Педиатрия - А. А. Баранов

Глава 7. Патология гемостаза

Заболевания тромбоцитов

Тромбоциты, или кровяные пластинки, играют ключевую роль в процессах сосудисто-тромбоцитарного гемостаза — начальной стадии тромбообразования.

Тромбоциты — безъядерные клеточные элементы крови размером 1-4 мкм (молодые формы тромбоцитов крупнее) и продолжительностью жизни 7-10 сут. В селезенке находится 1/3 тромбоцитов, в кровотоке — 2/3. Количество тромбоцитов в периферической крови человека варьирует в пределах 150 000400 000/мм3. Средний объем тромбоцита составляет 7,1 фемтолитров (1х10-15 л).

При снижении количества тромбоцитов или нарушении их функции возможно возникновение кровотечений. Наиболее типичны кровотечения из поврежденной кожи и слизистых оболочек: петехии, пурпура, экхимозы, носовые, маточные, желудочнокишечные кровотечения, гематурия. Внутричерепные кровоизлияния встречают достаточно редко.

Иммунные тромбоцитопении

Наиболее частая причина развития тромбоцитопении — иммунная деструкция кровяных пластинок под действием ауто-, алло- или лекарственно-индуцированных антител. Возможный патогенез иммунной тромбоцитопении представлен на рис. 7.5.

Рис. 7.5. Возможный патогенез иммунной тромбоцитопении

Ниже перечислены основные причины, приводящие к развитию тромбоцитопении.

Патофизиологическая классификация тромбоцитопенических состояний

Повышенное разрушение тромбоцитов (при нормальном или увеличенном количестве мегакариоцитов в костном мозге — мегакариоцитарная тромбоцитопения).

• Иммунные тромбоцитопении.

— Идиопатические:

— идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП).

— Вторичные:

— индуцированы инфекциями, в том числе вирусными (ВИЧ, цитомегаловирус, Эпштейна-Барр, герпес, коревая краснуха, корь, эпидемический паротит, парвовирус В19) и бактериальными (туберкулез, тиф);

— лекарственно-индуцированные;

— посттрансфузионная пурпура;

— аутоиммунная гемолитическая анемия (синдром Фишера-Эванса).

— СКВ;

— гипертиреоз;

— лимфопролиферативные заболевания;

— аллергия, анафилаксия.

— Врожденные иммунные тромбоцитопении:

— врожденная трансиммунная тромбоцитопения;

— врожденная аллоиммунная тромбоцитопения;

— фетальный эритробластоз — резус-несовместимость.

• Неиммунные тромбоцитопении.

— Вызванные повышенным потреблением тромбоцитов:

— микроангиопатическая гемолитическая анемия;

— ДВС-синдром;

— хроническая рецидивирующая шизоцитарная гемолитическая анемия;

— гемолитико-уремический синдром;

— тромбоцитопеническая пурпура (ТТП);

— синдром Казабаха-Мерритта (гигантская гемангиома);

— «синие» пороки сердца.

— Вызванные повышенным разрушением тромбоцитов:

— лекарственные (ристоцетин, протамина сульфат, блеомицин и др.);

— стеноз аорты;

— инфекции;

— кардиальные (искусственные клапаны, репарация внутрисердечных дефектов и др.);

— злокачественная АГ.

Нарушение распределения и депонирования тромбоцитов.

• Гиперспленизм (портальная гипертензия, болезнь Гоше, врожденные «синие» пороки сердца, новообразования, инфекции и др.).

• Гипотермия.

Снижение продукции тромбоцитов (снижение или отсутствие мегакариоцитов в костном мозге — амегакариоцитарная тромбоцитопения).

• Гипоплазия или угнетение мегакариоцитов.

— Лекарственные (хлортиазиды, эстрогены, этанол, толбута- мид и др.).

— Конституциональные:

— тромбоцитопения при TAR-синдроме (врожденное отсутствие лучевых костей);

— врожденная гипоплазия тромбоцитов без аномалий;

— врожденная гипопластическая тромбоцитопения с микроцефалией;

— краснушная эмбриофетопатия;

— трисомия 13, 18;

— анемия Фанкони.

— Неэффективный тромбоцитопоэз:

— мегалобластная анемия (дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты);

— тяжелая железодефицитная анемия;

— наследственные тромбоцитопении;

— пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

— Нарушения регуляции тромбоцитопоэза:

— недостаточность тромбопоэтина;

— перемежающийся дисгенез тромбоцитов;

— циклическая тромбоцитопения.

— Метаболические нарушения:

— метилмалоновая ацидемия;

— кетоновая глицинемия;

— дефицит карбоксилсинтетазы;

— изовалериановая ацидемия;

— идиопатическая гиперглицинемия;

— новорожденные от матерей с гипотиреозом.

— Наследственные заболевания тромбоцитов:

— синдром Бернара-Сулье;

— аномалия Мея-Хегглина;

— синдром Вискотта-Олдрича;

— сцепленная с полом тромбоцитопения;

— средиземноморская тромбоцитопения.

— Приобретенные апластические заболевания:

— идиопатические;

— лекарственно-индуцированные [передозировка противоопухолевых препаратов, органический и неорганический мышьяк, триметадион (триметин*), антитиреоидные, противодиабетические, антигистаминные

препараты, фенилбутазон (бутадион*), инсектициды, препараты золота, идиосинкразия к хлорамфениколу (левомицетину*)];

— радиационные;

— вирус-индуцированные (гепатиты, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барр и др.).

• Инфильтративные процессы в костном мозге.

— Доброкачественные:

— остеопетроз;

— болезни накопления.

— Злокачественные:

— новообразования (лейкозы, миелофиброз, гистиоцитоз клеток Лангерганса);

— вторичные (лимфомы, нейробластома, метастазы солидных опухолей).

При снижении числа мегакариоцитов в костном мозге для предотвращения типичных ошибок обязательно выполняют биопсию костного мозга в дополнение к аспирации. Эти состояния ассоциированы с нормальным или повышенным количеством мегакариоцитов в костном мозге.

Идиопатическая (аутоиммунная) тромбоцитопеническая пурпура

Идиопатическая (аутоиммунная) тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) — заболевание, характеризуемое изолированным снижением количества тромбоцитов (менее 100 000/мм3) при нормальном или повышенном числе мегакариоцитов в костном мозге и наличием на поверхности тромбоцитов и в сыворотке крови антитромбоцитарных антител, которые вызывают повышенную деструкцию тромбоцитов.

ИТП бывает острой, хронической и рецидивирующей. При острой форме количество тромбоцитов нормализуется (более 150 000/мм3) в течение 6 мес после постановки диагноза без возникновения рецидивов. При хронической форме тромбоцитопения менее 150 000/мм3 длится более 6 мес. При рецидивирующей форме количество тромбоцитов после возврата к нормальному уровню снова снижается. Для детей более характерна острая форма, для взрослых — хроническая.

Вследствие того, что ИТП часто протекает транзиторно, истинная заболеваемость не установлена. Учтенная заболеваемость составляет около 1 на 10 000 случаев в год (3-4 на 10 000 случаев в год среди детей в возрасте до 15 лет).

Патогенез

Как сказано выше, в основе патогенеза ИТП — повышенное разрушение нагруженных аутоантителами тромбоцитов клетками ретикулогистиоцитарной системы. В опытах с мечеными тромбоцитами установлено, что продолжительность жизни тромбоцитов снижается от 1-4 ч до нескольких минут. Повышение содержания иммуноглобулинов (IgG) на поверхности тромбоцитов и частота деструкции кровяных пластинок при ИТП пропорциональны уровню тромбоцит-ассоциированных IgG (PAIgG). Мишенями для аутоантител служат гликопротеины (Gp) мембраны тромбоцитов: Gp IIb/IIIaGp Ib/IX и Gp V.

Люди с HLA-фенотипом В8 и В12 имеют повышенный риск развития заболевания при наличии у них преципитирующих факторов (комплексы антиген-антитело).

Пик заболеваемости ИТП приходится на возраст от 2 до 8 лет, при этом мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. У детей младше 2 лет (инфантильная форма) заболевание характеризуется острым началом, тяжелым клиническим течением с развитием глубокой тромбоцитопении менее 20 000/мм3, плохим ответом на воздействие и частой хронизацией процесса — до 30% случаев. Риск дебюта хронической ИТП у детей также увеличен у девочек в возрасте старше 10 лет при длительности заболевания более 2-4 нед до момента постановки диагноза и количестве тромбоцитов более 50 000/мм3.

В 50-80% случаев заболевание возникает через 2-3 нед после инфекционного заболевания или иммунизации (натуральная оспа, живая коревая вакцина и др.). Наиболее часто начало ИТП ассоциируют с неспецифическими инфекциями верхних дыхательных путей, приблизительно в 20% случаев — со специфическими (коревая краснуха, корь, ветряная оспа, коклюш, эпидемический паротит, инфекционный мононуклеоз, бактериальные инфекции).

Клиническая картина

Клинические проявления ИТП зависят от степени выраженности тромбоцитопении. Геморрагический синдром характеризуется множественными петехиально-синячковыми высыпаниями на коже, кровоизлияниями на слизистых оболочках. Поскольку петехии (1-2 мм), пурпура (2-5 мм) и экхимозы (более 5 мм) могут также сопровождать другие геморрагические состояния, дифференциальную диагностику проводят по количеству тромбоцитов в периферической крови (рис. 7.6) и продолжительности кровотечения (рис. 7.7).

Кровоточивость возникает при снижении количества тромбоцитов менее 50 000/мм3. Угроза серьезных кровотечений возникает при глубокой тромбоцитопении менее 30 000/мм3. В начале заболевания носовые, десневые, желудочно-кишечные и почечные кровотечения обычно нехарактерны, редко бывает рвота кофейной гущей и мелена. Возможны тяжелые маточные кровотечения. В 50% случаев заболевание характеризуется склонностью к образованию экхимозов в местах ушибов, на передней поверхности нижних конечностей, над костными выступами.

Рис. 7.6. Клинические подходы к дифференциальной диагностике геморрагического синдрома на основании количества тромбоцитов

Рис. 7.7. Клинический подход к диагностике пурпуры на основании времени кровотечения

Глубокие мышечные гематомы и гемартрозы также не характерны, но могут быть следствием внутримышечных инъекций и обширных травм. При глубокой тромбоцитопении происходят кровоизлияния в сетчатку глаза, редко — кровотечение в среднее ухо, приводящее к снижению слуха. Кровоизлияние в мозг бывает в 1% случаев при острой ИТП, в 3-5% — при хронической. Обычно ему предшествует головная боль, головокружение и острое кровотечение какой-либо другой локализации.

При объективном обследовании у 10-12% детей, особенно раннего возраста, можно обнаружить спленомегалию. В этом случае дифференциальную диагностику проводят с лейкозом, инфекционным мононуклеозом, СКВ, синдромом гиперсплениз- ма. Увеличения лимфатических узлов при ИТП быть не должно, если только это не связано с перенесенной вирусной инфекцией.

Диагностика

При лабораторном обследовании определяют тромбоцитопению менее 100 000/мм3, увеличение среднего объема тромбоцита (MPV) по данным автоматического анализатора крови до 8,9±1,5 мкм3. В табл. 7.3 приведена классификация заболеваний тромбоцитов в зависимости от их размера.

Таблица 7.3. Классификация заболеваний тромбоцитов в зависимости от их размера

MPV повышен

MPV норма (7,1 мкм)

MPV снижен

ИТП и другие состояния с повышенным производством и потреблением тромбоцитов, в том числе ДВС-синдром

Состояния, при которых костный мозг малоклеточный или поражен злокачественными заболеваниями

Синдром Вискотта- Олдрича

Синдром Бернара—Сулье

TAR-синдром

Аномалия Мея-Хегглина

Болезни накопления

Синдром Альпорта

Железодефицитная

анемия

Мукополисахаридозы,синдром «серых» тромбоцитов

Синдром «дырявых» тромбоцитов («швейцарский» сыр)

Синдром Монреальских тромбоцитов

В периферической крови у пациентов с ИТП, помимо тромбоцитопении, может быть умеренная эозинофилия. При выраженной кровопотере развивается анемия.

В пунктате костного мозга, который проводят для исключения других онкогематологических заболеваний, находят раздражение мегакариоцитарного ростка, слабую «отшнуровку» тромбоцитов при нормальном эритроидном и миелоидном ростке. У части больных обнаруживают умеренную эозинофилию.

При исследовании коагуляционного профиля, необязательном при стандартном ИТП, определяют увеличение времени кровотечения, снижение или отсутствие ретракции сгустка, нарушение утилизации протромбина при нормальных показателях фибриногена, протромбинового и активированного парциального тромбопластинового времени.

Лабораторные исследования у пациентов с тромбоцитопенией включают:

• общий анализ крови с мазком и определением количества тромбоцитов;

• исследование пунктата костного мозга;

• анализ крови на антинуклеарный фактор (АНФ), анти-ДНК, фракции комплемента С3, С4, антитромбоцитарные антитела, уровень плазменного гликокалицина, проведение пробы Кумбса;

• определение протромбинового и активированного парциального тромбопластинового времени, уровня фибриногена, продуктов распада фибриногена;

• определение печеночных проб, уровня мочевины и креатинина крови;

• анализ крови на оппортунистические инфекции (ВИЧ, вирус Эпштейна-Барр, парвовирус);

• исключение вторичных форм тромбоцитопении.

Основные критерии для постановки диагноза ИТП:

• отсутствие клинических признаков системных и онкогематологических заболеваний;

• изолированная тромбоцитопения при нормальном количестве эритро- и лейкоцитов;

• нормальное или повышенное количество мегакариоцитов в костном мозге при нормальных эритроидных и миелоидных элементах;

• исключение вторичных форм тромбоцитопении при гипер- спленизме, микроангиопатической гемолитической анемии, ДВС-синдроме, лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, СКВ, вирусных инфекциях (Эпштейна-Барр, ВИЧ, парвовирус).

Лечение

Поскольку в основе патогенеза ИТП лежит деструкция нагруженных аутоантителами тромбоцитов клетками ретикулогистио- цитарной системы, основными принципами лечения считают:

• уменьшение продукции аутоантител;

• нарушение связывания аутоантител с тромбоцитами;

• устранение деструкции сенсибилизированных антителами тромбоцитов клетками ретикулогистиоцитарной системы.

При отсутствии кровотечений из слизистых оболочек, слабо выраженных экхимозах после ушибов, количестве тромбоцитов более 35 000/мм3 лечения обычно не требуется. Больным следует избегать занятий контактными видами спорта. Менструирующим девочкам полезны длительно действующие препараты прогестерона [медроксипрогестерон (депо-провера*) и др.] для задержки менструации на несколько месяцев с целью профилактики интенсивных маточных кровотечений.

ГК

Механизм действия:

• угнетение фагоцитоза тромбоцитов с фиксированными на их поверхности антителами в селезенке;

• нарушение выработки антител;

• изменение связывания аутоантител с антигеном.

Показания к назначению:

• кровотечения из слизистых оболочек;

• выраженная пурпура и обильные гематомы на местах ушибов, особенно на голове и шее;

• прогрессирующая пурпура;

• тромбоцитопения длительностью более 3 нед;

• рецидивирующая тромбоцитопения;

• количество тромбоцитов менее 20 000/мм3 у первичных пациентов с минимальной пурпурой.

Режимы введения.

• Стандартные дозы ГК для приема внутрь — преднизолон по 1-2 мг/кг в сутки или 60 мг/м2 в сутки в течение 21 дня с постепенной отменой. Дозу снижают независимо от количества тромбоцитов, ремиссию оценивают по окончании курса. При отсутствии ремиссии или снижении количества тромбоцитов после достижения нормальных показателей глюкокортикоидное воздействие не продолжают. При отсутствии полного гематологического ответа во время стандартного курса применения ГК отмену преднизолона производят «прерывистым курсом» (через день после перерыва по 5 мг). Возможно повторение курса лечения спустя 4 нед. Длительное применение ГК при ИТП нежелательно, так как может привести к депрессии тромбоцитопоэза.

• Высокие дозы ГК для приема внутрь по 4-8 мг/кг в сутки в течение 7 дней или по 10-30 мг/кг в сутки метилпреднизо- лона в течение 3-7 сут с быстрой отменой препарата. Через неделю курсы повторяют (2-3 курса).

• Высокие дозы парентеральных ГК — метилпреднизолон по 10-30 мг/кг в сутки внутривенно в течение 3-7 дней в тяжелых случаях для более быстрого купирования геморрагического синдрома. При необходимости дальнейшего лечения пациента переводят на прием стандартных доз внутрь.

• Для стероид-резистентных пациентов с ИТП возможна «пульс-терапия» дексаметазоном — 6 циклов по 0,5 мг/кг в сутки (максимально по 40 мг/сут) по 4 сут каждые 28 дней, прием внутрь.

Эффективность приема ГК, по данным разных авторов, составляет 50-80%. Побочные эффекты при их применении: симптомы гиперкортицизма, язвенная болезнь, гипергликемия, артериальная гипертензия, увеличение риска инфекции, миопатия, гипокалиемия, стероидный психоз, нарушение функции яичников у девочек, задержка роста.

Иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения*

Механизм действия:

• обратимая блокада Fc-рецепторов макрофагов;

• подавление синтеза аутоантител В-лимфоцитами;

• защита тромбоцитов и/или мегакариоцитов от антител;

• модуляция хелперной и супрессорной активности Т-лимфоцитов;

• подавление комплемент-зависимого повреждения тканей;

• выздоровление от персистирующих вирусных инфекций за счет введения специфических антител.

Показания при острой ИТП:

• при возможности — воздействие первой линии;

• неонатальная симптоматическая иммунная тромбоцитопения;

• дети в возрасте до 2 лет, резистентные к воздействию ГК.

Современные препараты иммуноглобулинов для внутривенного применения (ВВИГ) должны соответствовать требованиям ВОЗ, определенным в 1982 г.: минимум 1000 порций крови, минимум 90% иммуноглобулинов G, нативный иммуноглобулин G (высокая активность Fc-фрагмента), нормальное деление иммуноглобулинов G на подклассы, физиологичный период полураспада. Кроме того, ВВИГ должны иметь низкую антикомплементарную активность и двойную вирус-инактивацию (чистый иммуноглобулин G). В табл. 7.4 представлены препараты ВВИГ, разрешенные к применению в России. Характеристика препаратов ВВИГ представлена в табл. 7.5.

Таблица 7.4. Препараты иммуноглобулина человека нормального для внутривенного использования, разрешенные к применению в России

Готовые к употреблению

В виде концентратов

Интраглобин* («Biotest», Германия), октагам* («Octapharma», Швейцария), И.Г. Вена Н.И.В.* («Kedrion», Италия)

Габриглобин* («Ивановская ОСПК», Россия)

Таблица 7.5. Сравнительная характеристика препаратов иммуноглобулина человека нормального для внутривенного применения

Компоненты

ИГ вена

Иммуноглобулин человека нормальный (октагам*)

Иммуноглобулин человека нормальный (интраглобин*)

IgG, мг/мл

49-51

51-53

41-42

Fc-интегрированные молекулы, %

98-101

99-102

68-87

IgA, мг/мл

0-0,015

0,05-0,1

1,5-2,0

IgM, мг/мл

0

0,01-0,02

0,06-0,08

Стабилизатор

Мальтоза

Мальтоза

Глюкоза

Титр CMV-антител, ЕД/мл

50,0

22,0-23,0

12,0

Режимы внутривенного введения иммуноглобулина человека нормального.

• При острой ИТП общая доза составляет 1-2 г/кг на курс по схеме: по 400 мг/кг в сутки в течение 5 дней или по 1 г/кг в сутки в течение 1-2 дней. Дети в возрасте младше 2 лет легче переносят 5-дневный протокол приема препаратов I и II поколения.

• При хронической ИТП начальная доза составляет 1 г/кг в сутки в течение 1-2 дней. Затем — единичные введения в дозе 0,4-1 г/кг (в зависимости от ответа) для поддержания безопасного уровня тромбоцитов (более 30 000/мм3). Использование ВВИГ полезно сочетать с альтернирующими курсами ГК.

Ответ на воздействие у пациентов с острой ИТП происходит в 80-96,5% случаев. По сравнению с применением ГК быстрее увеличивается количество тромбоцитов при эпизодах кровотечения сопоставимой длительности. Около 65% детей с ИТП, резистентных к ГК, достигают длительной ремиссии после курса ВВИГ.

Побочные эффекты препаратов ВВИГ:

• анафилактические реакции (у пациентов со сниженным уровнем IgA);

• головная боль (20% случаев);

• лихорадка с ознобом (1-3% случаев);

• гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса.

В опубликованных данных был описан случай развития асептического менингита после введения ВВИГ, а также инфицирование реципиентов (гаммагард, «Бакстер») вирусом гепатита С. Однако с 1994 г., после совершенствования технологии производства препаратов, такие ситуации больше не повторялись.

Профилактическое назначение парацетамола по 10-15 мг/кг каждые 4 ч и дифенгидрамина (димедрола*) по 1 мг/кг каждые 6-8 ч уменьшает частоту и степень тяжести лихорадки с ознобом, а внутривенное введение дексаметазона в дозе 0,15-0,3 мг/кг позволяет купировать головную боль при введении ВВИГ.

Комбинированное применение ГК и внутривенно иммуноглобулина человека нормального

Показания:

• кровотечение из слизистых оболочек;

• обширные петехии, пурпура и экхимозы;

• симптомы и/или признаки внутренних кровотечений, особенно внутричерепных.

Комбинированное применение препаратов быстрее вызывает увеличение числа тромбоцитов, чем каждый препарат по отдельности. Его используют при угрожающих жизни кровотечениях и подготовке к хирургическому вмешательству.

В неотложных случаях в качестве ГК можно применять метил- преднизолон в дозе 30 мг/кг в сутки в течение 3 дней.

Иммуноглобулин человека антирезус Rh0[D]

Механизм действия:

• блокада Fc-рецепторов макрофагов нагруженными антителами эритроцитами;

• подавление образования антитромбоцитарных антител;

• иммуномодулирующий эффект.

Условия применения при ИТП — RhOD-позитивные не сплен- эктомированные пациенты.

В России препараты иммуноглобулина человека антирезус Rh0[D] производят на станциях переливания крови (Ивановской, Московской и др.). 1500 МЕ препарата соответствуют 300 мкг анти-иммуноглобулина.

Режим введения:

• оптимальная доза 50 мкг/кг на курс в виде однократной внутривенной инъекции или дробного внутримышечного введения в течение 2-5 дней;

• при концентрации гемоглобина в крови больного менее 100 г/л доза препарата составляет 25-40 мкг/кг на курс, при гемоглобине 100 г/л — 40-80-100 мкг/курс;

• повторные курсы применения препарата с интервалом 3-8 нед для поддержания количества тромбоцитов более 30 000/мм3.

Количество тромбоцитов и уровень гемоглобина контролируют на 3-4-е сутки после начала воздействия. Отсутствие гематологического ответа на первый курс иммуноглобулина человека антирезус Rh0[D] не считают противопоказанием для проведения второго курса, так как 25% пациентов, не ответивших на лечение, достигают гематологического ответа при повторном введении препарата. Среди пациентов, резистентных к ГК, 64% достигают ремиссии после курса лечения препаратом. Значимое увеличение количества тромбоцитов отмечают через 48 ч после введения иммуноглобулина человека антирезус Rh0[D], поэтому его не рекомендуют применять в угрожающих жизни ситуациях.

Побочные реакции:

• гриппоподобный синдром (температура, озноб, головная боль);

• падение уровня гемоглобина и гематокрита вследствие гемолиза, подтверждаемого положительной пробой Кумбса.

Случаев инфицирования вирусами при применении препаратов анти-D-иммуноглобулина не зарегистрировано. Острые аллергические реакции маловероятны. Описаны IgE- опосредованные и вызванные иммунными комплексами аллергические реакции. У пациентов с дефицитом IgA аллергические реакции не описаны. Гемолиз обычно внесосудистый. В описанных немногочисленных случаях внутрисосудистого гемолиза хроническая почечная недостаточность не развивалась. Среднее снижение уровня гемоглобина составляет 5-20 г/л и бывает кратковременным (1-2 нед).

Применение иммуноглобулина человека антирезус Rh0[D] безопасно, удобно, дешево и эффективно у 79-90% пациентов с хронической ИТП, причем у детей больше, чем у взрослых.

Механизмы действия ГК, ВВИГ и иммуноглобулина человека антирезус Rh0[D] представлены в табл. 7.6.

Таблица 7.6. Механизм действия ГК, внутривенного иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения и иммуноглобулина человека антирезус Rh0[D]

Эффект

ГК

Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения

Иммуноглобулин человека антирезус Rh0[D]

Повышение резистентности

капилляров

+

Блокада

ретикулоэндотелия

+

+

Связывание антител с тромбоцитами

+

Нарушение связывания Fc- рецепторов

+

+

Угнетение Т-лимфоцитов

+

+

Синтез иммуноглобулинов

Повышается

Повышается

Норма/повышается

Продукция цитокинов

Повышается

Повышается

Норма

Интерферон альфа-2

Интерферон-альфа-2 могут применять при лечении пациентов с хронической ИТП, резистентных к ГК. Гематологический ответ достигается у 72% пациентов, в том числе у 33%, не ответивших на ГК.

Механизм действия при ИТП: подавление продукции аутоантител за счет ингибирующего эффекта интерферон-альфа-2Ь на выработку иммуноглобулинов В-лимфоцитами.

Режим введения: в дозе 0,5-2x106 ЕД, в зависимости от возраста, подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю (обычно понедельник-среда-пятница) в течение 1-1,5 мес. Гематологический ответ отмечают на 7-39-е сутки от начала лечения. При отсутствии гематологического ответа лечение прекращают, при наличии — продолжают до 3 мес. После окончания курса препарат либо отменяют, либо назначают в поддерживающей дозе с уменьшением кратности введения до 1-2 раз в неделю (подбирают индивидуально). При рецидиве заболевания (обычно через 2-8 нед после окончания применения) показан повторный курс, который имеет такую же эффективность. Длительность поддерживающего лечения интерфероном-альфа-2Ь при наличии гематологического ответа не определена.

Побочные эффекты: гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, миалгии), боль и покраснение в месте инъекции, печеночная токсичность, угнетение миелопоэза (при дозах, превышающих 2x106 ЕД), депрессии у подростков.

Для уменьшения степени выраженности побочных эффектов (гриппоподобный синдром) перед первыми введениями препарата рекомендуют профилактическое назначение парацетамола.

Даназол

Даназол представляет собой синтетический андроген со слабой вирилизирующей активностью и иммуномодулирующим действием (восстановление функции Т-супрессоров).

Механизм действия даназола при ИТП:

• модулирует экспрессию Fc-гамма-рецепторов на мононуклеарных фагоцитах и препятствует деструкции нагруженных антителами тромбоцитов;

• подавляет продукцию аутоантител;

• обладает синергизмом с глюкокортикоидами, способствует освобождению стероидов от связи с глобулинами и увеличивает их доступ к тканям.

Режим введения: в дозе 10-20 мг/кг в сутки внутрь (по 300400 мг/м2) в 2-3 приема в течение 3 мес и более для стабилизации эффекта.

Побочные эффекты: акне, гирсутизм, увеличение массы тела, печеночная токсичность.

Гематологический ответ происходит примерно у половины детей с хронической ИТП, в том числе у пациентов, резистентных к ГК. Эффективность лечения увеличивается после проведения спленэктомии. В большинстве случаев ответ неполный.

Винкристин

Применяют винкристин в дозе 0,02 мг/кг (максимально 2 мг) внутривенно, еженедельно, всего 4 введения.

Винбластин

Винбластин применяют в дозе 0,1 мг/кг (максимально 10 мг) внутривенно, еженедельно, всего 4 введения.

В случае эффективности воздействия винкристина и винбластина происходит быстрое увеличение количества тромбоцитов, часто до нормального уровня. Большинство детей нуждаются в повторных введениях препарата с 2-3-недельным интервалом для поддержания безопасного количества тромбоцитов. При отсутствии ответа на лечение в течение 4 нед дальнейшее использование препаратов не показано.

Полная гематологическая ремиссия в течение 0,5-4 лет описана приблизительно у 10% пациентов, транзиторный ответ — у половины.

Побочные эффекты: периферическая нейропатия, лейкопения, алопеция, запор, некрозы при попадании в подкожную клетчатку.

Циклофосфамид

Циклофосфамид (циклофосфан*) применяют в качестве иммунодепрессанта. Гематологический ответ у пациентов с хронической ИТП во время лечения достигает 60-80% и сохраняется дольше по сравнению с другими препаратами. Полный гематологический ответ после окончания лечения происходит в 2040% случаев. Лучшие результаты показаны у спленэктомирован- ных пациентов с малой длительностью заболевания.

Механизм действия — подавление пролиферации лимфоцитарных клонов, участвующих в иммунном ответе.

Режим введения: в дозе 1-2 мк/кг в сутки, принимают внутрь. Гематологический ответ достигают через 2-10 нед от начала курса.

Побочные эффекты: угнетение миелопоэза, алопеция, печеночная токсичность, геморрагический цистит, лейкемия (отдаленное осложнение).

Азатиоприн

У пациентов с аутоиммунными заболеваниями азатиоприн применяют в качестве иммунодепрессанта. Увеличение числа тромбоцитов отмечают у 50% пациентов с ИТП, а полный гематологический ответ — у 10-20%.

Режим введения: в дозе 1-5 мг/кг в сутки (по 200-400 мг). До достижения максимального ответа продолжительность лечения может составлять 3-6 мес. Поскольку после окончания применения препарата заболевание рецидивирует, необходимо поддерживающее лечение.

Побочные эффекты: анорексия, тошнота, рвота, умеренная нейтропения, лимфомы (отдаленное осложнение).

Преимущество данного препарата у детей заключается в более низкой частоте развития опухолей по сравнению с циклофосфамидом (циклофосфаном*).

Циклоспорин

Циклоспорин — нестероидный иммуносупрессант, вызывающий угнетение клеточного иммунитета. Препарат действует на активированные Т-лимфоциты-эффекторы, подавляя продукцию цитокинов (интерлейкина-2, интерферона-гамма, фактора некроза опухоли).

Режим введения: принимают внутрь в дозе 5 мг/кг в сутки в течение нескольких месяцев. Гематологический ответ наблюдают через 2-4 нед от начала приема в виде некоторой стабилизации клинико-гематологических показателей, снижения уровня антитромбоцитарных антител. Рецидивы заболевания возникают сразу после отмены препарата.

Побочные эффекты: гипомагниемия, артериальная гипертензия, печеночная и почечная токсичность, вторичные опухоли (отдаленные осложнения). Серьезность побочных эффектов и неубедительный эффект, вызываемый применением циклоспорина, делает его применение при ИТП нежелательным.

Переливание тромбоцитов

Проведение переливания тромбоцитов показано в случае развития неврологической симптоматики, указывающей на возможность внутричерепных кровоизлияний, а также при проведении оперативных вмешательств у пациентов с глубокой тромбоцитопенией, резистентных к консервативному лечению. Хотя продолжительность жизни кровяных пластинок невелика, переливание тромбоцитов может оказать временный гемостатический эффект. При этом опасность увеличения продолжительности ИТП вследствие риска сенсибилизации только теоретическая. Переливание тромбоцитов применяют у пациентов с ИТП высокого риска с положительным клиническим эффектом. Переливание тромбоконцентрата осуществляют дробно по 1-2 дозы/ч или по 6-8 доз каждые 4-6 ч до достижения клинико-гематологического ответа. Эффект переливания усиливают предварительным введением ВВИГ.

Спленэктомия

При отсутствии эффекта от консервативного лечения, существовании глубокой тромбоцитопении, геморрагического синдрома и угрозы развития опасных для жизни кровотечений больным показано проведение спленэктомии. Вопрос об операции решают индивидуально в каждом случае.

Показания к спленэктомии:

• тяжелая острая ИТП с наличием жизнеугрожающих кровотечений при отсутствии ответа на медикаментозное воздействие;

• длительность заболевания больше 12 мес, тромбоцитопения менее 10 000/мм3 и кровотечения в анамнезе;

• хроническая ИТП с признаками кровоточивости и постоянным уровнем тромбоцитов менее 30 000/мм3 при отсутствии ответа на лечение в течение нескольких лет.

У ведущих активный образ жизни, часто травмирующихся пациентов спленэктомия может быть произведена ранее.

Вследствие риска развития генерализованных инфекций после операции, спленэктомию проводят только при наличии четких показаний. Операция редко бывает необходима в течение 2 лет с момента постановки диагноза, так как тромбоцитопению больные хорошо переносят, и ее легко контролируют благодаря применению ГК и ВВИГ. Спонтанное восстановление количества тромбоцитов может наступить через 4-5 лет, следовательно, необходим очень осторожный подход к выполнению операции. У детей с хронической ИТП случаи спонтанной ремиссии отмечают в 10-30% случаев через несколько месяцев или лет после постановки диагноза, у взрослых — очень редко.

Подготовка к спленэктомии включает назначение ГК, ВВИГ или иммуноглобулина человека антирезус Rh0[D]. ГК назначают в полной дозе за сутки до операции, в день ее проведения и в течение нескольких дней после нее, так как большинство пациентов имеют надпочечниковую недостаточность вследствие предыдущего их применения. При возникновении активного кровотечения непосредственно перед операцией может потребоваться переливание тромбоцитов и эритромассы, а также введение метилпреднизолона в дозе 500 мг/м2 в сутки. Перед плановой операцией обязательно УЗИ органов брюшной полости для обнаружения дополнительных селезенок (15% случаев), а в спорных случаях — радиоизотопное сканирование.

Полное и длительное восстановление количества тромбоцитов после спленэктомии встречают приблизительно у 50% пациентов. Хорошим прогностическим признаком считают ответ на прием ГК и ВВИГ до операции (эффективность спленэктомии в 80-90%), а также отсутствие антитромбоцитарных антител после ее проведения. 25% детей, перенесших спленэктомию, не достигают клинико-гематологического ответа и нуждаются в дальнейшем лечении.

Предпочтительно выполнение операции лапароскопическим методом (возможно у 90% пациентов). Он позволяет уменьшить объем оперативного вмешательства, уровень операционной кровопотери, обеспечить пациенту более быстрое возвращение к активной жизни и сократить сроки госпитализации. Послеоперационный рубец при этом имеет длину около 1 см и не вызывает дискомфорта.

Случаи смертельного исхода от бактериальных инфекций в позднем послеоперационном периоде, особенно у детей, перенесших спленэктомию в возрасте до 5 лет, составляют 1:300 больных в год. Большинство из них происходит в течение 2 лет после операции. Основной причиной считают пневмококковую и менингококковую инфекцию, которая развивается по типу молниеносного сепсиса с ДВС крови и кровоизлияниями в надпочечники. Именно поэтому не позднее чем за 2 нед до операции рекомендовано введение вакцины (пневмококковой, менингококковой и против Haemophilus influenzae) и длительный, не менее 2 лет, профилактический прием бензилпенициллина после спленэктомии. Некоторые авторы предлагают ограничиться введением бензати- на бензилпенициллин+бензилпенициллин прокаина (бициллина-5*) ежемесячно в течение 6 мес после операции.

Возможной альтернативой спленэктомии служит эндоваскулярная окклюзия селезенки, проведение которой возможно и у пациентов с глубокой тромбоцитопенией. Для достижения стойкого клинико-гематологического эффекта необходимо поэтапное выключение 90-95% паренхимы органа. Иммунологическая реактивность организма после проведения эндоваскулярной окклюзии селезенки сохраняется за счет функционирования 2-5% селезеночной ткани, обеспечивающих кровоснабжение за счет коллатералей, что важно в педиатрической практике. Возможно использование проксимальной эндоваскулярной окклюзии селезенки за несколько дней до спленэктомии с целью уменьшения риска операции.

Плазмаферез

У пациентов с персистирующей тромбоцитопенией и жизнеугрожающими кровотечениями, несмотря на медикаментозное вмешательство и проведение спленэктомии, возможно использование реинфузии плазмы, пропущенной через колонки с протеином А для быстрого удаления антитромбоцитарных антител.

У пациентов с тяжелой ИТП при этом ускоряется элиминация циркулирующего антитромбоцитарного фактора.

Лечение детей с жизнеугрожающими кровотечениями:

• переливания тромбоцитов;

• метилпреднизолон по 500 мг/м2 в сутки внутривенно в три введения;

• внутривенно иммуноглобулин человека нормальный по 2 г/кг на курс;

• немедленная спленэктомия.

Данные мероприятия могут быть произведены по отдельности или в комбинации в зависимости от степени тяжести и ответа на лечение.

Прогноз

Прогноз у детей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой:

• у 70-80% пациентов ремиссия наступает в течение 6 мес, у 50% — в течение 1 мес от начала заболевания;

• наступление спонтанной ремиссии после года заболевания нехарактерно, но может быть отмечено даже через несколько лет;

• течение заболевания не зависит от пола, степени тяжести инициального состояния и обнаружения эозинофилии в костном мозге;

• при обнаружении причины ИТП прогноз зависит от ее устранения;

• состояние приблизительно 50-60% пациентов с хронической ИТП стабилизируется без какого-либо лечения и спленэктомии.