Педиатрия - А. А. Баранов

Глава 13. Ювенильная системная склеродермия

Ювенильная ССД (синоним — прогрессирующий системный склероз) — хроническое полисистемное заболевание из группы системных заболеваний соединительной ткани, развивающееся в возрасте до 16 лет и характеризующееся прогрессирующими фиброзно-склеротическими изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов и вазоспастическими реакциями по типу синдрома Рейно.

Коды по МКБ-10

• М32.2. Системный склероз, вызванный лекарствами и химическими соединениями.

• М34. Системный склероз.

— М34.0. Прогрессирующий системный склероз.

— М34.1. Синдром CREST.

— М34.8. Другие формы системного склероза.

— М34.9. Системный склероз неуточненный.

Эпидемиология

Первичная заболеваемость ювенильной ССД 0,05 на 100 000 населения. Распространенность ССД у взрослых колеблется в пределах 19-75 случаев на 100 000 населения, заболеваемость — 0,45-1,4 на 100 000 населения в год, при этом доля детей в возрасте до 16 лет среди больных ССД составляет менее 3%, а детей в возрасте до 10 лет — менее 2%.

В возрасте до 8 лет ССД встречается одинаково часто у мальчиков и у девочек, а среди детей более старшего возраста преобладают девочки (3:1).

Профилактика

Первичная профилактика не разработана. Вторичная профилактика заключается в предотвращении чрезмерной инсоляции и переохлаждения, исключении контакта кожи больного с различными химическими реагентами и красителями, защите кожного покрова от возможных травм. Необходимо избегать воздействия вибрации, курения, употребления кофе, а также приема лекарств, вызывающих вазоспазм или повышение вязкости крови.

Классификация

Ювенильную ССД, при которой наряду с распространенным поражением кожи в процесс вовлекаются внутренние органы, следует отличать от ювенильной ограниченной склеродермии, которая характеризуется развитием склероза кожи и подлежащих тканей без поражения сосудов и внутренних органов, хотя нередко эти заболевания объединяют общим термином «ювенильная склеродермия».

Классификации ювенильной ССД нет, поэтому используют классификацию, разработанную для взрослых пациентов.

Клинические формы ССД

• Пресклеродермия. Может быть диагностирована у ребенка с синдромом Рейно при наличии специфических антител — Scl- 70, к центромере (в последующем в большинстве случаев развивается ювенильная ССД).

• ССД с диффузным поражением кожи (диффузная форма) — быстропрогрессирующее распространенное поражение кожи проксимальных и дистальных отделов конечностей, лица, туловища и раннее поражение (в течение 1-го года) внутренних органов, выявление антител к топоизомеразе I (Scl-70).

• ССД с лимитированным поражением кожи (акросклеротическая форма) — длительный изолированный синдром Рейно, который предшествует ограниченному поражению кожи дистальных отделов предплечий и кистей, голеней и стоп, поздние висцеральные изменения, выявление антител к центромере. Особенность ювенильной ССД — атипичный кожный синдром в виде очагового или линейного (по гемитипу) поражения кожи, который не является классическим акроскле- ротическим вариантом.

• Склеродермия без склеродермы — висцеральные формы, при которых в клинической картине преобладает поражение внутренних органов и синдром Рейно, а изменения кожи минимальны или отсутствуют.

• Перекрестные формы — сочетание признаков ССД и других системных заболеваний соединительной ткани или ювенильного ревматоидного артрита.

Течение ССД: острое, подострое и хроническое.

Степени активности заболевания: I — минимальная, II — умеренная и III — максимальная. Определение степени активности ССД носит условный характер и основано на клинических данных — выраженности клинических симптомов, распространенности поражения и скорости прогрессирования заболевания.

Стадии ССД:

• I — начальная, выявляют 1-3 локализации болезни;

• II — генерализация, отражает системный, полисиндромный характер болезни;

• III — поздняя (терминальная), появляется недостаточность функции одного или нескольких органов.

Этиология

Этиология изучена недостаточно. Предполагают сочетание гипотетических и уже известных факторов: генетических, инфекционных, химических, в том числе лекарственных, которые приводят к запуску комплекса аутоиммунных и фиброзообразующих процессов, микроциркуляторных нарушений.

Обсуждают связь склеродермии с вирусными инфекциями. Предполагают, что вирусы способны провоцировать болезнь за счет молекулярной мимикрии. Известно, что у детей склеродермия часто развивается после перенесенных острых инфекционных заболеваний, вакцинации, стресса, чрезмерной инсоляции либо переохлаждения.

Установлено развитие склеродермии и склеродермоподобных синдромов при контакте с хлорвинилом, силиконом, парафином, органическими растворителями, бензином, после приема определенных лекарств [блеомицина, триптофана (L-триптофана*)], употребления в пищу недоброкачественных продуктов питания (синдром испанского токсического масла).

Патогенез

В основе патогенеза лежат процессы усиленного коллагено- и фиброзообразования, нарушение микроциркуляции в результате воспалительных изменений и спазма мелких артерий, артериол и капилляров, нарушения гуморального иммунитета с выработкой аутоантител к компонентам соединительной ткани — ламинину, коллагену IV типа, компонентам клеточного ядра.

Развивается склеродермоспецифический фенотип фибробластов, которые продуцируют избыточное количество коллагена, фибронектина и гликозамингликанов. Избыточное количество синтезированного коллагена депонируется в коже и подлежащих тканях, в строме внутренних органов, приводя к развитию характерных клинических проявлений болезни.

Генерализованное поражение сосудов микроциркуляторного русла — второе важное звено патогенеза болезни. Поражение эндотелия при ССД объясняют присутствием в сыворотке некоторых больных фермента гранзима A, который секретируется активированными Т-лимфоцитами и расщепляет коллаген IV типа, вызывая повреждение базальной мембраны сосудов. Поражение эндотелия сопровождается повышением уровня VIII фактора свертывания и фактора Виллебранда в сыворотке. Связывание фактора Виллебранда с субэндотелиальным слоем способствует активации тромбоцитов, выбросу веществ, повышающих проницаемость сосудов, и развитию отека. Активированные тромбоциты выделяют тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста-p, которые вызывают пролиферацию гладкомышечных клеток, фибробластов, стимулируют синтез коллагена, вызывают фиброз интимы, адвентиции и периваскулярных тканей, что сопровождается нарушением реологических свойств крови. Развиваются фиброз интимы артериол, утолщение стенок и сужение просвета сосудов вплоть до их полной окклюзии, микротромбоз и, как следствие, ишемические изменения.

Нарушения клеточного иммунитета также играют роль в патогенезе склеродермии. Об этом свидетельствуют образование моно- нуклеарных клеточных инфильтратов в коже в ранних стадиях заболевания, вокруг сосудов и в местах скопления соединительной ткани, нарушение функции Т-хелперов и естественных киллеров. В пораженной коже больных ССД обнаруживают трансформирующий фактор роста-p и тромбоцитарный фактор роста, фактор роста соединительной ткани и эндотелин-I. Трансформирующий фактор роста-p стимулирует синтез компонентов экстрацеллюляр- ного матрикса, включая коллагены I и IIIтипов, а также опосредованно способствует развитию фиброза, ингибируя активность металлопротеиназ. При ССД нарушается не только клеточный, но и гуморальный иммунитет, в частности наличие некоторых антител предполагает роль аутоиммунных реакций.

Важное звено патогенеза — обнаруженные при ССД нарушения апоптоза фибробластов. Таким образом, происходит селекция популяции фибробластов, устойчивых к апоптозу и функционирующих в автономном режиме максимальной синтетической активности без дополнительной стимуляции.

Появление синдрома Рейно, вероятно, результат нарушения взаимодействия некоторых эндотелиальных (оксид азота, эндотелин-I, простагландины), тромбоцитарных медиаторов (серотонин, p-тромбоглобулин) и нейропептидов (пептид, связанный с геном кальцитонина, вазоактивный интестинальный полипептид).

Клиническая картина

Ювенильная системная склеродермия имеет ряд особенностей.

• Кожный синдром нередко представлен атипичными вариантами (очаговое или линейное поражение, гемиформы).

• Поражение внутренних органов и синдром Рейно встречаются реже, чем у взрослых, клинически менее выражены.

• Специфичные для ССД иммунологические маркеры (анти- топоизомеразные антитела — Scl-70 — и антицентромерные антитела) выявляют реже.

Общие симптомы. В дебюте ССД у больных можно продолжительно наблюдать изолированный синдром Рейно. Отмечают потерю массы тела, слабость, снижение толерантности к физической нагрузке. Острое начало болезни характеризуется повышением температуры тела, у части больных — высокой лихорадкой.

Кожный синдром наблюдают практически у всех больных. Он играет ведущую роль в точной диагностике.

Выделяют 3 стадии кожного поражения.

• Стадия отека — появление на коже участков сосудистого стаза, пятен с характерным лиловым венчиком по периферии. В зависимости от интенсивности отека кожа может принимать различную окраску — от белой до синюшно-розовой.

• Стадия индурации — утолщение кожи тестовидной консистенцией, кожа плотно спаяна с подлежащими тканями, не собирается в складку. Цвет становится бело-желтым, восковидным, может приобретать окраску слоновой кости.

• Стадия склероза и атрофии — первоначально кожа становится плотной и утолщенной, имеет характерный блеск, желтоватую окраску; нарушается работа сальных и потовых желез. Поражаются придатки кожи: отмечается выпадение волос, атрофия волосяных фолликулов, развивается дистрофия ногтей. Позже кожа истончается, приобретает пергаментный вид, становится неравномерно окрашенной, сухой. Сквозь истонченную кожу просвечивают подкожные сосуды, формируя своеобразный сосудистый рисунок. В местах костных выступов кожа изъязвляется, развиваются грубые трофические нарушения, трещины с вторичным инфицированием.

В зависимости от распространенности и характера поражения выделяют несколько вариантов кожного синдрома при ССД у детей.

• ССД с диффузным поражением кожи — быстрое тотальное индуративное поражение кожного покрова. При поражении кожи туловища у детей может появиться ощущение «корсета» или «панциря», в некоторых случаях ограничивающее экскурсию грудной клетки.

• При акросклеротическом варианте ССД поражаются дистальные отделы конечностей (кисти рук, реже стопы). Пальцы вследствие отека и индурации становятся плотными и их трудно сжать в кулак (склеродактилия), формируются контрактуры, кисти приобретают вид «когтистой лапы». Характерен синдром Рейно с нарушением трофики концевых фаланг пальцев рук и ног, развитием дигитальных рубчиков и пренекрозов у 1/3 больных. Типичные склеродермические изменения кожи лица приводят к выпадению ресниц, бровей, возникают маскообразность лица, гипомимия; истончаются ушные раковины, нос («птичий нос»), губы, затруднено открывание рта, вокруг которого формируются морщины («кисетный» рот; рис. 13.1, см. цв. вклейку).

• Проксимальная форма ССД — поражение кожи туловища и проксимальных отделов конечностей выше пястных и плюсневых суставов.

• Гемисклеродермия — поражение одной конечности и одностороннее поражение туловища и одноименных конечностей, иногда с распространением области поражения на кожу шеи и половины лица. Глубокие трофические нарушения в области поражения — нередко причина уменьшения объема конечности и нарушения ее роста, приводящие к инвалидиза- ции ребенка.

• Атипичная форма ССД — стертое или очаговое поражение кожи.

Телеангиэктазии (локальные расширения капилляров и мелких сосудов, нередко напоминающие звездочки) характерны для ССД с ограниченным поражением кожи, их обнаруживают у 80% больных в поздних стадиях развития заболевания.

Акросклеротическому варианту ССД свойственно образование мелких кальцинатов в мягких тканях, особенно часто в периартикулярных областях (на пальцах, в области локтевых и коленных суставов и др.), подвергающихся травматизации. Подкожный кальциноз получил название синдрома Тибьержа-Вайссенбаха. Кальциноз (C) в сочетании с синдромом Рейно (R), нарушением моторики пищевода (E), склеродактилией (S) и телеангиэктазиями (T) свойствен особой форме ССД — CREST-синдрому.

Синдром Рейно наблюдается у 75% больных ювенильной ССД и представляет собой феномен трехфазного изменения цвета кожи пальцев рук, реже рук и ног (в отдельных случаях кончика носа, губ, кончика языка, ушных раковин), обусловленный симметричным пароксизмальным вазоспазмом. В первой фазе отмечается побледнение кожи, возникает чувство похолодания или онемения; во второй фазе развивается цианоз, а в третьей — покраснение пальцев с ощущением жара, ползания мурашек, болезненности.

При длительно сохраняющемся синдроме Рейно нарастает фиброз, отмечается уменьшение объема концевых фаланг пальцев, возможно появление язв на их кончиках с последующим рубцеванием, а в отдельных случаях — развитие гангрены.

Возможен системный синдром Рейно, вызванный спазмом артерий внутренних органов (сердца, легких, почек, ЖКТ), головного мозга, органа зрения и др. Клинически он проявляется подъемом АД, нарушением коронарного кровотока, головными болями, внезапным нарушением зрения и слуха.

Поражение опорно-двигательного аппарата. Характерно симметричное полиартикулярное поражение, боли в суставах, ощущение хруста, нарастающее ограничение движений в мелких суставах кистей (иногда стоп), а также лучезапястных, локтевых, голеностопных и коленных суставах. Нередко развиваются нарушения походки, трудности в самообслуживании, при письме.

Первоначально отмечают умеренные экссудативные изменения суставов. Наиболее характерен псевдоартрит — изменение конфигурации суставов и формирование контрактур вследствие фиброзно-склеротического процесса в периартикулярных тканях.

Вследствие трофических нарушений возможно развитие остеолиза ногтевых фаланг пальцев с их укорочением и деформацией. Развивается склеродактилия — уплотнение кожи и подлежащих тканей пальцев, истончение и укорочение концевых фаланг рук, реже ног.

В случае локализации склеродермического очага на лице и голове по типу «удар саблей» формируются выраженные костные деформации лицевого черепа с западением и истончением кости, гемиатрофия зубочелюстного аппарата с развитием грубых функциональных и косметических дефектов.

В начальном периоде отмечают умеренные миалгии в среднем у 30% больных. В некоторых случаях развивается полимиозит (преимущественно проксимальных мышц) с умеренным снижением мышечной силы, болезненностью при пальпации, повышением КФК, изменениями на электромиографии. Иногда появляется атрофия мышц.

Поражение ЖКТ. Наблюдается у 40-80% больных, проявляется затруднением проглатывания пищи, диспепсическими расстройствами, потерей массы тела.

Наиболее часто в процесс вовлекается пищевод, отмечается дисфагия вследствие гипотонии пищевода. При рентгенографии пищевода с барием выявляют гипотонию пищевода с расширением его в верхних отделах и сужением в нижней трети, нарушение моторики с задержкой пассажа бариевой взвеси, при эзофагогастродуоденоскопии диагностируют гастроэзофагеальный рефлюкс и признаки эзофагита иногда с образованием эрозий и язв.

При поражении желудка и кишечника нарушается переваривание и всасывание пищи. Больные отмечают боли в животе, тошноту, рвоту, метеоризм, диарею или запор.

Поражение легких. Основа легочной патологии — интерстициальное поражение легких (диффузный альвеолярный, интерстициальный и перибронхиальный фиброз), развивается у 28-40% больных ювенильной ССД. Утолщение стенок альвеол, снижение их эластичности, разрыв альвеолярных перегородок приводит к образованию кистоподобных полостей и очагов буллезной эмфиземы. Фиброз сначала развивается в базальных отделах, затем становится диффузным, формируется «сотовое легкое» (рис. 13.2). Особенность пневмофиброза — поражение сосудов с развитием легочной гипертензии (вторичная легочная гипертензия), однако формирование легочной гипертензии возможно и при отсутствии пневмосклероза (первичная легочная гипертензия). У детей легочную гипертензию выявляют редко, лишь у 7% больных, и считают неблагоприятным прогностическим признаком.

Рис. 13.2. «Сотовое легкое» при системной склеродермии

Зачастую клинические проявления легочного процесса отсутствуют, изменения обнаруживают лишь при инструментальном обследовании. Функция внешнего дыхания нарушается раньше, чем появляются рентгенологические признаки. Снижаются жизненная емкость легких и диффузионная способность, в поздней стадии нарушения носят рестриктивный тип. При рентгенографии легких отмечают симметричное усиление и деформацию легочного рисунка, двусторонние сетчатые или линейно-нодулярные тени, наиболее выраженные в базальных участках легких, иногда общий «мутный» фон. Большое значение для оценки состояния легких имеет КТ с высоким разрешением, которая позволяет обнаружить начальные изменения в легких, симптом «матового стекла».

Поражение сердца встречается у 8% детей, частота возрастет при увеличении длительности болезни. Изменения связаны с фиброзированием миокарда, эндокарда и перикарда. Поражение миокарда носит характер преимущественно склеродермического кардиосклероза. Изменения со стороны эндокарда в виде фибропластического эндокардита с исходом в клапанный склероз у детей встречаются редко, эндокардит обычно имеет поверхностный характер. Возможно развитие сухого фибринозного перикардита, что при инструментальном исследовании проявляется утолщением перикарда, плевроперикардиальными спайками.

В начальной стадии поражения при эхокардиографии (ЭхоКГ) у больных выявляют отек, уплотнение и нечеткость структур миокарда, в более поздние сроки — признаки кардиосклероза в виде прогрессирующих нарушений ритма и проводимости, снижение сократительной способности миокарда. Иногда формируется сердечная недостаточность.

Почки при ССД поражаются у детей редко. Хроническую склеродермическую нефропатию выявляют у 5% больных. Она характеризуется следовой протеинурией или минимальным мочевым синдромом. Иногда отмечают нефритоподобные изменения, сопровождающиеся нарушением функций почек и повышением АД.

Истинная склеродермическая почка (склеродермический почечный криз) встречается у менее чем 1% больных. Клинически проявляется быстрым нарастанием протеинурии, злокачественной АГ и быстропрогрессирующей почечной недостаточностью как результат поражения интерлобулярных и малых кортикальных артериол с развитием ишемических некрозов.

Поражение нервной системы наблюдают у детей редко в форме периферического полиневритического синдрома, тригеминальной невропатии. Локализация очага склеродермии на голове («удар саблей») может сопровождаться судорожным синдромом, гемиплегической мигренью, очаговыми изменениями в головном мозге.

Диагностика

Для диагностики предложены предварительные диагностические критерии ювенильной ССД, разработанные европейскими ревматологами (Pediatric Rheumatology European Society, 2004). Для установления диагноза необходимо 2 больших и по крайней мере 1 малый критерий.

«Большие» критерии.

• Склероз/индурация.

• Склеродактилия (симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев).

• Синдром Рейно.

«Малые» критерии.

• Сосудистые:

— изменения капилляров ногтевого ложа по данным капилляроскопии;

— дигитальные язвы.

• Гастроинтестинальные:

— дисфагия;

— гастроэзофагеальный рефлюкс.

• Почечные:

— почечный криз;

— появление АГ.

• Кардиальные:

— аритмия;

— сердечная недостаточность.

• Легочные:

— легочный фиброз (по данным КТ и рентгенографии);

— нарушение диффузии легких;

— легочная гипертензия.

• Скелетно-мышечные:

— сгибательные сухожильные контрактуры;

— артрит;

— миозит.

• Неврологические:

— нейропатия;

— синдром карпального канала.

• Серологические:

— антинуклеарный фактор;

— специфические антитела (Scl-70, антицентромерные, PMScl).

Лабораторная диагностика

Лабораторные исследования имеют относительное диагностическое значение, но помогают оценить степень активности болезни, функциональное состояние некоторых внутренних органов.

Клинический анализ крови: увеличение СОЭ, умеренный транзиторный лейкоцитоз и/или эозинофилию отмечают лишь у 20-30% больных, поэтому их изменения не всегда коррелируют с активностью болезни.

Биохимический анализ крови: гиперпротеинемию, главным образом за счет повышения фракции у-глобулинов, отмечают у 10% больных.

Общий анализ мочи, анализ мочи по Зимницкому, пробу Реберга выполняют при подозрении на поражение почек — выявляют умеренный мочевой синдром, снижение фильтрационной и концентрационной функций почек.

Иммунологические исследования. Содержание сывороточного IgG повышено у 30%, C-реактивного белка — у 13% больных ювенильной ССД; ревматоидный фактор выявляют у 20% больных ССД, антинуклеарный фактор (чаще гомогенного, крапчатого свечения) — у 80% больных, что свидетельствует об активности заболевания и нередко определяет выбор более агрессивной терапии.

Специфические для склеродермии антитела — Scl-70 (антито- поизомеразные) выявляют у 20-30% детей с ССД, чаще при диффузной форме заболевания, антицентромерные антитела — примерно у 7% детей при лимитированной форме ССД.

Инструментальные методы

• Опорно-двигательный аппарат:

— рентгенография суставов;

— электромиография для оценки степени поражения мышц.

• Органы дыхания:

— исследование функции внешнего дыхания;

— рентгенография грудной клетки;

— КТ высокого разрешения (по показаниям).

• Сердечно-сосудистая система:

— ЭКГ;

— ЭхоКГ;

— мониторирование ЭКГ по Холтеру (по показаниям).

• ЖКТ:

— копрограмма;

— УЗИ брюшной полости;

— рентгенография пищевода с барием;

— эзофагогастродуоденоскопия;

— ректо- и колоноскопия (по показаниям).

• Нервная система:

— электроэнцефалография;

— МРТ головного мозга (по показаниям).

Широкопольная капилляроскопия ногтевого ложа выявляет характерные для ССД признаки — дилатацию капилляров, их редукцию с образованием аваскулярных полей, появление кустовидных капилляров.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику ССД следует проводить с другими заболеваниями склеродермической группы: ограниченной слеродермией, смешанным заболеванием соединительной ткани, склеродермой Бушке, диффузным эозинофильным фасци- итом, а также с ЮРА, ювенильным дерматомиозитом.

Склеродермоподобные изменения кожи могут наблюдаться и при некоторых неревматических заболеваниях: фенилкетонурии, прогерии, кожной порфирии, диабете и т.д.

Пример формулировки диагноза

Ювенильная ССД, диффузная форма, острое течение, активность II степени. Плотный отек, индурация кожи туловища верхних и нижних конечностей. Поражение пищевода (гипотония), начальный интерстициальный фиброз легких.

Лечение

Показания к госпитализации

1. Впервые выявленная ювенильная ССД для полного обследования и подбора лечения.

2. Необходимость мониторинга состояния ребенка и контроля проводимого лечения, оценки его эффективности и переносимости.

3. Появление признаков прогрессирования заболевания и необходимость коррекции лечения.

Немедикаментозное лечение

Больным показаны физиотерапия, массаж и лечебная физкультура, которые способствуют поддержанию функциональных возможностей опорно-двигательного аппарата, укреплению мышц, расширению амплитуды движений в суставах, препятствуют нарастанию сгибательных контрактур.

Медикаментозное лечение

В качестве базисной терапии используют ГК, цитотоксические средства и антифиброзные препараты.

ГК — преднизолон или метилпреднизолон в средних дозах 0,8-1 мг/кг в сутки с последующим их снижением при достижении терапевтического эффекта и полной отменой. ГК позволяют стабилизировать кожный процесс, купировать проявления артрита, активного миозита, серозита, альвеолита. При выраженном фиброзе, в позднюю стадию болезни, ГК не только неэффективны, но и усиливают склеротические процессы.

Цитотоксические средства

Циклофосфамид — препарат выбора для лечения интерстициального поражения легких, диффузной формы ювенильной ССД быстропрогрессирующего течения.

Предложены различные схемы использования циклофосфамида у взрослых, эффективность которых доказана в ретроспективных исследованиях.

• Пульс-терапия (в/в введение препарата в мегадозах): 1 раз ежемесячно в течение 6 мес, затем при положительной динамике легочных функциональных тестов — 1 раз в 2 мес, при сохранении положительной динамики — 1 раз в 3 мес.

• Введение циклофосфамида сочетают с ежедневным приемом внутрь ГК в дозе 0,5-0,8 мг/кг в течение 8 нед, затем дозу уменьшают до 0,3 мг/кг в течение 12-18 мес; длительность пульс-терапии циклофосфамида — не менее 2 лет.

— Циклофосфамид в дозе 750 мг (в/в капельно) в сочетании с метилпреднизолоном в дозе 125 мг на инфузию, которые проводят 1 раз в 3 нед в течение 6 мес.

— Циклофосфамид внутрь по 1-2 мг/кг в сутки в сочетании с преднизолоном внутрь по 40 мг/сут через сутки признан перспективным методом лечения начальных стадий интерстициального поражения легких при ССД.

Оба режима пульс-терапии циклофосфамида ассоциированы с серьезными побочными эффектами: лейкопенией, анемией, гепатотоксичностью, геморрагическим циститом, выпадением волос, тошнотой, рвотой.

Метотрексат эффективен в лечении ранней (<3 лет от начала заболевания) диффузной ССД при п/к введении и приеме внутрь. Показан при выраженном поражении суставов, мышц, периартикулярных контрактурах, распространенном поражении кожи. Не влияет на висцеральные поражения. Назначают с 10 мг/м2 1 раз в неделю совместно с фолиевой кислотой в стандартной дозе (ежедневно, кроме дня приема метотрексата).

Первоначально лечение метотрексатом сочетают с приемом ГК в дозе 0,5 мг/кг в сутки в течение 6-8 нед со снижением дозы до поддерживающей 0,1-0,25 мг/кг в течение 12-18 мес с последующей полной отменой. Следует с осторожностью назначать метотрексат детям с хроническими очагами инфекции, временно отменять препарат при возникновении интеркуррентных заболеваний. Лечение метотрексатом проводят не менее 2 лет. Необходимо проводить мониторинг безопасности лечения, контролируя ежеквартально гемограмму, биохимические показатели функций печени.

Имеются данные о большей эффективности метотрексата, применяемого у детей в больших дозах — 20-25 мг/м2 в неделю в/м или п/к.

Циклоспорин используют в лечении ССД, однако потенциальная нефротоксичность ограничивает широкое применение препарата в клинической практике, поскольку требует проведения тщательного мониторинга за состоянием почечных функций и уровнем АД.

Циклоспорин в дозе 2-3 мг/сут оказывает при ССД положительное воздействие на кожные изменения, не влияя на состояние внутренних органов.

Имеются отдельные сообщения об эффективности циклоспорина при лечении прогрессирующего интерстициального поражения легких при ССД при неэффективности циклофосфамида.

Азатиоприн в сочетании с низкими дозами ГК может использоваться в лечении интерстициального поражения легких при ССД, что приводит к стабилизации функции легких и улучшению состояния больных ССД. Это показано в пилотных исследованиях.

Антифиброзная терапия

Пеницилламин — наиболее широко применяемый препарат этой группы в лечении ССД. Он нарушает синтез коллагена, расщепляет перекрестные связи между вновь образующимися молекулами тропоколлагена, способствует его выведению из организма, угнетает работу фибробластов. Препарат назначают вначале в малых дозах в среднем 3 мг/кг в сутки, при хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают до 8-10 мг/кг в сутки (250-375 мг/сут), которую больной принимает в течение 3-5 лет. Антифиброзное действие пеницилламина реализуется медленно, выраженный клинический эффект наблюдают через 6 мес от начала лечения. При быстропрогрессирующей склеродермии, диффузной индурации кожи, фиброзе внутренних органов пеницилламин комбинируют с глюкокортикоидами в дозе 0,5 г/кг в течение 8 нед. Далее дозу ГК постепенно уменьшают до полной отмены через 12-18 мес.

Преимущества лечения высокими дозами пеницилламина не подтверждены. Препарат в средних дозах обычно хорошо переносят больные, но при развитии побочных эффектов (диспептические нарушения, афтозный стоматит, кожные высыпания, нефропатия, эозинофилия, цитопения и др.) необходимо уменьшить дозу или прекратить прием.

Коррекция нарушений микроциркуляции

• Блокаторы кальциевых каналов приводят к умеренному, но достоверному уменьшению частоты и тяжести приступов вазоспазма. Подбор дозы блокаторов кальциевых каналов у детей осуществляют с учетом индивидуальной переносимости, возраста и массы ребенка. Препараты короткого действия — нифедипин, препараты пролонгированного действия — нифедипин (коринфар ретард*), амлодипин (норваск*), назначение которых предпочтительнее.

• Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента — каптоприл, эналаприл — назначают больным с истинной склеродермической почкой, сопровождающейся выраженной ва- зоконстрикцией и АГ. У взрослых каптоприл используют по 12,5-50 мг 3 раза в сутки, эналаприл — по 10-40 мг/сут.

• Селективный ингибитор обратного захвата серотонина — кетансерин в дозе 60-120 мг/сут показал эффективность в отношении лечения синдрома Рейно в плацебоконтролируемых исследованиях у взрослых.

• Антагонисты рецепторов ангиотензина II — лозартан по 25100 мг/сут.

• Симпатолитики (празозин) дают временный эффект, который исчезает через несколько недель.

• Пентоксифиллин (трентал*) в больших дозах (у взрослых — до 400 мг 3 раза в сутки).

• Низкомолекулярные гепарины используют для лечения тяжелого синдрома Рейно. Эффект наступает через 4 нед лечения.

• Алпростадил (синтетический аналог простагландина Ер в/в по 0,1-0,4 мкг/кг в минуту) и илопрост (в/в 0,5-2 нг/кг в минуту), что позволяет быстро улучшить состояние больных. Курсовое лечение состоит в среднем из 7-10 инфузий.

Местное лечение

Наружно применяют аппликации 20-30% раствора диметилсульфоксида с добавлением сосудорасширяющих, противовоспалительных средств на пораженные участки кожи. Для введения препаратов используют фонофорез. Применяют мази, содержащие ГК, — метилпреднизолона ацепонат (адвантан*), мометазон (элоком*); вазотропные препараты — гепариновую мазь*, троксерутин (троксевазин*); средства для улучшения трофики тканей — хондроитина сульфат (хондроксид*), актовегин*, солкосерил*, контрактубекс* и др.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение у детей практически не используют.

Показания к консультации других специалистов

При локализации очагов склеродермии на голове и лице пациенты нуждаются в консультации окулиста (осмотр щелевой лампой), невролога.

Прогноз

Прогноз в отношении жизни у детей с ССД значительно более благоприятен, чем у взрослых. Смертность у детей с ССД в возрасте до 14 лет составляет всего 0,04 на 1 000 000 населения в год. 5-летняя выживаемость детей с ССД составляет 95%. Причины летального исхода — прогрессирующая сердечно-легочная недостаточность, склеродермический почечный криз. Возможны формирование выраженных косметических дефектов, инвалидизация больных в связи с нарушением функции опорно-двигательного аппарата и развитием висцеральных поражений.