Детские болезни. Том 2. Шабалов Н. П.

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Иммунодефициты (ИД) — снижение функциональной активности основных компонентов системы иммунитета, ведущие к нарушению антигенного гомеостаза организма и прежде всего снижению способности организма защищаться от микробов и проявляющееся в повышенной инфекционной заболеваемости. Особого внимания требует точная номенклатура и стандартизация диагностических критериев ИД, ибо открытия в области молекулярных механизмов иммунитета и генетических основ ИД совершаются постоянно и зачастую первоначальные описания и представления о патогенезе ИД не соответствуют современным иммунологическим технологиям.

Комитет экспертов ВОЗ по первичным ИД (ПИД) в связи с этим собирается каждые 3 года и формулирует уточненные представления о ПИД. В России Минздравом РФ, Межведомственным научным советом по иммунологии и Государственным научным центром — Институтом иммунологии РФ изданы стандарты диагностики и лечения «Иммунология и аллергология» (СтИА) под ред. акад. РАМН Р. М. Хаитова (М., ГЭОТАР-МЭД, 2001, 95 с.), которыми и следует руководствоваться в практической работе с больными, у которых подозревают или диагностирован ИД, атопическая болезнь.

ИД делят на первичные (ПИД) и вторичные (ВтИД).

Первичные иммунодефициты — врожденные (генетические или эмбриопатии) нарушения системы иммунитета с дефектами одного или нескольких ее компонентов, а именно: клеточного или гуморального иммунитета, фагоцитоза, системы комплемента. В настоящее время идентифицированы многие десятки врожденных дефектов системы иммунитета, но очевидно, что действительное число ПИД значительно больше. Скрининг на ИД требует исследования у пациента состояния В-клеточных, Т-клеточных и комбинированных В- и Т-клеточных функций. Необходимо определение систем биологической амплификации (комплемента, цитокинов) и базисных эффекторных механизмов (фагоцитоза и воспалительного ответа) [СтИА, 2001].

Классификация

Классификация включает: комбинированные иммунодефициты, преимущественно антителъные дефекты (недостаточность системы В-лимфоцитов); преимущественно Т-клеточные дефекты; недостаточность системы комплемента; дефекты фагоцитоза. Отдельно рассматриваются иммунодефициты, связанные или вторичные по отношению к другим заболеваниям, вызванным хромосомной нестабильностью, хромосомными дефектами, общей задержкой роста, аномалией скелета, поражением кожи, врожденными нарушениями метаболизма, гиперкатаболизмом иммуноглобулинов.

Генетический дефект может быть реализован на стадии стволовой клетки, дифференциации Т- и В-лимфоцитов, созревания плазматических клеток или их кооперации в иммунном ответе в связи с дефектом специфических рецепторов, дефектом молекул адгезии и их лиганд, дефектом цитокинов и их рецепторов, а также дефектом генов, кодирующих ферменты вторичных внутриклеточных посредников.

Распространение

Распространение первичных наследственных иммунодефицитных состояний точно не установлено. По данным литературы, селективный дефицит иммуноглобулина А встречается 1:300-700 человек; дефицит IgM — 1:1000; тяжелый комбинированный иммунодефицит — 1:20 000-50 000 населения; агаммаглобулинемия Брутона — 1:100 000; синдром Вискотта—Олдрича — 1:200 000; дефицит аденозин-дезаминазы (АДА) — 1:700 000 человек. Суммарная частота наследственных форм ИДС составляет около 2:1000.50-75% общего количества больных с первичными ИДС составляют дети с дефектом В-лимфоцитов, 5-10% — Т-клеточного иммунитета, а остальные (из идентифицируемых форм) составляют комбинированные ИДС. Дефект фагоцитоза встречается 1:2000-3000, комплемента — 1:1500-3000. Частота минорных транзиторных форм ИДС не установлена.

Клиническая картина

Клиническая картина ИДС имеет ряд общих черт:

1. Рецидивирующие и хронические инфекции дыхательных путей, придаточных пазух, кожи, слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта, часто вызываемые оппортунистическими бактериями, простейшими, грибами, имеющие тенденцию к генерализации, септицемии и торпидные к обычной терапии.

2. Гематологические дефициты: лейкоцитопении (обычно за счет лимфоцитопении — см. табл. 282), тромбоцитопении, анемии (гемолитические и мегалобластические).

3. Отставание прибавок массы тела и роста.

4. Аутоиммунные расстройства: СКВ-подобный синдром, артриты, склеродермия, хронический активный гепатит, тиреоидит.

5. Нередко ИДС сочетается с аллергическими реакциями 1 -го типа в виде экземы, отека Квинке, аллергическими реакциями на введение лекарственных препаратов, иммуноглобулина, крови.

6. Опухоли и лимфопролиферативные заболевания при ИДС встречаются в 1000 раз чаще, чем без ИДС.

7. У больных с ИДС часто отмечают расстройства пищеварения, диа- рейный синдром и синдром мальабсорбции.

Таблица 282

Доверительные границы лимфоцитарного иммунофенотипа (Европейское бюро ВОЗ 2000)

* Абсолютное количество клеток в 1 мкл.

** Процент от числа лимфоцитов.

8. Больные с ИДС отличаются необычными реакциями на вакцинацию, а применение у них живых вакцин опасно развитием сепсиса.

9. Первичные ИДС часто сочетаются с пороками развития, прежде всего с гипоплазией клеточных элементов хряща и волос. Кардиоваскулярные пороки описаны, главным образом, при синдроме Ди Георге.

Общность клинических проявлений ПИД во многом определяется изменениями тимуса при них. Еще в 1976 г. Ш. Незелоф писал, что структурные дефекты тимуса являются основным маркером нарушений иммунного статуса, особенно в детском возрасте. Видный отечественный детский патологоанатом Т. Е. Ивановская (1996), находила дисплазию тимуса при таких тяжелых комбинированных иммунодефицитах, как дефицит аденозиндезаминазы, синдром Незелофа, гипоплазию его — при синдромах Вискотта—Олдрича и Луи-Бар, несвоевременную (преждевременную) жировую трансформацию тимуса — при агаммаглобулинемии Брутона, синдромах гипер-IgM и дефиците IgA, Чедиака—Хигаси, хронической гранулематозной болезни, генерализованных формах гистиоцитоза Лангерганса.

По характеру возбудителей инфекций (преимущественно бактериальные или преимущественно вирусные и микобактериальные) можно заподозрить дефект гуморального или клеточного звеньев иммунитета. Так, освобождение организма от микробов, киллинг которых успешно осуществляется в фагоцитах, обеспечивается главным образом механизмами гуморального иммунитета (В-клеточного). Микроорганизмы, не погибающие в фагоцитах: микобактерии, микоплазмы, простейшие, а также вирусы, уничтожаются вместе с клеткой путем специфического и неспецифического цитолиза, контролируемого Т-лимфоцитами. Так как среди Т-клеток имеются как регуляторные, так и эффекторные субпопуляции, то дефект ранних стадий их дифференцировки или дефект общего звена в трансдукции сигнала к внутриклеточным посредникам может проявиться и в виде нарушений клеточного иммунитета, и в синтезе антител на тимусзависимые антигены.

Диагностика первичного иммунодефицита

При персистирующих или повторных инфекциях, вызванных необычными или оппортунистическими микроорганизмами, следует подозревать первичный или вторичный иммунодефицит. Особенно характерным являются хронические рецидивирующие кандидозы кожи и слизистых оболочек, инфекции, вызванные простейшими. Задержка роста, стойкая гипотрофия, диарейный синдром, экзема, необъяснимый гематологический дефицит свидетельствуют в пользу ИДС. Вероятность диагноза иммунодефицита возрастает, если в семье в данном или предыдущем поколениях уже наблюдались подобные заболевания, а также случаи смерти детей в раннем детском возрасте.

Скрининговое исследование следует начинать с количественного определения основных клеточных популяций Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, гранулоцитов и моноцитов. Следует определить концентрацию сывороточных иммуноглобулинов, включая IgMIgGIgA и IgE. Анализ основных эффекторных механизмов должен включать систему комплемента, фагоцитоз и воспалительную реакцию. Оценку антительного ответа можно провести после иммунизации и однократной ревакцинации вакцинами дифтерии/столбняка.

У неиммунизированных детей рекомендуют определение уровня «естественных» антител:изогемагглютининов, антистрептолизина, бактерицидных антител против Е. coli. Для оценки гуморального ответа на углеводные антигены применяют пневмококковый полисахарид, однако они противопоказаны детям младше 2 лет, а у детей до 5 лет интерпретация результатов затруднена.

Т-клеточный иммунитет можно исследовать на основании ответа лимфоцитов периферической крови на фитомитогены и универсальные антигены in vitro.

Бактерицидность фагоцитов оценивают по степени восстановления нитросинего тетразолия (НСТ) после обработки клеток стимуляторами фагоцитоза или по оценке киллинга микроорганизмов, или продукции перекисных радикалов с помощью хемилюминесценции.

Воспалительную реакцию можно оценить путем измерения хемотаксиса и хемокинеза, а также продукции и секреции отдельных воспалительных цитокинов.

Количество В-лимфоцитов можно оценить на основании мембраносвязанных иммуноглобулинов или при использовании моноклональных антител к специфическим В-клеточным антигенам: CD19 и CD20. Аналогичным методом определяют содержание субпопуляций Т-лимфоцитов: анти-СОЗ-антитела метят все Т и NK клетки, анти-СБ4 антитела выявляют хелперы/индукторы, анти-С1)8 — супрессоры/киллеры.

Активированные Т-лимфоциты можно подсчитать с помощью моноклональной сыворотки против CD25 (IL-2Ra) или против CD71 (рецептора к трансферрину), а их активность — по концентрации IL-2 в супернатантах, активированных фитогемагглютинином мононуклеарных клеток.

Для диагностики и классификации ИДС всегда необходим анализ крови, а в некоторых случаях пункция костного мозга. У большинства больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД) имеется стойкая лимфопения (менее). Нормальное количество лимфоцитов не исключает ТКИД. Для больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью и селективным дефицитом IgA показано исследование ткани кишечника иммуногистологическими и гистологическими методами на предмет выявления плазматических и лимфоидных клеток (в норме эти клетки находят в биоптатах кишечника у здоровых детей старше 15-20 дней).

Специальные исследования: при подозрении на ТКИД или Т-клеточ- ные дефекты обязательно определение уровня аденозиндезаминазы (АДА) и пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) эритроцитов у всех пациентов. У больных с неврологическими заболеваниями и при атаксии с телеангиэктазией (АТ) полезно определение концентрации а-фетопротеина в крови (она повышена у 95% больных с АТ), а также исследование хромосом. У больных с ТКИД необходимо исследовать экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС-П класса) на мононукле- арных клетках для исключения дефицита МНС II.

Комбинированные иммунодефициты (CID)

Комбинированные иммунодефициты включают в себя группу заболеваний, клинически и иммунологически характеризующуюся дефектом как Т-, так и В-лимфоцитов. Диагностические критерии обычно включают начало заболевания в раннем возрасте в виде тяжелых, потенциально смертельных инфекций, глубокое нарушение клеточного иммунитета, дефицит антител и лимфопению. Клинически выявляют: задержку роста и моторного развития, персистируюгцие, вялотекущие, упорные инфекции, вызванные низковирулентными микроорганизмами (например, CandidaPneumocystis cariniiCytomegalovirus), что требует дифференциальной диагностики с ВИЧ-инфекцией у младенцев.

В табл. 283 представлены основные варианты ТКИН.

Обычно в первые три месяца жизни рост и развитие детей более или менее нормальные, особенно если не сделана прививка BCG, но затем замедляются прибавки массы и длины тела, развиваются гипотрофия, стойкие молочница и нарушения трофики кожных покровов, диарея. Характерны: лимфоцитопения, интерстициальная пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, тяжелые инфекционные процессы, обусловленные цитомегалови- русом и другими герпетическими вирусами, аденовирусом, грибами. Трансплацентарная передача материнских лимфоцитов может вызвать реакцию «трансплантат против хозяина» в виде кожной эритематозной или папулезной сыпи и поражения печени.

При лабораторном исследовании выявляют гипогаммаглобулинемию, снижение пролиферативной активности лимфоцитов. Близкое к норме количество лимфоцитов может являться результатом трансплацентарной передачи лимфоцитов от матери.

Таблица 283

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), тип наследования и иммунологические нарушения (Кондратенко И.В., 2004)

RAG1/RAG2 ТКИН — обусловлена мутацией recombination activating genes (RAG1 и RAG2), инициирующих формирование иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов.

Дефицит CD45 — характеризуется отсутствием трансмембранной протеинкиназы.

Дефицит IL-7R. Экспрессия рецептора для IL-7 критична для развития Т-лимфоцитов, но не В-лимфоцитов.

Дефицит ТАР (Transporter for Antigen Presentation) характеризуется низкой экспрессией молекул HLA I класса на поверхности клеток, селективным дефицитом IgG2, отсутствием антительного ответа на полисахаридные антигены, тяжелым течением респираторных бактериальных инфекций, гранулематозными поражениями кожи. Возможно позднее клиническое проявление иммунодефицита.

Дефицит CD25 обусловлен мутацией гена a-цепи IL-2, приводит к нарушению пролиферации Т-клеток, апоптоза в тимусе, экспансии аутореактивных клонов и лимфоидной инфильтрации тканей.

Синдром Оменна — вариант ТКИД, характеризующийся развитием вскоре после рождения генерализованной эритродермии, алопеции, десквамации эпителия, диареи, гипотрофии, гепатоспленомегалии, гиперэозинофилии и выраженного подъема концентрации IgE в крови. В крови и тканях повышено количество Тh2-клеток. Уровни В-лимфоцитов, иммуноглобулинов А, М, G, продукция IL-2,— резко снижены.

Синдром Незелофа — вариант ТКИД с нормальным уровнем иммуноглобулинов и сохраненной лимфоидной тканью, но резко сниженными уровнями CD4 и CDS-лимфоцитов (при нормальном соотношении между ними), характеризующийся хроническим кандидозом слизистых оболочек и кожи, диареей, гипотрофией из-за мальабсорбции, легочными и другими инфекционными процессами, сепсисом.

Дефицит аденозиндезаминазы (АДА) наследуется аутосомно-рецессивно. Генетический дефект вызван мутациями в пределах гена 20-й хромосомы, кодирующего АДА. Прогрессивно снижаются уровни Т- и В-кле- ток и иммуноглобулинов в связи с накоплением токсических метаболитов (dАТФ и S-аденозилгомоцистеина), ингибирующих рибонуклеотидредуктазу и, таким образом, синтез ДНК и пролиферацию клеток. С иммунологическими дефектами ассоциированы аномалии хрящей (ребер с расширением их передней части, нарушениями их соеденения с позвонками, утолщением зон роста, лопаток, таза). Диагноз ставят на основании обнаружения в моче дезоксиаденозина и отсутствия в лизатах эритроцитов фермента аденозиндезаминазы.

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) является результатом мутации гена, локализованного в 14-й хромосоме и ответственного за синтез данного фермента. Токсический метаболит — гуанозинтрифосфат (сПТФ), накапливающийся в результате дефицита фермента, нарушает пролиферацию клеток. Т-лимфоциты более чувствительны к dГТФ, чем В-лимфоциты, и поражаются в большей степени. В этом состоит иммунологическое различие между дефицитами АДА и ПНФ. Ассоциированными признаками являются: аутоиммунные гемолитические анемии и неврологические симптомы в виде судорог, спастической тетраплегии, атаксии.

Дефицит молекул II класса МНС («синдром лысых лимфоцитов»). Это гетерогенная группа заболеваний (выделено, по крайней мере, 3 подгруппы), обусловленных дефектом в белках, запускающих транскрипцию молекул II класса, в результате чего нарушается функция распознавания антигена с участием СD4+лимфоцитов. При этом содержание Т- и В-кле- ток существенно не изменено, но уменьшена субпопуляция Т-хелперов, нарушен клеточный иммунитет и синтез антител. Иммунологические расстройства ассоциируются с задержкой развития и затяжной диареей.

Ретикулярная дисгенезия — это редкое, наследуемое по аутосомно-ре- цессивному типу заболевание. Оно является результатом нарушения созревания как лимфоидных, так и миелоидных предшественников (дефект стволовой клетки). Заболевание характеризуется резко выраженной лим- фопенией, гранулоцитопенией, тромбоцитопенией, септическим течением инфекционного процесса с летальным исходом в первые недели жизни.

Дефицитили CD3e протекает при нормальном содержании в крови Т-, В-клеток и иммуноглобулинов. В связи с различной степенью экспрессии CD3 рецепторов на мембране Т-клеток клинические проявления такого дефицита вариабельны даже в одной семье.

Дефицит CD8 лимфоцитов встречается редко, наследуется аутосом- но-рецессивно, обусловлен мутацией гена, расположенного на 2-й хромосоме, кодирующего протеинкиназу, ассоциированную сТ-клеточного рецептора (ZAP70), и участвующего в передаче сигнала в клетку. Количество CD4+ клеток нормально или повышено, но они функционально неактивны, CD8+ клетки вообще отсутствуют. Клиника типична для ТКИН. Трансплантация костного мозга у некоторых детей привела к коррекции дефицита.

Лимфопролиферативный синдром, сцепленный с Х-хромосомой (болезнь Дункана) — сочетанное расстройство Т- и В-клеточного иммунитета, развивающееся после заражения вирусом Эпстайна—Барр. До контакта с этим возбудителем дефекта иммунитета нет, но после инфицирования, которое может произойти в любом возрасте, развиваются гипогаммаглобулинемия, снижение синтеза у-интерферона и соотношения хелперных/супрессорных клеток, активности клеток — естественных киллеров. Цитотоксические Т-клетки атакуют зараженные вирусом Эпстайна-Барр аутологичные Т-клетки, что приводит к тяжелому течению мононуклеоза с печеночной недостаточностью и смерти в 3/4 случаев.

Радиочувствительная ТКИН идентифицирована в 1998 г. и характеризуется нарушением восстановления разрывов ДНК, происходящих при рекомбинации генов иммуноглобулинов и TCR. У больных нарушена активность ДНК-зависимой и других протеинкиназ, отвечающих также за репарацию разрывов ДНК, индуцированных радиацией. Ген назван Artemis.

Комбинированные иммунодефициты, связанные с другими крупными дефектами

В данную группу включены заболевания, при которых иммунодефицит является одним из основных синдромов, но не единственным.

Синдром Вискотта—Олдрича является Х-сцепленным заболеванием, клинически характеризующимся триадой признаков: рецидивирующими инфекциями, атопическим дерматитом и геморрагическим синдромом вследствие тромбоцитопении. Лишь у трети больных выявляется полная триада признаков, у остальных — комбинация или изолированная тромбоцитопения (20% больных), иммунодефицит (15% больных). В основе лежит дефект цитоскелета гемопоэтических стволовых клеток. Дефектный ген локализуется в коротком плече Х-хромосомы (Хр11.22). Ген клонирован, он кодирует белок, состоящий из 501 аминокислоты и названный белком синдрома Вискотта—Олдрича (функция его пока неизвестна). Поверхностные гликопротеиды мембран лейкоцитов и тромбоцитов нестабильны. Лимфоциты при сканирующей микроскопии имеют характерный «лысый» вид (это может быть использовано для пренатальной диагностики). Количество В-лимфоцитов нормальное, но продукция антител (в первую очередь IgM) нарушена, особенно к полисахаридным антигенам. Далее развивается прогрессирующая лимфопения, преимущественно за счет Т-лимфоцитов.

Нарушение иммунологического контроля аутотолерантности и онкогенеза реализуется в виде присоединения аутоиммунных расстройств (тяжелый васкулит, гломерулонефрит) и злокачественных лимфоретикулярных опухолей. В крови отмечают низкий титр изогемагглютининов и 80% тромбоцитов имеют диаметр менее 2 мкм. Уровни иммуноглобулинов, сыворотки крови: IgG — норма, IgM — снижен, IgA и особенно IgE — высокие. Заболевание проявляется в младенческом или раннем детском возрасте. Лечение — трансплантация костного мозга или стволовых клеток.

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. В его основе лежат нарушения регуляции клеточного цикла, приводящие к хромосомной нестабильности и высокой чувствительности к ионизирующей радиации (последнее может быть использовано для пренатальной диагностики). В лимфоцитах выявляют поломки хромосом, инверсии, транслокации, затрагивающие участки генов Т-клеточного рецептора и комплекса генов иммуноглобулинов.

Клинически синдром проявляется в виде прогрессирующей мозжечковой атаксии, мелких гемангиом и телеангиэктазий (особенно на мочках ушей и склерах), пятен «кофе с молоком» на коже и, наконец, у 70% больных развивается иммунодефицит в виде рецидивирующих синопульмо- нальных инфекций, хотя и не всегда в раннем детстве. Общий риск опухолей у гетерозигот повышен в 3,5 раза. Смерть обычно наступает в молодом возрасте, чаще всего от злокачественных новообразований. Заболевание имеет очень много генетических вариантов (идентифицировано уже 6 групп). Иммунологически отмечают вариабельное снижение иммуноглобулинов и Т-лимфоцитов. Характерным признаком данного синдрома является очень высокий уровень а-фетопротеина.

Аномалия Ди Георге (Ди Джорджи) является эмбриопатией с повреждением развития тимуса и множественными органными дефектами. У 80-90% пациентов имеется делеция 22-й хромосомы, сочетающаяся с симптомокомплексом: пороки сердца + патология лицевого скелета + гипоплазия тимуса + «расщепление неба» + гипокальциемии из-за гипоплазии околощитовидных желез (так называемый CATCH— акроним из названий вовлеченных органов). Характерные черты лица (диспластичные ушные раковины, гипертелоризм, широкая переносица, «рыбий рот», антимонголоидный разрез глаз, микрогнатия, дольчатая мочка уха, расщелина неба), судороги в связи с гипокальциемией, сердечная недостаточность позволяют предположить диагноз.

Инфекции не являются ведущим симптомом. Только у 20% больных снижено количество и функция Т-лимфоцитов, но характерна диссоциация между низким уровнем NK-клеток и повышенным В-лимфоцитов. Уровни Ig — норма. Со временем у выживших детей возможно приобретение естественным способом функциональных Т-лимфоцитов и коррекция иммунодефицита. Прогноз в этом случае зависит от возможности корригировать порок сердца, гипокальциемию. У всех выживших в первый месяц жизни больных имеется грубая задержка нервно-психического развития.

Комбинированные иммунодефициты могут сопутствовать множеству врожденных и наследственных заболеваний: хромосомной нестабильности с дефектами репарации (например, синдром Блума, анемия Фанкони); хромосомным дефектам (например, синдром Дауна, синдром Тернера); аномалиям скелета и иммунологической недостаточности с общей задержкой роста (например, синдромы: Дубовица, Шимке, Гетчинсона—Гилфорда, Грисцелли); иммунодефициты с дерматологическими дефектами (например, врожденный дискератоз, энтеропатический акродерматит, синдром Нетертона, синдром Папийона—Лефевра); наследственным дефектам метаболизма (например, дефицит транскобаламина 2, метилмалоновая ацидемия, наследственная оротовая ацидурия, биотинзависимая недостаточность карбоксилазы, маннозидоз, болезнь накопления гликогена 1b типа). Диагностируют эти болезни на основании характерных клинических данных, и ИДС выносят в осложнение. Например, для наследственной орото- вой ацидурии характерны: рецидивирующая диарея, отставание в росте, мегалобластная анемия, лимфоцитопения за счет снижения числа Т-клеток с нарушением их функции и повышенная частота инфекционных процессов.

Преимущественно Т-клеточные дефекты

Кроме иммунодефицитных состояний, включающих дефект Т-системы и изложенных в разделе комбинированных ИДС, описаны отдельные случаи первичных иммунных дефектов с нарушением функций субпопуляций Т-лимфоцитов.

Хронический кожно-слизистый кандидоз — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся склонностью к хронической кандидоз- ной инфекции кожных покровов, ногтей и слизистых оболочек, частыми бактериальными и вирусными инфекциями и нередко эндокринными расстройствами — гипопаратиреоз, болезнь Аддисона. Генетический дефект неизвестен. Лечение - симптоматическое и основное — антикандидозные препараты.

Первичный дефицит CD4 клеток, сопровождающийся прогрессивным снижением СБ4+Т-лимфоцитов, поражением клеточного иммунитета (не связанным с ВИЧ инфекцией) и проявляющийся клинически в виде криптококкового менингита и кандидоза ротовой полости. Генетика и патогенез этого нарушения не выяснены. Рекомендуют оценку количества CD4+ у других членов семьи.

Первичный дефицит CD7 Т-клеток. У ребенка с ТКИН был описан дефицит CD7+T -лимфоцитов. Генетическое наследование не установлено.

Дефицит ИЛ-2 описан у ребенка с ТКИН при нормальном количестве циркулирующих Т-клеток. Установлена неспособность к транскрипции гена ИЛ-2. Тип наследования этого дефекта не установлен.

Множественная недостаточность цитокинов. Описан ребенок с ТКИН, страдающий дефицитом ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и у-интерферона. В его клетках отсутствовал ядерный фактор активированных Т-клеток (промотер). Генетика дефекта еще не известна.

Дефект передачи сигнала. У нескольких детей с ТКИН выявлено нарушение кальциевого потока и синтеза диацилглицерола после антигенной стимуляции их Т-клеток. Генетика не выяснена.

Иммунодефициты с преимущественным дефектом синтеза антител

Х-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) известна как первая описанная форма иммунодефицита (1952 г.). Наследуется рецессивно, встречается у мальчиков и начинает проявляться на первом году жизни в виде рецидивирующих гнойных инфекций: бронхолегочной системы (бронхиты, пневмонии), ЛОР-органов (гнойные отиты, синуситы), кишечника (энтериты, колиты), глаз (конъюнктивиты), кожи (пиодермии), лимфоузлов (лимфадениты). Обычно миндалины у этих детей гипоплазированы, лимфоузлы часто не пальпируются. Генетический дефект локализуется на длинном плече X хромосомы (Xq21.3-Xq22) и заключается в мутации ранее неизвестного гена цитоплазматической протеинкиназы, обозначаемой как btk (Bruton tirosine kinase, или В-клеточная тирозинкиназа). У некоторых больных первые симптомы а-гаммаглобулинемии появляются в дошкольном возрасте.

Диагностическими критериями являются: выявленная по крайней мере двукратно низкая концентрация в крови всех изотипов иммуноглобулинов в результате отсутствия синтеза антител (уровень IgG — менее 2 г/л, а на первом году — менее 1 г/л, уровни IgA и IgM у детей школьного возраста менее 0,2 г/л), низкое количество циркулирующих В-клеток (обычно менее 5/1000 лимфоцитов). В лимфоузлах, даже после повторных иммунизаций, отсутствуют герминальные центры и плазматические клетки. Структура вилочковой железы, количество и функция Т-лимфоцитов не изменены, у части детей повышен уровень Т-супрессоров. Для больных детей характерны рецидивирующие инфекции (синуситы, отиты, пневмонии, менингит), вызванные пневмококками, гемофильной палочкой, стрептококками и стафилококками, микоплазмами, на фоне отсутствия увеличения лимфатических узлов миндалин, селезенки, лейкоцитоза даже при тяжелом течении. У '/з больных отмечается транзиторная, циклическая или постоянная ней- тропения. Устойчивость к вирусным инфекциям в целом сохранена, хотя встречаются случаи летального течения гепатита В, тяжелых энтеровирус - ных энцефалитов, полирадикулоневритов и поствакцинального полиомиелита. У старших детей часто развиваются бронхоэктазы, фиброз легких, легочное сердце, возможен сепсис.

При длительном наблюдении у 20-25% больных отмечен артрит (по типу ювенильного ревматоидного); у 25% - синдром мальабсорбции;

у 20-25% — экзема; у 5-10% — злокачественные лимфоретикулярные опухоли. Типично отставание в физическом развитии. Клиника вариабельна даже в одной семье.

С тех пор как идентифицирован генетический дефект, обнаружено, что его клинические проявления гораздо шире, чем думали раньше. Поэтому все мальчики с преимущественным дефектом антителообразования должны быть обследованы на наличие мутации гена btk.

Описана форма Х-сцепленной гипогаммаглобулинемии с дефицитом гормона роста, ранее известная как семейная форма иммунодефицита. Болеющие мальчики из разных семей имели или не имели мутации в гене btk. Гены, кодирующие гормон роста и его рецепторы, не картированы на Х-хромосоме, поэтому механизм связи данных двух дефектов пока не ясен.

Гипер-IgM синдром представляет группу агаммаглобулинемий. Выделены 5 форм наследуемых:

а) Х-сцепленно (70% случаев);

б) аутосомно-рецессивно (30%).

При Х-сцепленной форме установлен генетический дефект в виде мутации в гене лиганда (рецептора для CD40) — CD40L, экспрессирующегося на активированных Т-лимфоцитах (табл. 277) и обеспечивающего контакт с В-лимфоцитом через CD40 (рецептор В-клетки), необходимый для переключения синтеза изотипов (классов). CD40L сходен с фактором некроза опухолей.

У большинства больных данный лиганд не экспрессируется вообще, но у части детей — экспрессируется аномальный (нефункциональный) белок. В последнем случае проявления заболевания будут менее тяжелыми. Типичны такие же рецидивирующие и тяжелые гнойно-бактериальные инфекции, как и при агаммаглобулинемии в сочетании с нейтропенией, тромбоцитопенией, гемолитическими и гипопластическими анемиями. У некоторых больных выявляют дефекты клеточного звена иммунитета. В отличие от агаммаглобулинемии типичны гиперплазия небных миндалин, гепатоспленомегалия, увеличение периферических лимфоузлов. Лабораторная диагностика основана на выявлении (минимум двукратно) сывороточной концентрации IgG менее 2 г/л, IgA менее 0,05 г/л, отсутствии IgE при IgM более 3 г/л.

Гипер-IgE-синдром — ПИД, названный первоописателями С. Девисом и соавт. (1966) именем библейского Иова (синдром Иова). Наследование — аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью. Ген идентифицирован на 4-й хромосоме.

Характеризуется:

— очень высокой концентрацией IgE в крови (более 1000 ME при неоднократных определениях) в сочетании с выраженной эозинофилией;

— появляющейся в первые 2 мес жизни рецидивирующей экзематозной сыпью в сочетании с «холодными» (не сопровождаются эритемой) абсцессами кожи и подкожной клетчатки, вызываемыми обычно золотистым стафилококком (с обнаружением стафилококковых IgE-антител);

— рецидивирующими бактериальными инфекционными процессами респираторного тракта (нередко абсцедирующие пневмонии с последующим формированием бронхоэктазов), глаз, придаточных пазух, костей и суставов, мочевыводящих путей, лимфоузлов;

— грубыми чертами лица (широкая переносица, большой нос, непропорциональное развитие щек, нижней челюсти);

— нередко рыжий цвет волос и светлая кожа;

— часто кандидозные поражения кожи и слизистых оболочек;

— нередко остеопороз и перелом костей, сколиоз.

Лечение — симптоматическое, длительная антибиотикотерапия. У некоторых больных положительный эффект оказывает длительная базисная терапия кетотифеном (Задитен), цитиризином (Зиртек). Иногда положительное влияние оказывает плазмаферез.

Гипер-IgD-синдром смотри главу 6.

Делеция генов тяжелых цепей иммуноглобулинов встречается у

5-10% европеоидов. Генетический дефект состоит в делеции и дупликации в участке гена хромосомы 14, кодирующем константный регион тяжелых цепей иммуноглобулинов. У гомозигот с такими делециями отмечается недостаток соответствующих классов и субклассов иммуноглобулинов. Гетерозиготы в большинстве случаев клинически здоровы, но некоторые могут страдать от повторных гнойных инфекций.

Дефицит k-цепей описан в нескольких семьях. Обнаружена мутация в гене k-цепи, локализованном во 2-й хромосоме. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Количество циркулирующих В-клеток и Ig может быть сниженным или нормальным.

Селективный дефицит субклассов IgG с или без дефицита IgA связан с дефектами дифференцировки изотипов. Диагностическим критерием является нормальный общий уровень сывороточного IgG со снижением уровня одного или более субклассов IgG. Для взрослых наиболее характерно снижение IgG((3)), а для детей — IgG((2__, особенно в сочетании с низким ответом на полисахаридные антигены. Уровень IgG((4)) в норме широко варьирует, у многих здоровых людей не выявляется с помощью стандартных методов, поэтому его изолированный дефицит трудно как-либо интерпретировать. Так как IgG, является основным субклассом сывороточного IgG, его дефицит не может не вызвать снижение общего уровня IgG, и в этом случае заболевание относится к «Общей вариабельной иммунной недостаточности». Содержание IgA при данном дефиците часто снижено.

Дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов. Диагностическим критерием является отсутствие ответа на определенный специфический антиген и нормальный ответ на другие антигены, а также нормальный уровень сывороточных IgG и IgM. Большинство людей клинически здоровы, но некоторые страдают от повторных синопульмо- нальных инфекций. Снижение антительного ответа на полисахаридные антигены часто выявляют у больных серповидно-клеточной анемией, ас- пленией, синдромом Вискотта—Олдрича и синдромом Ди Георге. Люди, не отвечающие на полисахаридные антигены, хорошо продуцируют антитела на конъюгированные вакцины. Наследование неизвестно.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН). Этот термин в англоязычной литературе (CVID) используют для описания группы еще не дифференцированных синдромов, общим признаком которых является дефект синтеза антител. Диагноз базируют на исключении всех прочих известных причин первичных ИДС. Так как это состояние пока не разделено на составляющие синдромы, то ОВИН является одним из наиболее частых первичных иммунодефицитов, его диапазон — от 1:50 000 до 1:200 000.

Клинические проявления чаще всего возникают на втором-третьем десятилетии жизни в виде повторных гнойных инфекций респираторного тракта, включая бронхоэктатическую болезнь. Пациенты с ОВИН в высокой степени предрасположены к желудочно-кишечным заболеваниям, особенно хроническим воспалительным. Мальабсорбция с потерей массы тела, диареей, дефицитом витаминов сходна с проявлениями спру, целиа- кией (аглютеновая диета может быть неэффективной).

Необычайно высока среди больных ОВИН частота лимфоретикулярных и желудочно-кишечных злокачественных опухолей, у трети больных выявляют диффузную лимфоаденопатию и/или спленомегалию. Значительно повышена частота аутоиммунных заболеваний (не только у больных, но и у членов их семей). Обычно (но не всегда) дефект продукции антител сопровождается снижением уровня сывороточного IgG и часто IgM.

IgA не обнаруживают, или он заметно ниже нормы практически у всех больных (суммарная концентрация сывороточных IgGIgAIgM менее 3 г/л). Отсутствие повышения титров антител после иммунизации позволяет поставить диагноз у больных с пограничными уровнями иммуноглобулинов крови.

У некоторых больных может быть нарушен и клеточный иммунитет, но клинические проявления больше соответствуют дефекту продукции антител. В семьях, где имеются несколько больных с ОВИН, выявлена повышенная частота определенных аллелей МНС. Иммунологический дефект связывают с нарушением передачи сигнала через Т-клеточный рецептор в процессе презентации антигена. Количество В-лимфоцитов, несущих маркер CD19, может быть снижено, но убедительных данных за внутренний В-клеточный дефект нет. У части больных отмечают сниженную продукцию ИЛ-2.

Среди типов наследования ОВИН возможны аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантныи и Х-сцепленныи, однако чаще всего встречаются спорадические случаи, в которых наследование не прослеживается.

Дефицит IgA — самый частый из идентифицируемых иммунодефицитов. Как уже отмечалось, он встречается у европеоидов с частотой 1:300-700 (у японцев — 1:18500), хотя частота клинических его проявлений — 1:30 000. Сущность дефекта состоит в неспособности к конечной дифференцировке в IgA-продуцирующие В-клетки, однако у разных больных этот механизм может быть различным. Общее количество лимфоцитов — нормальное.

Критерий лабораторной диагностики синдрома — уровень IgA в сыворотке крови менее 0,05 г/л при достаточном уровне других иммуноглобулинов и отсутствии признаков других ИДС (например, атаксии-телеангиоэктазии). При полном дефиците IgA отсутствуют оба субкласса IgA^ и IgA2 в сыворотке. У большинства индивидуумов нет явных симптомов заболевания, но имеется выраженная склонность к рецидивирующим сино- пульмональным инфекциям. В типичных случаях к этому присоединяется диарейный синдром (из-за недостаточности поджелудочной железы, атрофического гастрита, синдрома мальабсорбции, в частности, целиакии и др.), часты аутоиммунные расстройства в виде ревматоидного артрита, дерматомиозита, системной красной волчанки, хронического активного гепатита, иммунной тромбоцитопенической пурпуры. У части детей отмечают аллергические реакции 1-го типа: сенная лихорадка, атопическая бронхиальная астма.

Среди лиц с дефицитом иммуноглобулина А зарегистрирована повышенная заболеваемость лимфоретикулярными злокачественными опухолями. У 40% больных выявляют антитела к тяжелым цепям IgA, которые связывают с переливанием препаратов крови, содержащих данный класс иммуноглобулинов. В некоторых семьях установлено аутосомно-рецес- сивное наследование заболевания. Имеется ассоциация определенных гап- лотипов МНС с дефицитом IgA и ОВИН.

В классификацию ВОЗ в раздел первичных ИДС с нарушением продукции антител включена "Транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия" Как известно, IgG у новорожденного ребенка имеет материнское происхождение. Время начала и скорость синтеза собственных иммуноглобулинов значительно варьирует. Часть доношенных детей (низкий уровень IgG у недоношенных прежде всего связан с тем, что основная масса IgG поступает трансплацентарно в последнем триместре беременности) имеет задержку начала активной продукции антител до 12 и даже 36 мес после рождения. Это особенно часто наблюдают в семьях с иммунодефицитами. Предполагаемый патогенез заключается в задержке созревания хелперной функции. Наследование неизвестно. При отсутствии других дефектов состояние корригируется само по себе и не требует лечения. Диагноз ставят детям в возрасте от 1 года до 5 лет на основании повторных низких уровней одного из сывороточных иммуноглобулинов (IgG ниже 5 г/л, IgA ниже 0,2 г/л, IgM ниже 0,4 г/л) при исключении других ИД.

Количественные и качественные дефекты фагоцитов

Наследственные нейтропении (табл. 284, 285). Содержание нейтрофилов менее 1500 в мкл крови оценивают как нейтропению.

Таблица 284

Наследственные и врожденные нейтропении

* АД — аутосомно-доминантное наследование; АР — аутосомно-рецессивное наследование.

Таблица 285

Наследственные нарушения морфологии и функции нейтрофилов

* АД — аутосомно-доминантное наследование; АР — аутосомно-рецессивное наследование

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ)

а) Х-сцепленная (Хр21.1) связана с дефицитом белка 91кД цитохрома b, приводящим к отсутствию продукции перекисных радикалов и, следовательно, нарушению киллерной функции как нейтрофилов, так и моноцитов. Частота ХГБ составляет 1-4 на 1 млн населения. Радикальным диагностическим тестом при ХГБ является отрицательный или резко сниженный НСТ-тест (реакция с нитросиним тетразолием) нейтрофилов.

Клинические проявления ХГБ разнообразны (табл. 286) и могут возникать в различном возрасте (средний возраст к моменту установления диагноза 3,6 лет), но, как правило, в течение первых двух лет жизни (у 50-85% диагноз установлен на первом году жизни).

Таблица 286

Клинические проявления ХГБ у 422 больных (Forrest С. et al., 1988)

Возбудителями, как правило, являются продуцирующие каталазу бактерии: стафилококки, Е. coliSerratia marcescens, грибы Nocardia и Aspergillus и другие. Данная форма заболевания встречается чаще у мальчиков. Начинается ХГБ обычно до 2 лет экземой и рецидивирующими гнойными процессами кожи, а вслед за ними развиваются гнойные лимфадениты. Сепсис является закономерной эволюцией инфекции при ХГБ. Другими проявлениями ХГБ могут быть задержка физического развития, БЦЖит, дерматиты, диарея, перианальные и печеночные абсцессы, стоматит, нарушения проходимости Ж КТ и мочевых путей (образование гранулем).

У некоторых больных отмечают делецию короткого плеча Х-хромосомы, в этих случаях могут быть обнаружены дополнительные клинические проявления в виде мышечной дистрофии Дюшена, пигментного ретинита, задержки сепарации пупочного канатика.

б) Аутосомно-рецессивная ХГБ связана или с дефектом белка (22кД), ген которого находится на 16-й хромосоме, или с патологией одного из двух компонентов фермента NADPH-оксидазы. Нарушается киллерная функция в основном нейтрофилов. Клиника аналогична Х-сцепленной форме.

При всех вариантах ХГБ уровни сывороточных иммуноглобулинов и популяций Т и В лимфоцитов, как правило, не изменены. Лечение больных ХГБ заключается, прежде всего, в профилактике инфекций, раннему их выявлению и адекватному лечению в соответствии с клинической картиной и антибиотикограммой выделенного возбудителя. Из антибиотиков в лейкоциты лучше всего проникает рифампицин и триметоприм/сульфа- метаксазол (Бактрим, Бисептол и др.).

Профилактическое использование Бактрима (5 мг/кг по триметоприму 2 раза в сутки) удлиняет период между рецидивами инфекций и снижает их частоту. Установлен положительный эффект применения рекомбинантного g-интерферона (по 50-100 мкг/м2 подкожно 3 раза в неделю), Г-КСФ (филграстима) при нейтропениях, трансплантаций совместимого костного мозга. Описаны успешные попытки генной терапии.

Дефекты комплемента

Система комплемента является фактором неспецифической защиты, а ее компоненты служат медиаторами иммунитета, воспаления и гемостаза, процесс активации которых представляет собой частичный ограниченный протеолиз (вместе с тромбиновой, плазминовой и кининовой системами она составляет взаимосвязанную полисистему плазменных протеаз).

Классическая система комплемента состоит из 9 компонентов (С1-С9) и 5 регуляторных белков (С1 ингибитор, С4 связывающий белок, пропер- дин, Фактор Н и Фактор I). Классический путь активации начинается с Clq, а альтернативный — с СЗ.

На различных этапах активации образуются биологически активные компоненты, обеспечивающие целый спектр эффектов: хемотаксис и экзо- цитоз нейтрофилов, опсонизацию, участие в нейтрализации вирусов, элиминацию иммунных комплексов, освобождение гистамина из тучных клеток, усиление сосудистой проницаемости и, таким образом, участие в регуляции микроциркуляции. Литическая способность по отношению к бактериальным и животным клеткам зависит от активации С5-С9 компонентов.

Классический путь активации комплемента важен для растворения иммунных комплексов. Генетические дефекты описаны почти для всех компонентов комплемента человека. Во всех случаях дефекты наследуют фенотипически как аутосомно-рецессивные (исключение составляет пропердин, имеющий Х-сцепленное наследование, табл. 287).

Гетерозиготы могут быть выявлены, так как их сыворотка содержит половину нормального уровня дефектного компонента комплемента. Дефицит С1-ингибитора передается по аутосомно-доминантному типу и ассоциируется с наследственным ангионевротическим отеком (болезнь Квинке). Гены фактора В, С2, С4 компонентов локализуются на коротком плече 6-й хромосомы между генами HLA-D и HLA-В, то есть сцеплены с генами главного комплекса гистосовместимости. Для многих компонентов системы комплемента выявлен генетический полиморфизм. Имеются расовые различия в частоте дефектов отдельных компонентов комплемента, например, дефицит С9 с большой частотой встречается среди японцев.

Все больные с дефектами системы комплемента в большей или меньшей степени подвержены инфекциям, особенно нейссериальным, а также вирусным с длительной персистенцией вируса в организме. Другой особенностью данной группы ИДС является высокая частота иммунокомплексных заболеваний (в частности, СКВ-подобного синдрома, иммунокомплексного нефрита, васкулита), что объясняют ролью комплемента в элиминации ЦИК.

Наиболее изученным из дефектов является наследственный ангионевротический отек, при котором в сыворотке крови содержится от 5 до 25% нормальной концентрации С1 -ингибитора (у 10-15% больных содержание нормальное, но он аномален). Первые проявления болезни относятся к раннему возрасту и выражаются рецидивирующими приступами отека кожи без покраснения и зуда. Возможен отек гортани (круп), кишечника (диарея), а также СКВ-синдром.

Таблица 287

Недостаточность системы комплемента

Провоцирующими факторами могут быть травма, охлаждение, эмоциональный стресс, менструации. Так как гепарин ингибирует С1 компонент комплемента, то лечение острого приступа проводят гепарином, антигистаминными препаратами и е-аминокапроновой кислотой. Однако начинают лечение тяжелого острого приступа при наследственном ангионевротическом отеке с переливания свежей или свежезамороженной плазмы в дозе не менее 250-300 мл струйно и затем по 100 мл капельно каждые 4 ч. Терапия наследственных дефектов системы комплемента включает использование антибиотиков, а ангионевротический отек эффективно лечат пролонгированными препаратами андрогенов (метилтестостерон назначают в дозе 0,2 мг/кг в сутки, а даназол — 10 мг/кг в сутки), однако применение этих препаратов у детей ограничено и вместо них можно назначать внутрь аминокапроновую кислоту (4-12 г в сутки) или транексамовую кислоту (1-1,5 г в сутки) под контролем коагулограммы. К. Геллер и соавт. (1998) с профилактической целью назначали 48 больным пастеризованный концентрат С1-ингибитора (BerinertCentonPharma) по 500-1000 ME 1-2 раза в неделю в течение 2-78 мес. У 50% больных приступы исчезли, у остальных они возникали редко. При повторных нейссериальных инфекциях в некоторых случаях требуется иммунизация.