Вторичные иммунодефицитные состояния, или вторичные иммунодефициты (ВтИД) — нарушения иммунной системы, развивающиеся в постнеонатальном периоде у детей или у взрослых и не являющиеся результатом генетических дефектов. Среди ВтИД выделены три формы: приобретенная, индуцированная, спонтанная (СтИА, 2001).
Наиболее ярким примером приобретенной формы ВтИД является ВИЧ-инфекция с развитием синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Спонтанная форма ВтИД характеризуется отсутствием явной (очевидной) причины, вызвавшей нарушение иммунной реактивности у больного с чередой следующих друг за другом часто вяло текущих инфекционных заболеваний и отсутствием каких-либо отклонений в иммунном статусе (при современном уровне обследования). Согласно СтИА (2001), эта форма является доминирующей среди ВтИД. Однако при этом не учитывают дефекты микронутриентов питания, в частности микроэлементозы, гиповитаминозы и др. (см. главу 5), экологические вредности, дефекты стиля жизни семьи, перекрестную инфекцию в семье, детском коллективе (см. «Введение»), поэтому, на наш взгляд, доминирует у детей безусловно индуцированная форма ВтИД. Спонтанная — это ВтИД с не выявленными причинами.
Индуцированная форма ВтИД у детей наиболее часто вызвана дефицитами питания (в том числе и внутриутробными), инфекциями, среди которых особое место занимают внутриутробные, диарейным синдромом.
Значительную роль в возникновении ВтИД играют лекарственные препараты: общеизвестен эффект цитостатиков и стероидных гормонов. Депрессорное же влияние многих антибиотиков, препаратов, применяемых при наркозе, длительный прием М-холинолитиков,
адреномиметиков, а-адренолитиков, повышающих уровень цАМФ, не всегда принимают во внимание.
Необходимо помнить, что одни и те же препараты в зависимости от дозы могут выступать как в роли иммунодепрессантов, так и стимуляторов (это касается прежде всего глюкокортикоидов и цитостатиков). Подавление Т-супрессоров может оказать стимулирующее действие, в то же время супрессорным эффектом обладают препараты, стимулирующие Т-супрессо- ры, например, левамизол, Т-активин, вилозен и другие (см. ниже). Механизмы лекарственной иммуносупрессии различны, особенно гетерогенна группа антибиотиков. Тетрациклины, сульфаниламиды, триметоприм, метранидазол оказывают антифолатное действие.
Основные причины ВтИД:
1. Дефект питания.
2. Инфекции.
3. Гельминтозы.
4. Протеинурия в связи с болезнями почек.
5. Хроническая почечная недостаточность (уремия).
6. Диарейный синдром.
7. Стресс-синдром.
8. Оперативное вмешательство (наркоз + стресс + травма).
9. Эндокринопатии (сахарный диабет, гипотиреоз и др.).
10. Лекарства (глюкокортикостероиды, антибиотики, цитостатики и другие иммунодепрессанты).
11. Низкая масса тела при рождении.
Глюкокортикостероиды вызывают иммуносупрессию через ряд механизмов:
1. Снижают хемотаксис и секрецию медиаторов моноцитами (в том числе ИЛ-1).
2. Снижают пролиферативную активность в большей степени Т-, но также и В-лимфоцитов, освобождение лимфокинов (в том числе ИЛ-2), цитотоксичность лимфоцитов.
3. Стимулируют супрессорную активность.
Глюкокортикостероиды, стабилизируя мембраны лизосом, рибосом, липосом, подавляют эффекторные механизмы иммунного ответа. При проведении терапии внутривенными препаратами
глобулина (особенно на фоне имеющегося ИДС) нужно помнить, что большие дозы блокируют FcR на фагоцитах и В-лимфоцитах со всеми вытекающими последствиями. Препараты, содержащие моноклональные антитела к различным рецепторам (CD4, CD5, CD3, молекулам адгезии, ИЛ-1), вызывают блокаду иммунного ответа на различных этапах воспаления.
Лечебные мероприятия, прежде всего реанимационные, включая операции, наркоз, плазмаферез, облучение, являются причинами временных ВтИД. Нельзя недооценивать и роль стресса как иммунодепрессивного фактора (нередко аутоиммунные заболевания манифестируют после тяжелого стресса). Сочетание нескольких факторов, опасных по развитию ИДС, повышает риск его возникновения или углубляет имеющийся.
ВтИД — спутник сахарного диабета, аутоиммунных процессов, хронической почечной недостаточности, злокачественных новообразований, ожоговой болезни, цирроза печени, старения. Между инфекцией, аутоиммунными заболеваниями (особенно системными), опухолями и иммунодефицитом имеется тесная взаимосвязь (см. рис. 136). ИДС предрасполагает ко всем трем. В свою очередь, каждое из них нарушает механизмы регуляции иммунитета и является причиной ВтИД. Таким образом формируются порочные круги, и не всегда легко определить первопричину. Общность медиаторов иммунитета, воспаления и гемостаза (см. эффекты цитокинов) предполагает наличие как при первичных, так и при вторичных иммунодефицитах, имеющих значительную продолжительность, расстройства пролиферации, кроветворения, тромбоцитопоэза, прокоагулянтной активности, гемостаза.
Механизмы подавления иммунитета при вторичных ИДС — различны и, как правило, имеется сочетание нескольких: повреждающее действие на мак- рофагально/моноцитарное звено с нарушением любой из функций (хемотаксиса, фагоцитоза, бактерицидной и бактериостатической активности; эндоци- тоза, процессирования и презентации антигена); секреции эффекторных и регуляторных молекул; прямой и непрямой цитотоксичности (АЗКЦ)); прямой или опосредованный цитотоксический или/и супрессорный эффект на регуляторные (чаще Т-хелперы) и эффекторные популяции/субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, естественные киллеры, гранулоциты.
Инфекции вызывают ВтИД разной глубины, характера и длительности. Имеет значение не только вид патогена, но и его вирулентность, доза, путь проникновения, а также наследственное предрасположение и преморбид- ный фон (например, предшествующее голодание, охлаждение, травма, стресс, оперативное вмешательство и другие факторы). Эти же факторы, осложнившие течение основного заболевания, усиливают ИДС, в частности инфекция, предшествовавшая оперативному вмешательству, значительно повышает риск послеоперационных осложнений. Тяжесть заболевания, как правило, коррелирует со степенью иммунодефицита. Острые инфекции вызывают временный ВтИД, пик которого часто совпадает с острым периодом заболевания (корь, краснуха, грипп, острый гепатит, паротит и другие), однако восстановление иммунного статуса может затянуться на месяцы. Общепризнанно, что ВтИД являются важным звеном патогенеза инфекций. С ними связывают развитие вторичных инфекционных осложнений, возбудителями которых часто являются условно-патогенные микроорганизмы, простейшие, грибы. Нередко именно они определяют клиническое течение и исход заболевания. Вторичные инфекции проявляются в виде отита, пневмонии, синдрома токсического шока, менингита, сепсиса. При гнойно-септическом процессе не всегда легко понять, каким возбудителем первично вызван инфекционный процесс. Важно помнить, что модуляция иммунного ответа на вторичные инфекции может проявляться и в виде усиления (неспецифического) иммунного ответа, при этом часто в динамике заболевания эффект усиления и подавления сменяют друг друга. Выявление ИДС в ходе инфекционного процесса может быть использовано в прогностических целях. Например, выявление дефекта нейтрофилов при брюшном тифе предшествует рецидиву заболевания; аналогичный прогноз имеет факт снижения количества Т-хелперов при инфекционном мононуклеозе и паротите. На фоне иммунодефицита возрастает риск бактерионосительства. Высокий уровень ЦИК в пуповинной крови, отражающий неблагоприятное течение беременности, повышает риск инфекции в раннем неонатальном периоде. Хронические инфекции, особенно вирусные, как правило, подавляют иммунитет и в некоторых случаях пожизненно. Так как различные инфекции вызывают иммунодефицит с разной иммунологической характеристикой, то для оптимизации терапии и ведения больных в периоде реконвалесценции необходимо дальнейшее изучение этого вопроса.
Паразитарные инфекции (протозои, гельминты) обладают выраженным иммунодепрессивным эффектом, прежде всего, на систему мононук- леарных фагоцитов, но могут подавлять как клеточный, так и гуморальный иммунитет. Трипано- и шистосомоз подавляют в большей мере клеточный иммунитет. Иммуносупрессивное действие паразитов реализуется, в частности, через выработку цитотоксинов и супрессивно действующих факторов.
Вирусы как облигатные паразиты отличаются тропизмом, в том числе, и к иммунокомпетентным клеткам. Поэтому они оказывают наиболее активное действие на иммунную систему, особенно в случае длительной их персистенции в организме. ВтИД при этом может длиться от нескольких недель (после гриппа, краснухи) до нескольких месяцев (после кори, гепатита) и даже годы. При инфекционном мононуклеозе дефект иммунитета был отмечен даже спустя 250 дней от момента появления клинических признаков заболевания. Вирусная инфекция, как правило, способствует рецидиву бактериальной инфекции.
Механизмы вирусной иммунодепрессии многообразны:
1. Лимфоцитотропные вирусы (например, Эпстайна—Барр или ВИЧ) могут вызывать Т-клеточную лимфопению прямо или через стимуляцию апоптоза (запрограммированной смерти клетки) Т-хелперов и NK-клеток при участии фактора некроза опухоли (ТНФ-
) и интерферона. Вирусы (краснухи, ветряной оспы, ECHO, герпеса, полиомиелита) угнетают пролиферацию Т-лимфоцитов и изменяют пути рециркуляции лимфоцитов (вирус гриппа), с чем связывают развитие лимфаденитов.
2. Вирусы способны индуцировать подавление иммунитета через Т-супрессоры. Дисбаланс Т4/Т8 в сторону увеличения Т8-супрессоров отмечен при цитомегалии, мононуклеозе и ВИЧ.
3. Вирусы, модифицируя мембраны лимфоцитов и макрофагов, могут снижать экспрессию рецепторов, в частности HLAII класса, нарушая процессы клеточной адгезии, кооперации и индукции иммунного ответа, что явится начальным звеном в цепи патогенеза иммунодефицита (например, вирусы гепатита В, гриппа А, полиовирусы типа 1).
4. Вирусы могут влиять на продукцию цитокинов, в частности, снижать синтез ИЛ-2 (цитомегаловирус) и рецепторов к ним (выявлено при хроническом гепатите В, цитомегалии), колониестимулирующих факторов, комплемента.
5. Многие вирусы (например, кори и гриппа) способны вызывать дефект гранул полиморфноядерных лейкоцитов и образование перекисных радикалов, то есть подавлять бактерицидность фагоцитов.
6. Повышенное образование или нарушенная элиминация ЦИК, вызывая блокаду FcR и C3R на различных типах клеток, подавляет иммунный ответ на афферентном (презентация, кооперация), регуляторном и эффекторном уровнях (например, цитомегаловирус).
7. Если инфекционный агент имеет общие с тканями организма перекрестнореагирующие антигенные (ПРА) детерминанты, он может спровоцировать аутоиммунный процесс с последующим ИДС.
8. Поликлональная активация В-лимфоцитов1 (пролиферация большинства клонов без предварительной селекции, которая в норме осуществляется в процессе презентации при участии Т-хелпера) может привести к гипериммуноглобулинемии при отсутствии специфичности иммунитета (аналогично тому, что наблюдают при СПИДе).
1 Свойством поликлональной активации обладают многие паразитарные агенты, эндотоксины грамотрицательных бактерий, многие вирусы (например ВИЧ), а также иммуностимуляторы бактериального и грибкового происхождения, что может иметь отрицательный эффект и должно быть учтено. Отмечено, что бактериальный эндотоксин до контакта организма с антигеном вызывает супрессию, а после контакта оказывает адъювантный, то есть стимулирующий эффект.
При этом одновременно возможна активация потенциально аутореактивных клонов В-лимфоцитов и, следовательно, провокация аутоиммунного процесса, поддерживающего порочный круг с участием ИДС.
Инфекционный процесс у беременной женщины, в частности, вызванный краснухой, приводит к комбинированному иммунодефициту (в меньшей степени это свойственно вирусу цитомегалии, однако длительность ИДС при этой инфекции заставляет обратить на нее пристальное внимание у всех женщин репродуктивного возраста), при этом нарушается контроль за морфогенезом у эмбриона / плода и возникают пороки развития (предполагают наличие иммунологического взаимодействия между одноименными органами матери и плода).
На наш взгляд гораздо более высокая (по сравнению с другими развитыми странами) инфекционная заболеваемость детей раннего возраста России обусловлена ВтИД вследствие внутриутробных инфекций (ВУИ) и внутриутробных дефицитов питания (особенно по микронутриентам). Московский вирусолог профессор Л. С. Лозовская (1998) из Научного центра здоровья детей РАМН на основании определения у новорожденных Москвы антигенов вирусов выявила их присутствие (то есть ВУИ) у 515 из 1000 всех детей при клинически выраженной патологии — у 92,3% (в том числе у 74,3% — смешанную инфекцию), а у новорожденных без патологии при рождении — у 23,3%. Конечно, подавляющее большинство этих детей рано или поздно очистились от инфекции, но до этих пор у них был ВтИД.
Бактериальные инфекции реже приводят к длительному иммунодефициту, но механизмы его сходны с вышеперечисленными. Особенно часто к нарушению иммунорегуляции приводят дефекты фагоцитарного звена и поликлональная стимуляция лимфоцитов. Эндотоксин (ЭТ) грамотрицательных бактерий в больших дозах способен стимулировать неспецифическую активацию Т-супрессоров. Бактерии (за исключением микобактерий) в своем большинстве являются мощными активаторами системы мононуклеарных фагоцитов из-за наличия в их составе липопептидов и липополисахаридов (многие из них используются для иммуностимуляции, однако она не является селективной, а учитывая спектр биологически активных веществ, выделяемых активированными моноцитами — до 100!, эффект может быть непредсказуемым).
Некоторые бактериальные токсины (например, стафилококковый энтеротоксин) обладают свойствами суперантигенов, неспецифически стимулирующих 20% Т-хелперов и синтез ими ИЛ-2, гиперпродукция которого может вызвать даже токсический шок. Бактериальные патогены, стимулирующие продукцию ИЛ-1, активируют ось «гипофиз — надпочечники» и вызывают тем самым неспецифическую гормональную иммуносупрессию. Подавление ГЗТ имеет место не только в результате микобактериальной, но и при пневмо-, и менингококковой инфекциях, при коклюше, тифе, скарлатине, бруцеллезе.
Необходимо помнить, что иммунологический статус больного зависит от степени тяжести процесса и меняется в динамике. Так, например, при сифилисе в ранней стадии снижается количество Т-клеток и повышается число В-лимфоцитов; в период лихорадки и ранней реконвалесценции, наоборот, возрастает уровень Т-клеток (особенно хелперов), а формирование хронического бактерионосительства сопровождается подъемом Т-супрессоров.
Дефекты питания (голодание) в первую очередь подавляют первичный иммунный ответ на фоне нормального уровня иммуноглобулинов, но по мере прогрессирования нарушается как клеточный, так и гуморальный иммунитет, блокируются функции макрофагов и гранулоцитов. Дефицит неорганических соединений (железа, цинка, меди) вызывает значительные дисфункции в иммунной системе. Недостаток железа подавляет пролиферативную активность Т-клеток и продукцию лимфокинов, выявляемую даже при латентных формах дефицита, а также нарушает продукцию нейтрофилами перекисных радикалов и миелопероксидазы, что существенно повышает чувствительность к бактериальным инфекциям. Функция В-звена обычно сохраняется. Дефицит цинка (может быть вызван мальаб- сорбцией) сопровождается атрофией лимфоидных тканей (особенно вилочковой железы1), а также дефектом функций гранулоцитов. Лимфопения с нарушением функций нейтрофилов наблюдается при недостатке меди. Дефицит Mg (особенно в сочетании с дефицитом Са) вызывает снижение уровней IgG и IgM. Подробности см. в главе 5.
1 Препараты Zn используют как иммуностимуляторы, во многом воспроизводящие эффекты тимусных гормонов. Показаны только при установленном дефиците цинка.
ВтИД при сахарном диабете имеет сложный механизм, в котором переплетаются метаболические и иммунопатологические процессы:
1) нарушение энергетического обеспечения функций моноцитов, лимфоцитов, гранулоцитов со всеми вытекающими последствиями, в том числе и обеспечения синтеза регуляторных пептидов, цитокинов, молекул адгезии, клеточных рецепторов;
2) нарушение пластического обеспечения синтеза антител, эффектор- ных белков (например, комплемента), цитокинов, рецепторов вследствие усиления катаболических процессов;
3) изменение функциональной активности белков (в том числе мембранных) вследствие их гликозилирования в условиях гипергликемии;
4) системный аутоиммунный процесс с повышенным образованием и замедленной элиминацией ЦИК, являющихся иммунодепрессантами (см. выше);
5) антилимфоцитарный цитотоксический эффект, опосредованный через рецепторы к инсулину на активированных лимфоцитах (обнаруживают после инсулинотерапии);
6) нарушение функций клеток, в том числе иммунокомпетентных, связанное с ацидозом, гипераммониемией, производными гуанидина и другими токсическими метаболитами (особенно при диабетической нефропатии). Развитие уремической стадии хронической почечной недостаточности сопровождается лимфопенией, сочетающейся с активацией клеток супрессоров и снижением продукции антител;
7) изменение гормонального баланса (в ответ на гипопродукцию инсулина или первичный избыток контринсулярных гормонов) в сторону иммуносупрессорной его направленности.
Ожоги опасны развитием ВтИД, что связано со значительными изменениями в иммунологическом статусе больного с обширными ожогами, а также с повреждением кожного барьера и опасностью инфицирования. Уже в первые 1-2 дня снижается уровень сывороточных Ig (плазмопотеря) и уровни CD3+ и CD4+ клеток при относительной сохранности CD8+. Через 1-2 нед концентрация Ig может восстановиться и даже появляются признаки повышенной активности В-лимфоцитов, связанные с антигенной стимуляцией вследствие травмы. Значительное нарушение клеточного иммунитета установлено у больных с площадью поражения более 30%. Дисбаланс CD4/8 является прогностически неблагоприятным фактором. Снижение хелперной активности, продукции ИЛ-2, нарушение хемотаксиса и бактерицидной активности фагоцитов связывают с ингибиторными свойствами ожоговых токсинов. Положительный медикаментозный эффект оказывает плазмаферез.
Крупные хирургические операции под общим наркозом могут привести к серьезным ВтИД в виде лимфопении со снижением продукции ИЛ-2 (уже в первые сутки после операции), с угнетением функции гранулоцитов и макрофагов, торможением ГЗТ и антителообразования. Объяснить это следствием стрессорной гормональной иммуносупрессии невозможно, так как продолжительность послеоперационного ВтИД составляет 1 мес. Безусловно, большинство средств для наркоза, угнетая функцию иммунокомпетентных клеток, особенно фагоцитов, вносят определенный вклад в развитие иммунодефицита, однако сама операционная травма способна вызвать значительные сдвиги в иммунной системе. Связано ли это с циркуляцией ингибиторов, эффектом эндорфина, продукцией блокирующих аутоантител или другими механизмами, пока неясно. Характер иммунологического статуса больного в послеоперационном периоде во многом определяется состоянием, предшествующим операции и основным заболеванием.
Особое место среди хирургических операций занимает спленэктомия. Селезенка выполняет несколько важных функций, связанных с обеспечением иммунитета: она является местом образования и депонирования лимфоцитов (в ней содержится в 5-7 раз больше лимфоидных клеток, чем в циркулирующей крови); в селезенке синтезируется тафцин, участвующий в фагоцитозе; фильтрующая функция селезенки имеет особое значение для защиты от капсульных бактерий. Выраженную инфекцию регистрируют примерно у 8% оперированных, а после экстирпации на первом году жизни — у 50% детей.
Экстремальные формы постспленэктомической инфекции с тяжелым течением, ознобом, тромбозами, расстройством электролитного баланса, иногда шоком описаны у 1-5% больных. Возбудителями инфекции чаще являются пневмококки, а также нейссерии, гемофильная палочка, клебсиеллы и реже — стафилококки и стрептококки. С профилактической целью в течение полугода после операции назначают бициллин-5.
На связь злокачественных опухолей с ВтИД уже указывалось в начале данного раздела: нарушение иммунологического контроля пролиферации предрасполагает к злокачественному росту, а сам прогрессирующий опухолевый процесс с метастазами сопровождается лимфопенией (на фоне возрастания количества Т-супрессоров), нарушением первичного иммунного ответа и механизма переключения синтеза классов антител (с IgMна IgG). Иммунологические взаимоотношения между опухолевыми клетками и организмом «хозяина» (носителя) представляют собой сложный динамичный процесс, имеющий различные характеристики на разных этапах заболевания, и лишь на заключительной стадии имеет место глобальный ВтИД.
В стандартах диагностики и лечения «Иммунология и аллергология» (СтИА, 2001) рекомендуют следующий план обследования больных, у которых подозревают ВтИД:
1. Обязательные лабораторные обследования
— Согласно стандартам диагностики и лечения основного заболевания.
— Исследования иммунного статуса (определение общего количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, уровней IgA, IgM, IgG, активности фагоцитоза).
2. Дополнительные методы исследования
— Определяют в зависимости от основного заболевания и сопутствующей патологии.
— Специальные иммунологические исследования в зависимости от клинических проявлении и выявленных дефектов при первичной оценке иммунного статуса основными наиболее распространенными методами (исследование функциональной активности разных классов и субклассов лимфоцитов, гемолитическая активность системы комплемента, неспецифические острофазовые показатели, интерфероновый статус, иммунный контроль условно-патогенных инфекций и др.).
3. Инструментальные исследования
— Согласно стандартам диагностики и лечения основного заболевания и сопутствующей патологии.
4. Консультации специалистов
— Согласно стандартам диагностики и лечения основного заболевания и сопутствующей патологии.
Добавить к изложенному стоит лишь необходимость составления и анализа родословной больного, желательность определения HLA-принадлежности.
В стандартах диагностики и лечения «Иммунология и аллергология» (СтИА, 2001) констатируют, что больных с ВтИД по выявляемым дефектам иммунного статуса лабораторными исследованиями можно разделить на три группы:
1- я — больные, имеющие клинические признаки нарушения иммунитета в сочетании с выявленными изменениями в параметрах иммунного статуса;
2- я — больные, имеющие только клинические признаки иммунной недостаточности без выявленных изменений в параметрах иммунного статуса;
3-я — лица, имеющие только изменения в параметрах иммунного статуса без клинических признаков иммунной недостаточности. Понятно, что эту группу детей медикаментозно лечить не следует, ибо мы лечим больного, а не лабораторные показатели.
Терапия вторичных иммунодефицитных состояний
Разнообразие причин ВтИД делает необходимым внимательное отношение врача любой специальности не только к корректной терапии основного заболевания, но и учету возможного ВтИД. Признание ВтИД в качестве патогенетического звена инфекционного процесса, с которым связывают развитие присоединяющихся госпитальных инфекций, аутоиммунных расстройств и злокачественных опухолей, требует сочетания этиотропного лечения первичной инфекции с коррекцией сопровождающих их временных ВтИД.
Очевидно, среди «часто и длительно болеющих детей» ВтИД поддерживается вторично непрерывной цепью инфекционных процессов, и для выхода из этого порочного круга требуется уже направленная иммунотерапия.
Однако правильная тактика ведения периода реконвалесценции с самого начала: повышенные требования к санитарно-эпидемиологическому режиму, гигиенические мероприятия, рациональное питание, витаминотерапия и терапия микроэлементами, коррекция дисбактериоза, адекватная физическая нагрузка или массаж, закаливание, ограничение посещения детских коллективов — позволила бы, возможно, обойтись без специальных препаратов иммуностимуляторного действия. Санаторно-курортное лечение выполняет ту же восстановительную функцию.
Знание врачом ведущих механизмов развития ВтИД, при данной патологии, соответствующее ведение больного и правильная ориентация родителей ребенка с точки зрения времени восстановления нормального иммунологического статуса становятся существенным фактором саногенеза.
Множественность физиологических механизмов обеспечения баланса в иммунной системе свидетельствует о широких возможностях организма к самокомпенсации иммунологической недостаточности, поэтому риск ВтИД не означает немедленное назначение иммуностимуляторов. Чаще всего рациональным является применение адаптогенов (элеутерококка, женьшеня, заманихи, золотого корня и других).
Основными показаниями для применения препаратов, направленных на стимуляцию иммунитета или коррекцию дисбаланса разных звеньев иммунной системы, являются:
1 хронические инфекции, приводящие к ВтИД (при ВИЧ-инфекции испытывались все иммуномодуляторы), при этом целью терапии является:
а) восстановление иммунологической реактивности;
б) элиминация возбудителя в случае его персистенции и ликвидация бактерионосительства (в этом случае применяют прежде всего антигенспецифическую иммунокоррекцию в виде вакцино- и серотерапии);
2) ВтИД, связанные со злокачественным опухолевым процессом;
3) системные аутоиммунные заболевания, ведущим иммунопатологическим механизмом которых является иммунокомплексный (механизм иммунодефицита, опосредованный ЦИК, изложен выше).
Главным направлением фармакологической коррекции нарушений иммунной системы остается антиген-неспецифическая коррекция. При этом врач обязан иметь информацию об исходном иммунологическом статусе больного: дефиците тех или иных популяций клеток, цитокинов, иммуноглобулинов, витаминов, неорганических соединений. Целесообразно также выделение клинико-иммунологического варианта заболевания (например, серопозитивный и серонегативный ревматоидный артрит требуют различного подхода к терапии).
Оценка эффективности иммунотерапии должна быть как иммунологической, так и, прежде всего, клинической. К сожалению, строгого параллелизма между клиническим эффектом и улучшением иммунологических показателей часто не наблюдают: практика показывает, что иммунопрепараты могут давать хороший клинический эффект без положительной динамики иммунологических параметров и наоборот, поэтому даже восстановление «до нормы» какого-либо отдельного иммунологического показателя не гарантирует положительный клинический эффект.
Единой общепринятой классификации иммунопрепаратов не существует. Используют несколько принципов: по происхождению (бактериального, животного, растительного и т. д.); по способам получения (экстракты, синтетические, рекомбинантные); химической структуре (липополисахариды, производные пиримидина и пурина, препараты нуклеиновых кислот); по механизму действия (стимуляция, депрессия, блокада, восстановление способности к иммунному ответу).
Часто классификации включают сочетание нескольких критериев. Несмотря на отсутствие избирательности действия препаратов на клетки, они различаются по силе воздействия на отдельные виды и популяции, что позволяет делать выбор, ориентируясь на иммунологический диагноз. Иммуностимулирующие препараты, разрешенные к применению в России, и их дозы у детей приведены в Приложении 4.
Рекомендации к дифференцированному применению медикаментов при иммунодефицитных состояниях (Стандарты диагностики и лечения «Иммунология и аллергология», 2001)
1. При дефиците функции моноцитарно-макрофагальной системы (ММС) применяют:
— Полиоксидоний в дозе от 6 до 12 мг;
— Ликопид в дозе 1 и 10 мг.
При наиболее тяжелых формах лейкопений используют препараты гра- нулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов:
— Молграмостим (Лейкомакс) 150, 300 и 400 мкг;
— Филграстим (Нейпоген) 300 и 480 мкг;
— Граноцит (Ленограстим) 105, 265 и 365 мкг.
2. При дефектах клеточного звена иммунитета назначают один из препаратов:
— Полиоксидоний в дозе от 6 до 12 мг;
— 0,01% раствор Тактивина в дозе 1 мл п/к;
— 0,01% раствор Тимогена в дозе 1 мл в/м;
— Тималин 10 мг;
— Имунофан.
При нарушении синтеза антител В-лимфоцитами показаны:
— Миелопид 0,003 г;
— Полиоксидоний в дозе от 6 до 12 мг.
3. При нарушении гуморального звена иммунитета (агаммаглобулине- мия, гипогаммаглобулинемия) проводят заместительную терапию препаратами иммуноглобулина, IgG-содержащими препаратами:
— Сандоглобулин 1, 3, 6 и 12 г во флаконе;
— Октагам 50,100 и 200 мл во флаконе;
— Интраглобин 2,5 и 5 г в ампуле;
— Биавен 1 и 2,5 г во флаконе.
IgM-содержащими:
— 5% раствор пентаглобина 10, 20 и 50 мл.
Заместительную терапию проводят в режиме насыщения (уровень IgG не ниже 4 г/л плазмы больного), поддерживающая под контролем вра- ча-иммунолога.
4. При нарушении синтеза 
и 
интерферонов показано назначение следующих препаратов:
— Индукторы интерферонов (Амиксин, Циклоферон, Неовир, Полудан);
— Интерфероны:
• природные (Человеческий лейкоцитарный интерферон, Эгиферон, Лейкинферон);
• рекомбинантные (Реаферон, Роферон, Виферон, Реальдирон, Интрон А, Инрек).
Требования к результатам лечения:
— Купирование клинических проявлений ИД.
— Уменьшение частоты рецидивов заболевания.
— Нормализация или тенденция к нормализации исходно измененных показателей иммунитета.
Применение вакцин и липополисахаридных биомодификаторов ограничено тем, что они все обладают свойствами поликлональных активаторов. При их использовании возможны как местные реакции (язвы мест инъекций, лимфоаденопатии), так и общие в виде лихорадки, артралгии, стенокардии, гепатоспленомегалии, коллапса, анафилаксии. Возможно усиление опухолевого роста. МДП (мурамидилдипептид) — минимальный компонент стенки микобактерий, синтезирован во Франции. Он повышает устойчивость к инфекциям, стимулируя ГЗТ и клеточную цитотоксичность. Его структурный аналог отечественного производства — ГМДП (глюкозоаминилмурамилдипептид) стимулирует продукцию ИЛ-2, является поликлональным активатором Т-лимфоцитов. Биостим — гликопротеид из Klebsiella pneumoniae нашел применение при бронхолегочной патологии, он индуцирует синтез ИЛ-1, активирует NK-клетки, стимулирует АЗКЦ. Для профилактики рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей, бронхов и ЛОР-органов рекомендованрибомунил — препарат бактериальных рибосом.
Широкое использование за рубежом получил препарат из группы растительных липополисахаридов — лентинан, стимулирующий макрофаги, продукцию интерферона, колониестимулирующих факторов, активность комплемента, что сопровождается повышением резистентности к ряду возбудителей: микобактериям, Str. pneumoniae, К. pneumoniae, вирусу энцефалита, аденовирусу (типа 12) и другим.
Сходный с вакцинами эффект вызывают препараты нуклеиновых кислот, в частности, нуклеинат Na, получаемый из дрожжей. Он уменьшает дефицит Т- и В-клеток, IgM, повышает устойчивость к заражению многими бактериями, положительно зарекомендовал себя при хроническом паротите, хронической пневмонии у детей, язвенной болезни, а также в лечении осложнений радио- и химиотерапии. Препараты mРНК из дрожжей обладают детоксицирующим эффектом.
Низкомолекулярные иммунокорректоры представляют собой новый класс иммуномодуляторов, наиболее изученный японскими исследователями. Бестатин повышает содержание антителопродуцирующих клеток, обладает противоопухолевым эффектом, а в низких концентрациях стимулирует гранулопоэз. Препараты этой же группы — эбелактоны А и В снижают содержание провоспалительных медиаторов. К низкомолекулярным «простым» соединениям относят лобензарит и тиобутарит (близкий по эффекту к D-пеницилламину), стимулирующие Т-хелперы, Т-супрессоры, естественные киллеры и индукцию интерферона.
Вилочковая железа играет главную роль в процессе созревания Т-клеток, что определяет особый интерес к терапии препаратами тимуса, однако необходимо помнить, что клетки тимуса (стромальные, эпителиальные, лимфоидные) выделяют вещества, направленные на различные субпопуляции лимфоцитов (хелперы, супрессоры), различные стадии созревания и дифференцировки Т-клеток и проявляют дозозависимый эффект, поэтому интегративным ответом иммунной системы может быть не только стимуляция, но и супрессия.
Именно в данном случае особенно важно лабораторное подтверждение дефицита конкретных субпопуляций и сывороточного тимического фактора. Гормоны тимуса показаны при рецидивирующих инфекциях у детей на фоне иммунодефицита, а также при лечении хронических легочных инфекций антибиотиками, вызывающими иммунодепрессию. При СПИДе препараты тимуса оказались неэффективными
Основным механизмом действия тимулина (сывороточного тимического фактора) является стимуляция преимущественно Т-супрессоров. Тимо- зины (целая группа полипептидов, структура многих из них не полностью изучена) обладают разными свойствами:
-тимозин стимулирует Т-хелперы, а
— Т-супрессоры. Отечественным препаратом 5-й фракции тимуса является тималин.
Тимопоэтин и его аналог — синтетический пентапептид тимопентин воздействуют на претимоциты, способствуя дифференцировке их в зрелые Т-клетки (в большей степени повышают уровень супрессоров), дифференцировку В-клеток ингибируют. Препарат левамизол, возможно, действует через тимопоэтин. Хороший клинический эффект выявлен у 75% больных хроническим бронхитом через 6 мес лечения Т-активином на фоне ВтИД с преимущественным нарушением Т-клеточного звена, установленного до начала терапии при иммунологическом обследовании. Препараты Zn действуют подобно гормонам тимуса, но эффективны только при дефиците цинка, поэтому необходимы строгие показания к их применению.
Специального внимания в качестве иммунокорректоров заслуживает группа медиаторов иммунного ответа и, прежде всего, интерлейкинов 1 и 2, колониестимулирующих факторов, а также интерферонов. ИЛ-2, полученный методом генной инженерии, стимулирует пролиферацию и дифференцировку цитолитических Т-клеток, естественных киллеров, испытан при хронических инфекциях. Однако рекомендуют, помимо общепринятых показателей, оценивать исходный уровень ИЛ-2 в сыворотке и индукцию у-интерферона, так как он эффективен лишь при низкой эндогенной активности. Имеются сообщения об успешном его применении при СПИДе (о токсическом эффекте гиперпродукции ИЛ-2 см. выше). ИЛ-1, вероятно, действует опосредованно через стимуляцию продукции ИЛ-2.
Интерферон имеет несколько аспектов действия, среди которых важнейшими являются противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное и радиопротекторное. Сформулировано понятие «интерферо- новый статус», в основу оценки которого положено определение:
1) сывороточного ИФ;
2) способности к продукцииИФ;
3) способности к продукции
ИН.
При этом более значима взаимосвяь компонентов, а не отдельно взятые значения (в физиологических условиях уровень сывороточного ИФ не превышает 4 ME, и он представлен смесью интерферонов различных типов).
Интерферон способен вызывать как стимулирующее, так и супрессорное влияние на воспалительный процесс. Предполагают его участие в механизме поддержания иммуносупрессии плода в норме, а также в предотвращении имплантации оплодотворенной яйцеклетки при введении внутриматочных контрацептивов.
Интерферон успешно применяют в лечении сепсиса, активно стимулируя Т-клетки и нейтрофилы. Человеческий рекомбинантный
интерферон в сочетании с антиоксидантами (препарат виферон) рекомендован Министерством здравоохранения Российской Федерации для лечения вирусных и бактериальных инфекций у новорожденных (группа риска ВтИД). Препарат назначают в свечах. Он позволил уменьшить в 5 раз введение препаратов крови и сократить длительность антибиотикотерапии при тяжелых формах инфекции в неонатальном периоде. В России синтезирован и допущен в клиническую практику ряд стимуляторов синтеза интерферона — Циклоферон, Амиксин, Неовир, Полудан, Анаферон детский. Препараты (первые три) назначают обычно в суточной дозе 5-8 мг/кг повторными курсами в течение 5-10 дней при длительно текущих инфекциях — гепатитах, герпесе, хламидии- ной, кампилобактериозе и др. Полудан применяют в виде глазных капель и субконъюнктивальных инъекций.
Нашли свое применение в терапии вторичных иммунодефицитов регуляторные пептиды, полученные из тяжелых цепей иммуноглобулинов (тафцин, ригин) в качестве стимуляторов противоопухолевого иммунитета (активируют функции макрофагов, синтез антител и цитотоксических лимфоцитов).
Ограничения для широкого применения иммунокорригирующей терапии связаны с рядом обстоятельств:
1) отсутствие селективно действующих препаратов (большинство из них, кроме влияния на те или иные субпопуляции лимфоцитов, воздействуют на макрофагально/моноцитарное звено с последующей стимуляцией непредсказуемого спектра цитокинов и, следовательно, непредсказуемости эффекта);
2) трудности комплексной лабораторной оценки, отсутствие общепринятой трактовки иммунологического статуса до начала терапии и его мониторинга, без чего подобная терапия становится опасной для больного;
3) отсутствие общепринятых схем лечения в связи с неразработанностью проблемы фармакодинамики и фармакокинетики иммунопрепаратов (необходимо помнить, что все биопрепараты имеют дозозависимый эффект);
4) отсутствие строгих данных о сравнительной эффективности моно- и сочетанной терапии;
5) противоречивость результатов терапии одними и теми же препаратами, полученных в разных клиниках, даже при одних и тех же заболеваниях.
Главным же препятствием является то, что, несмотря на интенсивное изучение данной проблемы в последнее десятилетие и поступление в клиническую практику ежегодно не менее 5 новых препаратов, физиологические механизмы функционирования иммунной системы, включающие разные типы клеток (макрофаги, лимфоциты, гранулоциты), различные по эффекту субпопуляции (хелперы, супрессоры); цитокины с разнонаправленным эффектом; участие в иммунном ответе молекул адгезии; сложность трансмембранной передачи сигналов и механизмов активации внутриклеточных посредников; наличие механизмов ауторегуляции, в том числе сети регуляторных идиотипов (см. начало главы), гормонов, нейромедиаторов — все еще не ясны. Сложность и разнообразие патогенетических механизмов ВтИД, связанное с нозологией, клиническим вариантом болезни, наличием сопутствующих заболеваний, возрастом, индивидуальной иммунологической реактивностью, препятствует оптимизации терапии и переходу от эмпирического по существу уровня на научный. Одновременно большую ценность приобретает опыт применения комплексной оценки клинико-иммунологических тестов до начала терапии конкретным препаратом и в динамике у больших групп больных со сходным клиническим вариантом заболевания. Актуальным является изучение иммунологических механизмов и генетических маркеров клинической эффективности иммуностимулирующих препаратов. Поиск препаратов селективного действия — одно из главных условий успеха иммунотерапии вторичных ВтИД.