороки правых отделов сердца. У 50% больных — задержка умственного развития. Конечный рост мальчиков 162 см, девочек — 152 см.

Синдром Сильвера-Рассела включает внутриутробную задержку роста, асимметрию скелета, укорочение и искривление V пальца, треугольное лицо, узкие губы с опущенными углами, преждевременный пубертат, врожденный вывих бедер, почечные аномалии, гипоспадию, задержку умственного развития (у части больных).

При многих хронических заболеваниях происходит значительная задержка роста, среди них:

• заболевания костной системы — ахондроплазия, гипохон- дроплазия, несовершенный остеогенез, мезолитическая дисплазия;

• болезни кишечника — БК, целиакия, синдром мальабсорб- ции, кистозный фиброз поджелудочной железы;

• нарушение питания — дефицит белка (квашиоркор), дефицит витаминов, минералодефицит (цинк, железо);

• болезни почек — ХПН, почечные дисплазии, нефронофтиз Фанкони, почечный тубулярный ацидоз, нефрогенный несахарный диабет;

• болезни сердечно-сосудистой системы — пороки сердца и сосудов, врожденные и ранние кардиты;

• болезни обмена веществ — гликогенозы, мукополисахаридозы, липоидозы;

• болезни крови — серповидно-клеточная анемия, талассемия, гипопластическая анемия Фанкони;

• заболевания эндокринной системы — гипотиреоз, дисгенезия гонад, синдром Кушинга, ППР, некомпенсированный СД.

Лечение

Медикаментозное лечение

При соматотропной недостаточности необходима постоянная заместительная терапия человеческим гормоном роста. С 1985 г. используют рекомбинантные препараты СТГ. В РФ применяют генотропин*, сайзен*, хуматроп*, нордитропин НордиЛет* или нордитропин Симплекс*. Показание к их назначению — подтвержденный гормональными тестами дефицит СТГ. Лечение продолжают до закрытия зон роста или достижения социально-приемлемого роста (для девочек — 155 см, для мальчиков — 165 см).

Противопоказания — злокачественные новообразования, прогрессирующий рост интракраниальных опухолей.

Критерий эффективности лечения — увеличение скорости роста ребенка. В 1-й год ребенок прибавляет в росте от 8 до 13 см, затем 5-6 см в год. Лечение гормоном роста не приводит к ускоренному созреванию скелета, и пубертатный период начинается при соответствующем костном возрасте.

У детей с пангипопитуитаризмом, помимо лечения гормоном роста, необходима заместительная терапия другими гормонами: левотироксином натрия, глюкокортикоидами, десмопресси- ном. При дефиците гонадотропинов назначают половые гормоны. У детей с пангипопитуитаризмом при поздно начатом лечении гормоном роста стимуляцию полового созревания проводят в отдаленном периоде для реализации потенций роста ребенка.

Прогноз

Своевременно начатая гормональная заместительная терапия определяет благоприятный прогноз для жизни и трудоспособности у детей с врожденными формами гипопитуитаризма. При приобретенных деструктивных процессах в гипофизе прогноз зависит от характера патологического процесса и результатов хирургического вмешательства.

Несахарный диабет

Несахарный диабет — заболевание, обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью АДГ, характеризуется полиурией и полидипсией. АДГ стимулирует реабсорбцию воды в собирательных трубочках почек и регулирует водный обмен в организме.

Код по МКБ-10

• E23.2. Несахарный диабет.

Этиология

Причиной абсолютной недостаточности АДГ (снижение секреции гормона) может быть поражение нейрогипофиза любого генеза (травма, инфекция, опухоль, гистиоцитоз).

Во многих случаях точную причину абсолютной недостаточности АДГ установить не удается, и заболевание идентифицируют как идиопатическое.

Особую форму составляет несахарный диабет, при котором наблюдают резистентность к АДГ (относительная недостаточность гормона). Заболевание не связано с недостаточной секрецией вазопрессина или его повышенным разрушением, а возникает вследствие врожденной нечувствительности почечных рецепторов к вазопрессину.

Патогенез

Недостаточность АДГ приводит к полиурии с низкой относительной плотностью мочи, повышению осмоляльности плазмы, полидипсии. Другие жалобы и симптомы определяются характером первичного патологического процесса.

Клиническая картина

Основные симптомы заболевания: полидипсия и полиурия. Больной выпивает и выделяет до 10 л жидкости в сутки. В раннем возрасте отмечают чрезмерное беспокойство ребенка, нередки гипертермия, рвота, судороги, быстрая потеря массы тела. Ребенок плохо растет, отстает в психомоторном развитии. У больных с опухолями в гипоталамической области возможны либо прогрессирующая кахексия, либо ожирение, нарушения темпов роста, терморегуляции, ритма сна и бодрствования, ППР, эмоциональные расстройства.

Для диссеминированной формы гистиоцитоза (синдром Хенда-Шюллера-Крисчена) характерно сочетание несахарного диабета с дефектами развития черепа и экзофтальмом.

Диагностика

Лабораторная диагностика

• Полиурия и полидипсия при относительной плотности мочи 1001-1005.

• Проба с исключением жидкости в течение 3 ч: относительная плотность мочи остается низкой, осмоляльность плазмы повышается. Возрастание относительной плотности мочи при нормальной осмоляльности плазмы свидетельствует в пользу психогенной полидипсии, достаточно часто встречающейся в раннем детстве.

• Проба с вазопрессином (5 ЕД подкожно): при абсолютной недостаточности АДГ (несахарный диабет гипоталамо-гипофи- зарного происхождения) относительная плотность мочи повышается, при резистентности к АДГ (нефрогенный несахарный диабет) относительная плотность мочи остается низкой.

Инструментальные методы

Визуализация гипоталамо-гипофизарной области — КТ, МРТ, рентгеновское исследование черепа.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с нервной полидипсией, нефрогенным несахарным диабетом, СД, почечным канальцевым ацидозом.

Лечение

Заместительную терапию проводят препаратами вазопрессина. Десмопрессин вводят 3 раза в сутки. Дозу подбирают индивидуально от 100 до 600 мкг/сут под контролем относительной плотности мочи.

Также применяют оперативное лечение опухоли или лучевую терапию.

Прогноз

При условии свободного питьевого режима заболевание не представляет собой угрозу для жизни. Гормональная заместительная терапия препаратами АДГ определяет благоприятный прогноз для жизни и трудоспособности. При объемном образовании в гипоталамо-гипофизарной области прогноз зависит от его локализации и возможности лечения.