Детские болезни. Том 2. Шабалов Н. П.

ЛЕЧЕНИЕ ИММУНОДЕФИЦИТОВ

Терапия первичных иммунодефицитов представляет собой весьма сложную задачу. Этиотропная терапия может заключаться в коррекции генетического дефекта методами генной инженерии. Принципиально такая возможность имеется в случае клонирования гена, ответственного за продукцию дефицитного белка, например, при дефиците аденозиндезаминазы (АДА). Однако такой терапевтический подход пока является экспериментальным, так как достичь стабильной экспрессии фермента лимфоидными предшественниками не удается. Еще сложнее обстоит дело, когда в основе лежат аномалии хромосом. К этому следует добавить, что большая часть генетических дефектов еще не идентифицирована.

Основные усилия при установленном первичном иммунодефиците сосредоточены на:

1 профилактике инфекций (гигиенические мероприятия, асептика, антисептика, закаливание и, иногда, активная иммунизация по специальной методике; живые вакцины не применяют в связи с опасностью сепсиса);

2) заместительной коррекции дефектного звена иммунной системы в виде трансплантации костного мозга, замещения иммуноглобулинов, переливания нейтрофилов (при сепсисе, вызванном дефектом фагоцитов);

3) заместительной терапии ферментами (при дефиците АДА и ПНФ, а также при наследственной недостаточности поджелудочной железы, сочетающейся с нейтропенией), витамином В12 и др.;

4) в некоторых случаях может быть эффективна терапия цитокинами (интерлейкинами, фактором некроза опухолей,интерфероном, колониестимулирующими факторами). Все эти направления в лечении ИДС можно считать патогенетическими.

Особое место в терапии иммунодефицитов занимает лечение инфекций (выбор антибактериальных, противовирусных и противогрибковых препаратов; выбор схемы, дозы и длительности лечения). Значительные трудности представляет терапия аутоиммунных расстройств, опухолей, лимфопролиферативных процессов и сопутствующих гематологических, желудочно-кишечных, кожных и других осложнений ИДС.

Для большинства первичных иммунодефицитов с дефектом клеточного звена иммунитета терапией выбора является пересадка HLA-идентичного костного мозга. Трансплантация костного мозга от генетически идентичных доноров (чаще всего сибсов) приводит к полной иммунологической реконструкции многих пациентов с ТКИН, включая пациентов с АДА, ПНФ и даже с ретикулярной дисгенезией. Положительные результаты получены при синдроме Вискотта—Олдрича, нарушении адгезии лейкоцитов и дефиците МНС II класса. Выживаемость больных с ТКИН после трансплантации идентичного костного мозга составляет в среднем 76%, с синдромом Вискотта—Олдрича колеблется от 65% (при HLA-идентичных неродственных) до 90% (при HLA-идентичных родственных). К сожалению, две трети пациентов не имеют совместимых доноров (особое внимание при подборе уделяют совместимости по HLA-D), что требует специальной подготовки реципиентов для предупреждения отторжения трансплантата. В последнем случае восстановление иммунной системы достигается позднее, чем при использовании идентичных доноров.

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является результатом иммунологической реакции Т-лимфоцитов донора против HLA-несовместимых тканей реципиента и может развиваться не только при пересадке костного мозга, но и при переливании крови иммунодефицитному реципиенту. В связи с этим, больным с клеточными формами иммунодефицита никогда не следует проводить переливания крови1. Обычно острая РТПХ появляется на 8-20-й день после трансплантации и манифестируется лихорадкой, гемолитической анемией с положительным тестом Кумбса, эритемой, макулопапулезной кожной сыпью, диареей, меленой, гепатоспленомегалией, арегенераторной панцитопенией, сердечной и неврологической симптоматикой. Часто РТПХ приводит к смерти.

1 Исключением является полностью насыщенная кислородом, облученная и лишенная таким образом лимфоцитов кровь. Переливания крови также более безопасны после предварительного замораживания крови и последующего центрифугирования, однако жизнеспособные лимфоциты сохраняются даже в образцах отмытых эритроцитов, необработанной плазме, препаратах тромбоцитов.

Для предупреждения ее предложено несколько схем, включающих использование циклоспорина А, изолированно или в сочетании с метотрексатом. Применяют также методы элиминации Т-клеток из трансплантата (в частности, с помощью моноклональных антител).

Персистирующее подострое течение РТПХ характеризуется гепатоме- галией, желтухой, кожными сыпями, диарейным синдромом с потерей массы тела. Оно может продолжаться в течение многих месяцев, становясь хроническим, приводя к тяжелым поражениям (по типу болезни Шегрена), инфекционным осложнениям, циррозу печени. В крови повышен уровень циркулирующих иммунных комплексов.

Эффективность трансплантации костного мозга оценивают на основании как клинических, так и лабораторных данных. Клиническими признаками улучшения состояния могут быть, например, прибавка массы тела, быстрое разрешение кандидамикоза и другие. Лабораторными критериями «становления иммунного ответа» являются: появление в циркулирующей крови Т и В клеток; генетические маркеры доноров, включая ферментативную активность у больных, имевших ее дефицит; нарастание уровней иммуноглобулинов; появление гуморальных антител после антигенной стимуляции; возвращение к нормальному уровню С1; появление клеточноопосредованных реакций.

Наиболее надежным доказательством приживления является установление химеризма (по характеристике HLA антигенов, антигенам эритроцитов и другим признакам). Исследование иммунологического статуса необходимо периодически повторять до тех пор, пока будут сохраняться признаки ИДС по некоторым параметрам. У некоторых детей сразу после коррекции иммунологической недостаточности активизируется предсуществующая пневмоцистная легочная инфекция. Так как возможен летальный исход, рекомендуют профилактическое назначение сульфаметоксазол-триметоприма. Для профилактики вирусных осложнений используется гипериммунный у-глобулин (например, цитотек — антицитомегаловирусный иммуноглобулин) и другие противовирусные препараты. Вирус Эпстайна—Барр может вызвать у реципиентов трансплантата костного мозга развитие В-клеточной лимфомы, профилактика которой пока не разработана.

Замещение иммуноглобулинов в качестве эффективного способа иммунологической коррекции Х-сцепленной агаммаглобулинемии предложено более 40 лет назад. В настоящее время общепринято, что больные с первичными специфическими дефектами продукции IgG (но не IgA!) должны получать заместительную терапию препаратами (предпочтительно внутривенно) иммуноглобулинов, что является спасающим жизнь лечением. Своевременно начатая и правильно проводимая заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами (0,2 г/кг в неделю до 1,2 г/кг в месяц и далее поддерживающая терапия 0,2 г/кг в мес) позволяет прервать цикл рецидивирующих инфекций и прогрессирующее поражение легких даже при наличии бронхоэктазов. Опыт показывает, что для обеспечения оптимального клинического состояния необходимо поддерживать концентрацию сывороточного IgG, по крайней мере, на уровне 3-4 г/л. Препараты IgG для внутривенного введения содержат в основном IgG1, и IgG2. Показания и дозы для коррекции селективного дефицита субклассов IgG не установлены.

Гипо- и агаммаглобулинемию с гипер-IgM-синдромом лечат так же, как описано выше, но в период начальной терапии при выявлении диагноза наиболее целесообразно вводить иммуноглобулин человека для внутривенного введения, обогащенный IgM — Пентаглобин.

При селективном дефиците IgA заместительная терапия внутривенными вливаниями иммуноглобулинов не показана и более того — противопоказана, ибо у больных с повышенной частотой при этом развиваются аллергические осложнения, в том числе анафилактический шок. СтИА (2001) содержит следующие рекомендации таким больным:

Бронхомунал — утром натощак по 3,5 мг 1 раз в день (10-30 дней). В последующие 3 мес по 1 капсуле в день в течение 10 дней каждого месяца.

Рибомунил — разовая доза составляет 3 таблетки или содержимое из одного пакетика, предварительно растворенное в воде. Препарат принимают утром натощак 1 раз в день в первые 3 нед лечения ежедневно в первые 4 дня каждой недели. В последующие 2-5 мес — в первые 4 дня каждого месяца.

Биостим — первый курс по 2 капсулы по 1 мг утром в течение 8 дней, 3 нед перерыв, второй курс по 1 капсуле по 1 мг утром в течение 8 дней.

Ликопид в возрастных дозировках.

Нуклеинат натрия — по 0,2 г 3 раза в день в течение 3 нед.

Конечно, препараты дают последовательно, чередуя курсы с растительными адаптогенами.

Замещение ферментов применяют, как уже указывалось выше, при дефиците аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы. Использование для этой цели замороженных и облученных эритроцитов, вводимых повторно 1-2 раза в месяц новорожденным с данным ИДС, успешно лишь у 25-30% детей. Очевидно, что количества ферментов эритроцитов, перерабатывающих пурин, недостаточно для инактивации метаболитов, токсичных для лимфоцитов. Имеются попытки применить бычью АДА, модифицированную полиэтиленгликолем. Этиотропная терапия находится на стадии клинического эксперимента.

Витаминотерапию назначают с заместительной целью у больных с наследственной недостаточностью транскобаламина 2 — транспортного белка витамина В12, приводящей к нарушению пролиферативных процессов (клеток крови, соединительной ткани, эпителия) и прежде всего функции В-лимфоцитов. Фармакологические дозы В12 (ежедневно внутрь 1-2 мг или внутримышечно 10 мкг/кг) быстро снимают все симптомы. Также может оказаться необходимой фолиевая кислота.

Применение диеты с ограничением дисахаридов и глютена показано при сопутствующих ИДС заболеваниях кишечника: целиакии и спруподобном синдроме. Иногда оправдано кратковременное парентеральное питание. Диарейный синдром, вызванный лямблиозом и кампилобактериозом, успешно лечат метронидазолом, кларитромицином (см. соответствующие разделы учебника).

Лечение инфекций следует осуществлять своевременно, полными дозами антибактериальных препаратов (после оценки чувствительности) направленного (узкого) спектра действия. Профилактическое применение антибиотиков не рекомендуют в связи с опасностью развития инфекций, вызванных грибами и резистентными микроорганизмами. При лечении больных с персистирующими и тяжелыми вирусными (герпетическими) инфекциями применяют противовирусные препараты, такие как ацикловир. При инфекциях, сопутствующих дефектам фагоцитоза, в случае необходимости применяют хирургическое лечение, а при сепсисе может потребоваться переливание нейтрофилов. Описаны случаи успешного применения у-интерферона в терапии хронической гранулематозной болезни, а для профилактики инфекций при данном заболевании используют бисептол.

Применение препаратов вилочковой железы обосновывают участием гормонов и гормоноподобных биологически активных веществ тимуса в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов. Наиболее перспективным оказалось применение 5-й фракции тимозина при синдроме Ди Георге, Вискотта—Олдрича, Незелофа, гипоплазии вилочковой железы, атаксии-телеангиэктазии и кожно-слизистом кандидозе. а1-Тимозин, тимулин и тимопоэтин синтезированы методом генной инженерии. Отечественные препараты: Т-активин (АФТ-6) и тималин, являются экстрактами тимуса. Они находят свое применение при вторичных ИДС (см. ниже). Попытки коррекции первичных ИДС трансплантацией эмбриональной печени, вилочковой железы, лимфоидной ткани глоточного кольца хотя и имели определенный успех при синдроме Ди-Георге и кожно-слизистом кандидозе, но отступили на второй план в результате прогресса в трансплантации костного мозга. Возможно, метод получения стволовых клеток из пуповинной крови в будущем окажется перспективным в заместительной терапии комбинированных и Т-клеточных иммунодефицитов.

Подробности о ПИД можно прочесть в обстоятельной монографии И. В. Кондратенко и А. А. Болотова «Первичные иммунодефициты» (М: Медпрактика-М, 2005).