Педиатрия - А. А. Баранов

Глава 5. Болезни нейтрофильных гранулоцитов и лимфатической системы

Нейтрофильные лейкоциты — первая линия защиты от бактериальных инфекций. Когда количество или качество этих клеток отклоняется от нормы, дети подвержены серьезным, часто угрожающим жизни инфекциям. Кроме того, такие нарушения могут быть маркером многих системных заболеваний. Интерпретация изменений числа лейкоцитов — задача, которую очень часто должны решать врачи практически всех специальностей.

В большинстве случаев лейкоцитоз — результат острого воспаления, нейтрофилеза или нарушений функций, чаще всего возникающих в результате вполне банальных причин при различных доброкачественных процессах. Однако при оценке больных с изменениями показателей нейтрофилов необходимо помнить, что есть ряд редких и очень опасных заболеваний, обусловленных именно нарушениями в системе нейтрофилов, наличие которых можно предположить по аномальной частоте и атипичному течению инфекционных эпизодов. Однако на основании одних клинических признаков уточнить их характер невозможно. Диагноз может быть поставлен только в результате специальных исследований.

Эпидемиология

Заболеваемость хроническим гранулематозом составляет от 1:1 000 000 до 1:250 000 населения (1 на 200 000-250 000 живых новорожденных). Болеют в основном мальчики, значительно реже — девочки.

Дефицит миелопероксидазы (МПО) — самая распространенная врожденная патология фагоцитов, частота полного наследственного ее дефицита составляет от 1:1400 до 1:12000.

Синдром Швахмана-Даймонда встречают с частотой 1:10 0001:20 000 живых новорожденных.

Частота алло- или изоиммунной нейтропении новорожденных составляет 2 случая на 1000 живых новорожденных.

Классификация

Среди заболеваний, связанных с качественными дефектами нейтрофильных лейкоцитов, выделяют две основные группы расстройств, обусловленные дефектами в механизме:

• фагоцитоза (киллинга микроорганизмов);

• двигательной активности нейтрофилов.

Расстройства в механизме фагоцитоза (микробного киллинга).

• Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ).

• Наследственный дефицит МПО.

• Морфологические аномалии лейкоцитов.

• Синдром Чедиака-Хигаси.

Дефекты подвижности нейтрофилов.

• Дефицит адгезии лейкоцитов (Leukocyte Adhesion Deficiency — LAD) — LAD-1.

• Дефицит адгезии лейкоцитов, обусловленный дефектом структуры Sialyl-Lewis X, — LAD-2.

Морфологические аномалии лейкоцитов.

• Аномалия Пельгера-Хюэта.

• Наследственная и приобретенная гиперсегментация ядер нейтрофилов.

• Семейная вакуолизация лейкоцитов. Приобретенная вакуолизация цитоплазмы нейтрофилов.

• Аномалия Адлера-Рейлли.

• Заболевания, обусловленные или сопровождаемые изменением количества лейкоцитов (нейтропении).

ПЕРВИЧНЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НЕЙТРОПЕНИИ

Среди первичных нейтропений выделяют генетически детерминированные (наследственные) и иммунные, а также хроническую доброкачественную нейтропению детского возраста.

Хронические нейтропении с нарушением созревания нейтрофилов в костном мозге на уровне про- или миелоцитов («с высоким обрывом созревания»).

• Синдром (болезнь) Костманна.

• Циклические нейтропении.

• Хроническая нейтропения с нарушением выхода гранулоцитов из костного мозга (миелокахексия).

• Синдром Швахмана-Даймонда.

• Нейтропения у больных с первичными иммунодефицитами.

Приобретенные нейтропении.

• Иммунные нейтропении встречают как синдром при заболеваниях соединительной ткани [системная красная волчанка (СКВ), ювенильный ревматоидный артрит, склеродермия], лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, хронический лимфолейкоз), гистиоцитозах.

• Первичные иммунные формы в основном встречают у детей первых 2 лет жизни:

— трансиммунные нейтропении (при наличии у беременной аутоиммунной нейтропении);

— алло- или изоиммунная нейтропения новорожденных;

— первичную аутоиммунную нейтропению (АИН) у детей встречают в 65% случаев.

Различают АИН острые (продолжительность нейтропении до 4 мес) и хронические (продолжительность более 4 мес); по степени тяжести — легкие, среднетяжелые и тяжелые.

• Лекарственные нейтропении.

Лейкемоидные реакции — реактивные, функциональные изменения кроветворного аппарата в ответ на воздействие специфического фактора.

• Нейтрофильные лейкемоидные реакции.

• Эозинофильные реакции крови, идиопатический гиперэозинофильный синдром.

• Лейкемоидные реакции лимфоцитарного типа.

Этиология и патогенез

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — наследственное заболевание, обусловленное дефектом в системе образования супероксид аниона в нейтрофилах в ответ на стимуляцию их микроорганизмами. В основе этого заболевания лежат генетически запрограммированные изменения структуры или дефицит фермента НАДФН-оксидазы, катализирующего восстановление кислорода до его активной формы — супероксида. Супероксид — основной компонент респираторного взрыва, приводящего к разрушению микроорганизмов. Вследствие генетического дефекта блокируется внутриклеточная гибель бактерий и грибов, способных вырабатывать собственную каталазу (каталазоположительных — Staphylococcus aureusBurkholderia cepaciaAspergillus spp.). В зависимости от степени выраженности дефекта различают несколько основных видов ХГБ: полное отсутствие образования (Х-сцепленная форма — 75% случаев), частичный дефицит, дефект структуры, ведущий к нарушению функции или регуляции образования НАДФН-оксидазы. Известны локализация и характер генных перестроек, лежащих в основе болезни, и клинические особенности вариантов.

Наследственный дефицит миелопероксидазы. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Дефекты могут быть в структурных или регуляторных генах с большой вариабельностью мутаций. МПО участвует в оптимизации кислородозависимой цитотоксичности, модулирует воспалительный ответ. Частичный дефицит может быть наследственным или приобретенным. Даже при полном отсутствии МПО фагоцитоз и бактерицидность нейтрофилов не нарушены, поскольку в уничтожении микроорганизмов участвует МПО-независимая система. В то же время у больных отсутствует кандидозная киллерная активность.

Синдром Чедиака-Хигаси — заболевание с генерализованной клеточной дисфункцией. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Обусловлено дефектом Lyst-протеина. Характерный признак этого синдрома — гигантские пероксидазоположительные гранулы в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах периферической крови и костного мозга, а также в клетках-предшественницах гранулоцитов. Гигантские гранулы обнаруживают в циркулирующих лимфоцитах, цитоплазме нейронов и клетках соединительной ткани периневральной области. Патогенез заболевания связывают с аномалией структуры клеточных мембран, нарушением системы собирательных микротрубочек и дефектом взаимодействия последних с мембранами лизосом. Большая часть клинических проявлений может быть объяснена аномальным распределением лизосомальных ферментов. Частота и степень тяжести пиогенных инфекций обусловлена снижением активности кислородного метаболизма и внутриклеточного переваривания микробов в фагоцитах вследствие задержки и непостоянного высвобождения гидролитических лизосомальных ферментов из гигантских гранул в фагосомы. Кроме того, у больных снижена активность естественных киллеров и антителозависимая цитотоксичность лимфоцитов. Заболевание относят к первичным иммунодефицитам.

Дефекты подвижности нейтрофилов. Вследствие структурных дефектов нейтрофилы теряют способность мигрировать к месту инфекции и участвовать в фагоцитозе, что обусловливает несостоятельность противоинфекционной защиты.

Дефицит адгезии лейкоцитов (Leukocyte Adhesion Deficiency — LAD). LAD типа 1 — наследование аутосомно-рецессивное, заболевание встречают у лиц обоего пола. В основе болезни лежит мутация гена, кодирующего β2-субъединицу интегрина нейтрофилов (центральное звено клеточных комплемент-зависимых взаимодействий). Содержание на поверхности клеток рецепторов, участвующих в процессах адгезии (CD11a/CD18), резко снижено или не определяется. LAD-1 характеризуется нарушением трансэндотелиальной адгезии и хемотаксиса нейтрофилов, а также способности к перевариванию С3bi-опсонизированных бактерий.

Дефицит адгезии лейкоцитов, обусловленный дефектом структуры Sialyl-Lewis X (LAD-2). Вероятный тип наследования — аутосомно-рецессивный, встречают крайне редко. Дефект адгезии нейтрофилов LAD-2 связывают с нарушением метаболизма фукозы, вероятно, вследствие мутации фукозилтрансферазных генов.

Другие аномалии, связанные с дефектной подвижностью нейтрофилов, описаны в единичных случаях.

Морфологические аномалии лейкоцитов

Аномалия Пельгера-Хюэта наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется изменением сегментации ядер нейтрофилов без нарушения их функций. Число сегментов не превышает 2, характерны ядра в форме пенсне, палочки или гири. Хроматин ядер грубоглыбчатый, пикнотичный, т.е. пельгеровские нейтрофилы — клетки с законченной дифференцировкой ядра и цитоплазмы. Клинических симптомов нет, инфекции протекают обычно. Специального лечения не требуется.

Приобретенную «псевдопельгеровскую аномалию» (также без нарушения функций) можно наблюдать при миелопролиферативных заболеваниях, инфекциях (кишечных, гриппе, малярии, диссеминированном туберкулезе), приеме медикаментов (сульфаниламидов, доцетаксела и др.).

Наследственная гиперсегментация ядер нейтрофилов передается по аутосомно-доминантному типу. Число сегментов при аномалии — более 4 (в норме — чаще 3 сегмента), содержание гиперсегментированных нейтрофилов в крови — более 5%. Функции не нарушены. Приобретенную гиперсегментацию ядер нейтрофилов можно наблюдать при лечении цитостатиками (винкристином, гидроксикарбамидом, меркаптопурином, цитарабином) и преднизолоном. Она характерна для больных с дефицитом фолиевой кислоты и витамина В12, что может помочь в диагностике этих состояний.

Семейная вакуолизация лейкоцитов характеризуется наличием крупных вакуолей с липидами в цитоплазме гранулоцитов и моноцитов. Встречают в семьях с врожденным ихтиозом и прогрессирующей мышечной дистрофией. Не имеет клинического значения.

Приобретенная вакуолизация цитоплазмы нейтрофилов в сочетании с токсической зернистостью характерна для тяжелой бактериальной или грибковой инфекции, ожогов, выраженных воспалительных процессов. Может возникать при лечении цитостатиками (циклофосфамидом).

Аномалия Адлера-Рейлли. В лейкоцитах и других клетках крови содержится крупная, грубая, часто обильная азурофильная зернистость. Она может быть связана, как и присутствие специфических включений, с наследственными нарушениями метаболизма мукополисахаридов.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ИЛИ СОПРОВОЖДАЕМЫЕ ИЗМЕНЕНИЕМ КОЛИЧЕСТВА ЛЕЙКОЦИТОВ (НЕЙТРОПЕНИИ)

Нейтропении встречают как синдром или диагностируют как первичное заболевание нейтрофильных лейкоцитов и/или их предшественников. Критерий нейтропений у детей старше года и взрослых — снижение абсолютного числа нейтрофилов (палочко- и сегментоядерных) в периферической крови до 1500 в 1 мкл крови и ниже, у детей первого года жизни — до 1000 в 1 мкл и ниже.

Причины возникновения нейтропении разделяют на 3 основные группы.

• Нарушение миграции нейтрофилов в периферическое русло или их продукции в костном мозге вследствие дефектов клеток-предшественниц и/или микроокружения — главным образом, наследственные нейтропении и синдром нейтропении при апластической анемии.

• Нарушение соотношения циркулирующих клеток и пристеночного пула, накопления нейтрофилов в очагах воспаления — механизм перераспределения.

• Деструкция в периферическом русле крови и различных органах фагоцитами — иммунные нейтропении и гемофагоцитарные синдромы, секвестрация при инфекциях, воздействие других факторов.

Возможны сочетания вышеуказанных этиологических факторов.

Синдромы нейтропении характерны для многих заболеваний крови (острые лейкозы, апластическая анемия, миелодиспластический синдром), соединительной ткани, первичных иммунодефицитных состояний, вирусных и некоторых бактериальных инфекций.

Синдром Костманна (детский генетически детерминированный агранулоцитоз) — наиболее тяжелая форма наследственной нейтропении. Тип наследования — аутосомно-рецессивный, однако возможен и доминантный, а также могут быть спорадические случаи. У части больных преимущественно при спорадических формах выявлена мутация гена, кодирующего образование эластазы нейтрофилов (ген ELA-2). Уровень генетического дефекта пока не найден. Часть больных с синдромом Костманна (13-27%) имеют точечную мутацию гена рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Этих пациентов относят к группе высокого риска развития миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелобластного лейкоза (ОМЛ).

Циклическая нейтропения. Редкое (1-2 случая на 1 000 000 населения) аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание. Семейные варианты циклической нейтропении имеют доминантный тип наследования и дебютируют, как правило, на первом году жизни. Встречают спорадические случаи в любом возрасте.

В основе циклической нейтропении лежит нарушение регуляции гранулопоэза с нормальным, даже повышенным содержанием колониестимулирующего фактора в период выхода из криза. У больных циклической нейтропенией описана мутация гена эластазы нейтрофилов, но в целом механизм развития заболевания неоднороден.

Хроническая генетически детерминированная нейтро- пения с нарушением выхода нейтрофилов из костного мозга (миелокахексия). Предполагают аутосомно-рецессивный тип наследования. Нейтропения обусловлена двумя дефектами: укорочением жизни нейтрофилов, их ускоренным апоптозом на территории костного мозга и снижением хемотаксиса. Кроме того, снижена фагоцитарная активность гранулоцитов. Типичны изменения в миелограмме: костный мозг нормо- или гиперклеточный, увеличен гранулоцитарный ряд с нормальным соотношением клеточных элементов и преобладанием зрелых клеток. Наблюдают гиперсегментацию ядер сегментоядерных нейтрофилов костного мозга и вакуолизацию цитоплазмы, количество гранул в ней уменьшено. В периферической крови — лейко- и нейтропения в сочетании с моноцитозом и эозинофилией. Пирогеналовая проба отрицательная.

Синдром Швахмана-Даймонда характеризуется нейтропенией и экзокринной недостаточностью поджелудочной железы в сочетании с метафизарной дисплазией (25% больных). Наследование аутосомно-рецессивное, бывают спорадические случаи. Причина нейтропении кроется в поражении клеток-предшественниц и стромы костного мозга. Нарушен хемотаксис нейтрофилов.

Нейтропения — частый симптом при первичных иммунодефицитах. Положительный семейный анамнез. При обследовании определяют изменения содержания иммуноглобулинов, популяций лимфоцитов. Нейтропению диагностируют при Х-сцепленной агаммаглобулинемии (в 26% случаев), Х-сцепленном гипер-IgM- синдроме (40-50% случаев), общевариабельной иммунной недостаточности, ВИЧ-инфекции. Прогноз обусловлен характером иммунологического дефекта.

Алло-, или изоиммунная, нейтропения новорожденных возникает у плода вследствие антигенной несовместимости нейтрофилов плода и матери. Изоантитела матери относят к классу IgG, они проникают через плацентарный барьер и разрушают нейтрофилы ребенка. Изоантитела обычно лейкоагглютинины. Они реагируют с клетками больного и его отца, не реагируют с клетками матери.

Лекарственные нейтропении чаще всего встречают у взрослых (72%) и детей старшего возраста. У детей эти формы относительно редки. Они могут иметь иммунный механизм или служить признаком цитотоксического синдрома. Встречают лекарственную идиосинкразию, обусловленную ферментопатией или расстройствами метаболизма у пациента.

Развитие лейкемоидных реакций часто определено индивидуальной реактивностью организма. Количественные изменения лейкоцитов и формулы крови ребенка необходимо сопоставить с его возрастными показателями.

Клиническая картина нейтропении

Клиническую картину определяет степень снижения абсолютного количества нейтрофилов в периферической крови. Так, повторные бактериальные инфекции (омфалит, парапроктит, кожные абсцессы, острые лимфадениты, стоматиты, гингивиты, отиты, бронхопневмонии) и случаи сепсиса в первые 6-12 мес жизни требуют исключения диагноза врожденной нейтропении.

При циклической нейтропении бактериальные инфекции обычно развиваются с определенной периодичностью во время нейтропенической фазы, обычно с интервалом в 21 сут.

У детей постарше нередко отмечают признаки хронического гингивита, парадонтита.

Диагностика нейтропении

Анамнез

При сборе семейного анамнеза врожденную нейтропению можно заподозрить при склонности родственников к частым тяжелым инфекционным заболеваниям, ранней потере зубов у членов семьи, при наличии случаев смертей детей в раннем возрасте от инфекций. Близкородственный брак между родителями увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии.

При опросе родителей следует уточнить сроки возникновения, частоту и степень тяжести признаков инфекционных заболеваний у ребенка (омфалита, парапроктита, кожных абсцессов, острых лимфаденитов, стоматитов, гингивитов, отитов, бронхопневмоний и инфекций других локализаций), эпизодов немотивированной лихорадки, сроки и частоту госпитализаций в стационары. Опросить, как у ребенка заживают раны после порезов, ссадин, травм.

При оценке результатов предыдущих анализов крови пациента уточнить возраст, когда было впервые обнаружено снижение абсолютного количества нейтрофилов в периферической крови, продолжительность и степень нейтропении. Все клинические анализы крови пациента желательно представить в виде таблицы.

Физикальное обследование

• Оценка физического развития.

Из-за перенесенных частых инфекций дети могут отставать в физическом развитии.

• Термометрия.

Из-за инфекций возможно повышение температуры тела.

• Осмотр кожного покрова.

Важно обратить внимание на наличие кожных сыпей, фурункулов, абсцессов.

• Оценка состояния слизистой оболочки полости рта, зубов.

Стоматиты, частые гингивиты приводят к расшатыванию и ранней потере зубов.

• Пальпация групп периферических лимфатических узлов.

Оценить размеры, консистенцию, болезненность периферических лимфатических узлов.

Из-за частых инфекционных заболеваний возможно развитие локализованной или генерализованной лимфаденопатии.

• Пальпация селезенки.

Спленомегалия иногда развивается при длительном применении Г-КСФ у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией.

Лабораторная диагностика

• Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением СОЭ.

В каждом анализе необходимо рассчитывать абсолютное количество нейтрофилов (АКН).

Если нейтропения обнаружена на фоне инфекционного заболевания, повторить клинический анализ крови дважды, через 1 и 2 нед после выздоровления.

При подозрении на циклическую нейтропению анализ крови берут 3 раза/нед в течение 6 нед.

• Биохимический анализ крови с обязательным исследованием мочевины, креатинина, билирубина, аланиламинотрансферазы (АЛТ), аспартиламинотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), глюкозы.

• Серологическое исследование на гепатит А, В, С, D, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барр, парвовирус. При необходимости для верификации инфекции возможно использование ПЦР- диагностики.

• Посевы из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующих клинических проявлениях) с определением чувствительности к антибиотикам.

• Копрологическое исследование при подозрении на болезни обмена.

• Морфологическое исследование костного мозга.

Костный мозг аспирируют из 1-2 анатомических точек. Для пункций используют передние и задние гребни крыльев подвздошных костей. Стернальная пункция вследствие высокого риска повреждения органов грудной клетки, в частности сердца с последующей его тампонадой, запрещена! У детей в возрасте до года возможно использование для пункции бугристости большеберцовой кости.

При циклической нейтропении пункцию костного мозга проводить во время нейтропенической фазы.

• Определение наличия антинейтрофильных антител.

• Проведение молекулярно-генетического анализа.

Анализ на обнаружение мутации гена ELA2 проводят с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и последующего секвенирования продуктов.

При отсутствии мутации необходим анализ на определение мутации гена HAX.

Инструментальная диагностика

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости.

• При наличии соответствующей клинической картины — рентгенография грудной клетки, придаточных пазух носа.

Другие инструментальные исследования — при наличии соответствующих клинических показаний.

Критерии диагноза

• АКН <0,5х109/л в трех анализах крови или более, взятых в течение первых 6 мес жизни.

• АКН <1,0х109/л в трех анализах крови или более, взятых в течение первых 6 мес жизни и при наличии клинических проявлений повторных бактериальных инфекций.

• Отсутствие в сыворотке крови антинейтрофильных антител.

• В миелограмме — обрыв созревания на уровне промиелоцита.

• Для циклической нейтропении — наличие циклического падения уровня нейтрофилов в периферической крови (обычно с интервалом 21 сут).

• Отсутствие у пациента острого лейкоза, МДС, апластической анемии.

Обнаружение мутации гена ELA2 или HAX подтверждают диагноз.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику следует проводить:

• с приобретенными нейтропениями;

• гемобластозами (острый лимфо- или миелобластный лейкоз, МДС).

Лечение

Терапевтическая стратификация

Все больные с врожденной нейтропенией нуждаются в лечении препаратами Г-КСФ, выпускаемыми в формах филграстим или ленограстим. Около 10-15% больных не отвечают на лечение Г-КСФ. У таких больных необходимо проведение профилактической антибактериальной терапии и рассмотрение вопроса о трансплантации костного мозга.

• Лечение рекомбинантным гранулоцитарным колониестимулирующим фактором человека [рчГ-КСф] направлено на поддержание концентрации нейтрофилов более 1000 в 1 мкл. Дозировку и кратность введения подбирают индивидуально.

Обычно препарат вводят в начальной дозе 5 мкг/кг массы тела 1 раз/сут. При отсутствии ответа примерно каждые 7 дней ежедневную дозу увеличивают на 10 мкг/кг в сутки до того времени, когда количество нейтрофилов в периферической крови достигнет 1,0-1,5х109/л. Такую подобранную дозу используют длительно.

При циклической нейтропении препарат в дозе 5-10 мкг/кг в сутки можно вводить через день, 2 раза/нед или еженедельно.

Препарат вводят подкожно, рекомендуемые места инъекций — околопупочная область, наружная часть плеча и бедра. Рекомендуют чередовать места инъекций.

К побочным реакциям относят гиперемию и болезненность в месте инъекции, повышение температуры, боль в костях, мышцах и животе. Все эти реакции не требуют отмены препарата, однако часто замена одной формы рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] на другую приводит к уменьшению побочных эффектов.

• При существовании инфекции, угрожающей жизни, на фоне тяжелой нейтропении возможно вливание донорских гранулоцитов. Гранулоциты изолируют из АВ0 совместимой крови здоровых доноров, имеющих тот же цитомегаловирусный статус, что и реципиент. Для мобилизации гранулоцитов, как правило, используют сочетание рекомбинантного грануло-цитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ- КСФ] в дозе 4-8 мкг/кг с дексаметазоном по 8 мг однократно. Гранулоциты выделяют с помощью афереза через 15-18 ч после этого. Их облучают и вводят больному в тот же день в дозе не менее 10000. Лечение, как правило, проводят ежедневно или через день до разрешения инфекции, угрожающей жизни.

• При отсутствии эффекта от применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] терапией выбора служит назначение антибактериальных препаратов с целью профилактики — ампициллина в дозе 50 мг/кг в сутки или ципрофлоксацина в дозе 15 мг/кг в сутки в два приема — на весь период существования нейтропении. Противогрибковое лечение флуконазолом по 5 мг/кг в сутки в два приема.

• Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Показания к ТГСК:

• отсутствие ответа у пациента (АКН не повышается до 1000-1500/мкл при использовании препарата в дозе 100-120 мкг/кг в сутки);

• трансформация врожденной нейтропении в МДС или острый лейкоз;

• обнаружение мутации гена Г-КСФ рецептора и/или цитогенетических аномалий в костном мозге (трисомия 7 и делеция 7q, моносомия 5 и делеция 5q).

Стратегия лечения

В процессе лечения необходимо мониторировать концентрацию нейтрофилов. Во время подбора дозы при терапии рекомбинантным гранулоцитарным колониестимулирующим фактором человека (рчГ-КСФ) ежедневно забор крови производят через 18 ч после введения, при более редком введении — в день инъекции. Такой режим контроля осуществляют в первые 4-6 нед лечения или до подбора адекватной дозы препарата.

При возникновении инфекции на фоне лечения или без таковой необходимо немедленное взятие общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.

Требования к соблюдению пациентами правил личной гигиены

• Тщательное, не менее 15 мин, мытье рук (намыливать тыльную, ладонную поверхность и межпальцевые промежутки). Вытирать руки до того, как закрыть кран с водой.

• Ежедневное мытье под душем.

• При образовании ран, порезов, мацерации — обработка мест ранений раствором бриллиантового зеленого.

• Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами. Использование только мягких зубных щеток. Для лучшего очищения межзубных промежутков использовать специальные «скользкие и плоские» зубные нити.

• При возникновении афт во рту необходимы 4 раза/сут полоскание полости рта дезинфицирующими растворами (например, 0,05% водным раствором хлоргексидина), 1-2 раза/сут обработка полости рта вяжущими средствами, при дефектах слизистой оболочки полости рта исключить использование зубных щеток и нитей.

• Питание — использование пищи, прошедшей термическую обработку. Для питья использовать только бутилированную или кипяченую воду.

• Обязательная личная гигиена родителей и посетителей, исключение контактов с инфекционными больными и посещения людных мест.

• Избегать употребления ректальных свечей, у девушек — использование гигиенических прокладок вместо тампонов.

Прогноз

При наличии ответа на рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека (рчГ-КСФ) и при условии адекватного пожизненного лечения прогноз хороший.

У подгруппы больных с врожденной нейтропенией на фоне лечения препаратом отмечают развитие лейкоза. Показано, что обнаружение мутации гена рецептора Г-КСФ свидетельствует о высоком риске злокачественного заболевания.