Педиатрия - А. А. Баранов

Глава 7. Патология гемостаза

Тромбофилия

Основная роль гемостаза заключается в сохранении жидкого состояния крови в сосудах и создании гемостатической «пробки», которая закрывает дефект сосуда при травме или патологическом процессе, предотвращая кровопотерю. Гемостатическая пробка не должна мешать кровоснабжению органов.

Образование тромба — процесс динамический, в котором принимают участие три основных фактора: гемостатические компоненты крови, состояние сосудистой стенки и динамика тока крови (триада Вирхова). В норме компоненты находятся в динамическом равновесии, что способствует поддержанию гемостатического баланса. Нарушение любого из компонентов триады Вирхова может привести к изменению гемостатического баланса в сторону недостаточного или избыточного тромбообразования. В случае тромбофилии, как правило, происходит нарушение нескольких компонентов системы гемостаза, и часто нельзя вычленить ведущее нарушение.

Тромбофилия — хроническое состояние организма, при котором на протяжении длительного периода (месяцы, годы, в течение всей жизни) существует тенденция либо к спонтанному тромбообразованию, либо к неконтролируемому распространению тромба за пределы повреждения. Обычно под понятием «тромбофилия» понимают генетически детерминированное состояние, однако существуют приобретенные состояния повышенной склонности к тромбообразованию. Именно поэтому считают, что рационально разделять тромбофилии на врожденные и приобретенные.

Нельзя ставить равенство между тромбофилией, тромбозом и тромбоэмболией, так как тромбофилия определяет лишь потенциальную возможность, которая не обязательно реализуется в виде тромбоза.

Тромбоз — патологическое состояние, связанное с нарушением кровотока и ишемией органа вследствие закрытия тромбом просвета сосуда. Тромбоэмболией называют обтурацию артериального сосуда тромбом, который образовался в лежащих выше отделах кровеносной системы и попал в сосуд с током крови.

Развитие тромбоза считают следствием взаимодействия факторов патогенеза тромбообразования. Тромбозы бывают артериальные и венозные.

Этиология и патогенез

Артериальные и внутрисердечные тромбы состоят преимущественно из тромбоцитов, соединенных фибриновыми мостиками, — белые тромбы. Артериальные тромбы преимущественно пристеночные. Важнейшие факторы формирования артериального тромба — врожденная или приобретенная аномалия сосудистой стенки и патологическая активация тромбоцитов. Наиболее частая аномалия — атеросклероз. Кроме него возможны врожденные нарушения развития сосудов, ангиоматозные образования, инфекционное поражение эндотелия, ятрогенные нарушения.

Венозные тромбы включают значительное количество эритроцитов и фибрина; они часто полностью обтурируют просвет сосуда. Основной механизм образования венозного тромба связан с повышением свертываемости крови и стазом.

В детском возрасте ведущее значение приобретает катетеризация вен для проведения вливаний.

Тромбозы у детей встречают гораздо реже, чем у взрослых. В первом полугодии жизни частота тромботических эпизодов составляет 5,1 на 100 000 детей в год, а после 6 мес колеблется от 0,7 до 1,9 на 100 000 детей в год. Венозные тромбозы у детей встречают примерно в 2 раза чаще артериальных.

Факторы патогенеза патологического тромбообразования бывают врожденные и приобретенные. Среди врожденных факторов выделяют наследственные, как правило, связанные с генетически обусловленным изменением активности различных белков гемостаза или повышением в крови концентрации веществ, обладающих протромботической активностью.

Факторы тромбофилии, связанные с изменением активности белков гемостаза, в свою очередь, тоже можно подразделить на несколько групп:

• патологическое снижение активности антикоагулянтов;

• патологическое повышение активности прокоагулянтов;

• полиморфизм прокоагулянтов, защищающий их от воздействия ингибиторов.

Значение каждой группы факторов неодинаково: если роль факторов первой и второй категорий доказана, то факторы третьей категории, очевидно, менее значимы.

В третью группу факторов входят различные аномалии развития сосудов, существенно повышающие риск патологического тромбообразования, которые нельзя отнести к наследственным.

Приобретенные факторы разнообразны. У детей они редко становятся единственной причиной патологического тромбообразования, но часто служат «последней каплей», ведущей к тромбозу или эмболии. Среди приобретенных факторов у детей ведущее место занимают внутривенные катетеры.

Наследственные факторы риска тромбообразования у детей:

• дефицит антитромбина (АТ III);

• дефицит протеина С;

• дефицит протеина S;

• полиморфизм гена фактора V (фактор V Лейдена);

• полиморфизм гена протромбина (однонуклеотидная замена G20210A);

• полиморфизм тромбоцитарного рецептора гликопротеина IIIa;

• дисфибриногенемия;

• гиперлипопротеинемия;

• гипергомоцистеинемия (у детей, как правило, носит наследственный характер);

• талассемия (постспленэктомический тромбоз печеночных вен);

• серповидно-клеточная анемия.

Приобретенные факторы риска тромбообразования у детей:

• катетеризация вен, особенно длительное нахождение катетера в вене;

• повышение вязкости крови (полицитемия, потеря жидкости с уменьшением ОЦК);

• операция или травма;

• инфекция (ВИЧ, ветряная оспа, гнойный тромбофлебит);

• аутоиммунные заболевания (волчаночный антикоагулянт, антифосфолипидный синдром, сахарный диабет, болезнь Бехчета и др.);

• нефротический синдром (НС);

• врожденные пороки развития сердца и сосудов;

• онкологические заболевания;

• химиотерапия — аспарагиназа (L-аспарагиназа*), преднизолон;

• заболевания печени;

• назначение концентратов протеина С.

Факторы, роль которых в развитии тромбозов неясна:

• высокий уровень активности факторов свертывания крови VIII, XI, XII, фактор Виллебранда (ФВ), ингибитора активатора плазминогена;

• дефицит факторов XII, кофактора гепарина II, плазминогена, активаторов плазминогена, тромбомодулина.

Важный фактор, учитываемый при риске патологического тромбообразования, — возраст пациента. У детей риск тромбообразования наиболее велик в неонатальном периоде. Считают, что у новорожденных повышен риск тромбообразования вследствие низкой фибринолитической активности естественных антикоагулянтов (АТ III, протеины S и С) и относительно высокой активности факторов VIII и ФВ. Возможно, правильнее говорить о меньшей устойчивости гемостатического баланса, что связано с относительно низкой концентрацией многих белков гемостаза, ведущей к облегчению возникновения тромботических или геморрагических нарушений.

Возрастает риск развития тромботических осложнений у детей недоношенных или с задержкой внутриутробного развития.

Для возникновения тромбоза в детском возрасте необходимо взаимодействие целого ряда факторов. При изолированном факторе риска, как правило, тромбозы манифестируют во взрослом возрасте. Однако у пациентов с тяжелым дефицитом АТ III, протеинов S и С (ПS и ПС) развитие тромбозов, спонтанных или спровоцированных минимальными воздействиями, возможно уже в раннем возрасте.

Среди приобретенных факторов риска тромбоза на первом месте у детей всех возрастов стоит катетеризация центральных вен. Этот фактор присутствует у 90% детей с тромбозами в возрасте до года и у 66% детей с тромбозами — старше года. Более того, дети с обширными тромбозами вследствие катетеризации центральных вен имеют серьезный риск длительно сохраняемых осложнений, включая посттромботический синдром. В большинстве случаев тромбозы, связанные с установкой катетеров, возникают в сердце и системе верхней полой вены. Система нижней полой вены может страдать при установке катетера в пупочную вену.

Диагностика

Лабораторный анализ для обнаружения патогенетических факторов тромбоза необходимо проводить сразу же после диагностики, до начала лечения. Рекомендуемый набор тестов включает:

• АЧТВ, протромбиновое время, фибриноген, факторы свертывания крови VVIIVIIIIXXIXII, ФВ;

• исследование резистентности к активированному ПС;

• активность АТ III, ПС, ПS, плазминогена;

• д-димеры, время лизиса эуглобулинового сгустка;

• определение волчаночного антикоагулянта — тест с ядом гадюки Рассела;

• тесты нейтрализации на фосфолипидах или тромбоцитах;

• исследование активности факторов при последовательных разведениях плазмы;

• микст-тесты для определения характера ингибитора.

Определяют активность и наличие антигена активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена-1. Необходимо определять уровень гомоцистеина в крови, а также генетический полиморфизм фактора V Лейдена, метилтетрагидрофолат редуктазы, протромбина (однонуклеотидная замена G20210A).

Лечение

В настоящее время проблема лечения детей недостаточно изучена. Возможно, что для детей старшего возраста допустимы подходы к лечению тромбозов, принятые у взрослых. Тем не менее существуют данные, предполагающие различие реакций взрослых и детей (особенно до 6-месячного возраста) на антикоагулянтное и тромболитическое лечение. Возрастные особенности состояния системы гемостаза необходимо учитывать при назначении лечения.

Основная тактика ведения детей с тромбозами заключается в назначении на первом этапе гепаринотерапии с последующим переходом на длительное применение непрямых антикоагулянтов. Рекомендуют в течение минимум 3 мес после прекращения действия факторов патогенеза тромбоза проводить поддерживающее лечение антикоагулянтами. При наличии нетяжелых наследственных факторов тромбофилии воздействие антикоагулянтов должно быть продлено до 6 мес, а при сохраняющемся серьезном риске рецидива тромбоза непрямые антикоагулянты можно применять годами.

Заместительное применение плазмы крови человека свежезамороженной или концентратов ПС, АТ III можно проводить для:

• лечения тромботических эпизодов, связанных с тяжелым дефицитом ПС, Ш, АТ III;

• профилактики тромбозов при необходимости инвазивного лечения либо присоединении дополнительных факторов риска тромбоза (например, инфекции), особенно у детей раннего возраста.

У новорожденных и детей первых месяцев жизни антикоагулянтное и тромболитическое лечение может быть неэффективным из-за низкого возрастного уровня АТ III и плазминогена. В этом случае показано переливание плазмы крови человека свежезамороженной.

В тромболитическом лечении артериальных и венозных тромбозов успешно применяют рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (алтеплаза). Эффективно и относительно безопасно применение у детей сочетания проурокиназы и гепарина натрия.

Другими антикоагулянтами служат синтетические аналоги гирудина, блокирующие активные сайты тромбина, в том числе связанного с фибриногеном. Не влияют на АЧТВ и не связываются с тромбоцитами, редко вызывают геморрагические осложнения. Существуют данные об их эффективном использовании у детей.