Термин происходит от латинских слов «mucus» — относящийся к слизи, слизистый и «viscidus» — липкий.
Муковисцидоз — это самое частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (трансмембранного регуляторного белка), в основе патогенеза которого лежит системное поражение экзокринных желез, жизненно важных органов и систем, имеющее тяжелое течение и прогноз (Российский Консенсус по муковисцидозу, Москва, 1995). Муковисцидоз — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание с высокой частотой в популяции. Прогредиентный характер течения болезни с последующим летальным исходом или инвалидизацией значительной части больных придают этой патологии социальное значение. Ежегодно в России рождается около 650 больных муковисцидозом, в 2000 г. число больных в нашей стране превысило 15000. По данным Л. А. Желениной (2004), частота му- ковисцидоза составляет 1 на 6000 новорожденных. Ежегодно в России рождаются от 300 [Капранов Н. И., 2001] до 500 [Желенина Л. А., 2004] детей, больных муковисцидозом. Частота гетерозиготных носителей гена муко- висцидоза равняется 5%.
В 1989 г. был обнаружен ген муковисцидоза (Kommens I. et al.), а затем расшифрована его структура: он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс. пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка (условно названного трансмембранным регулятором муковисцидоза), он локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью. Недавно было показано, что при муковисцидо- зе снижена не только проводимость, но и секреция ионов хлора в клетках.
В настоящее время насчитывается более 600 мутаций в гене муковисцидоза, однако лишь 6 из них (delF508, G542X, G551D, R553X, W1282X и N1303K) в странах Западной Европы встречаются с частотой более 1%. Одной из самых распространенных мутаций является delF508. Это деления трех нуклеотидов, кодирующих молекулу фенилаланина. В России частота delF508 мутации у больных муковисцидозом составляет 56%, в Москве — 41 %, в Санкт-Петербурге — 47,3%.
Белок-регулятор состоит из регуляторного R-домена с большим числом сериновых остатков, являющихся мишенью для протеинкиназы А. Последняя осуществляет фосфорилирование этого белка. Кроме того, белок имеет 2 АТФ-связывающих участка (NBF1 и NBF2), а также 2 гидрофобных трансмембранных домена, каждый из которых представляет собой 6 витков спирали, пронизывающих клеточную мембрану. Специальные исследования доказали, что данный белок является собственно хлорным каналом, а не его регулятором, как предполагалось ранее. Для активации этого канала необходимы цАМФ (стимулирует протеинкиназу А) и АТФ (связывается с NBF1 и NBF2). В связи с неспособностью патологического белка активно выполнять роль хлорного канала в апикальной части мембраны клетки, ионы хлора накапливаются внутри нее. В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует повышенному выходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, выполняющих роль своеобразного насоса. Это ведет к повышенному «всасыванию» перицеллюлярного водного компонента [Dean Т. et al., 1993]. Следствием является сгущение секретов вышеуказанных желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы.
Бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных наблюдаются кашель, приступы удушья, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг: обструкция — воспаление — чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.
По данным Н. И. Капранова и С. В. Рачинского, у больных муковисцидозом нарушена гуморальная система местного иммунитета (снижен уровень slgA), снижен противовирусный иммунитет, интерферонообразование, количество макрофагов и их функция («спящие макрофаги»), фагоцитарная функция лейкоцитов и особенно их микробиоцидное действие.
В мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа обнаруживают в большом количестве интерлейкин-8 (главный источник — альвеолярные макрофаги), комплементарный компонент С5а и лейкотриен В4, другие цитокины — ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-ос, играющие важную роль при воспалении у больных муковисцидозом. Наряду с этим выявлен дефицит ИЛ-10. В просвете бронхов накапливается большое количество нейтрофилов и разрушаемая нейтрофильная ДНК способствует увеличению вязкости мокроты. Известна важная повреждающая роль экзогенной (бактериальная флора, особенно синегнойная палочка) и эндогенной эластазы. Нейтрофилы являются одним из источников последней.
Огромное количество нейтрофильной эластазы у больных муковисцидозом подавляет действие антипротеаз, позволяет им непосредственно и постоянно разрушать как эпителий, так и структурные элементы каркаса бронхиального дерева, что в свою очередь усугубляет нарушенную мукоцилиарную функцию и способствует формированию бронхоэктазий. Предполагают, что дефектный белок (кодируемый геном муковисцидоза) изменяет условия формирования и количественный состав «сахаров» на поверхности эпителиальной клетки в дыхательных путях, что создает благоприятные условия для адгезии ряда микробов, особенно синегнойной палочки. Патоморфологические изменения при муковисцидозе наиболее выражены также в поджелудочной железе, кишечнике, печени, репродуктивной системе.
Поражение поджелудочной железы обнаруживается уже в антенатальном периоде и выражается в задержке развития ацинусов. У новорожденных междольковые протоки расширены и заполнены слизью, к концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани поджелудочной железы прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми отложениями. Эндокринные элементы долгое время остаются сохранными, однако у более старших больных вся ткань железы постепенно замещается фиброадипозной субстанцией, что нередко приводит к сахарному диабету (2-8% больных старше 10 лет). Панкреатическая недостаточность в виде нарушения ассимиляции жира и стеатореи той или иной степени наблюдается у 85-90 % больных.
Помимо изменений поджелудочной железы наблюдаются нарушения деятельности других пищеварительных органов, которые также поражаются уже внутриутробно. Низкая скорость продвижения кишечного содержимого в результате высокой концентрации белка в меконии приводит у части новорожденных к мекониальному илеусу и к эпизодам кишечной обструкции в старшем возрасте (эквиваленты мекониального илеуса). При гистологическом исследовании обнаруживают расширенные и заполненные слизью кишечные крипты, однако следует отметить, что структура кишечных ворсинок и эпителия не нарушена.
При муковисцидозе наблюдаются изменения со стороны гепатобилиар- ной системы в виде фокального или мультилобулярного билиарного цирроза, а при этом обнаруживают точечную обструкцию мелких желчных протоков эозинофильным содержимым. Поражение печени и желчных путей клинически может быть выявлено у новорожденных и проявляться затяжной холестатической желтухой, гепатоспленомегалией, у ряда больных — декомпенсированным циррозом печени, портальной гипертензией, желчнокаменной болезнью (3% больных детей, поданным Н. И. Капранова, 1997). В слюнных железах определяют кистофиброзные изменения, сходные с таковыми в поджелудочной железе.
Изменения в урогенитальном тракте у больных могут возникать во внутриутробном периоде и характеризуются обструкцией выводящих протоков плотным секретом. Особенно это выражено у мальчиков, у которых отмечаются атрофия, фиброз или полное отсутствие семявыносящего канала, тела и хвоста придатка яичка, семенных пузырьков. Клинически эти изменения проявляются стерильностью у мужчин. Наблюдается также снижение фертильности у большинства женщин, больных муковисцидозом.
Клиническая картина муковисцидоза разнообразна, зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных органов и систем, продолжительности заболевания и наличия осложнений, а также адекватности терапии.
Выделяют следующие основные формы этого заболевания:
1. Смешанная, с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы (75-80%).
2. Преимущественно легочная (15-20%).
3. Преимущественно кишечная (5%).
Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза, портальной гипертензии и асцитом, изолированную электролитную (псевдосиндром Баррета); мекониевую непроходимость, атипичные и стертые формы муковисцидоза.
Наиболее типичным является постепенное начало с развитием хронического, нередко обструктивного бронхита. Реже, обычно у детей раннего возраста, может наблюдаться острое начало с развитием пневмонии, принимающей тяжелое течение и рецидивирующий характер.
К первым симптомам бронхолегочной формы муковисцидоза относят вялость, бледность, недостаточное увеличение массы тела при удовлетворительном аппетите. Иногда с первых дней жизни отмечают покашливание, постепенно усиливающееся и принимающее коклюшеобразный характер. Кашель сопровождается цианозом, одышкой, апноэ обычно не бывает. Выделяется светлая мокрота, сначала не очень вязкая, затем она становится более вязкой, слизисто-гнойной. При прогрессировании процесса довольно быстро развиваются необратимые изменения в легких.
Обострения бронхолегочного процесса при муковисцидозе могут протекать по бронхолитическому или (реже) пневмоническому типу. Обострения возникают на фоне острой респираторно-вирусной или микоплазменной инфекции. В последнее время преобладающим инфекционным агентом у больных муковисцидозом является синегнойная палочка.
Пневмонические очаги, участки эмфиземы, ателектазы, пневмосклероз создают типичную для муковисцидоза пеструю клиническую и рентгенологическую картину. Процесс в легких всегда двусторонний. Характерным для муковисцидоза является затяжное течение пневмонии, нередко с абсцедированием и ранним развитием бронхоэктазов. Синуситы наблюдают практически у всех больных независимо от формы муковисцидоза. Часто и у подростков, и у взрослых находят полипы в носу, обычно рецидивирующие после оперативного лечения.
Постепенно нарастают симптомы гипоксии: одышка в покое, цианоз, тахикардия. Развиваются симптомы легочного сердца, легочной и сердечной недостаточности. Появляется деформация пальцев рук и ног в виде «барабанных палочек», ногтей в виде «часовых стекол». Дети этой группы значительно отстают в физическом развитии, у них выражены дистрофические изменения: сухость и шелушение кожи, сухость и ломкость волос, поперечная исчерченность и ломкость ногтей.
При упорном (особенно коклюшеподобном) кашле у ребенка первых недель жизни необходимо обращать внимание на характер испражнений: они при этом обильные, зловонные, вязкие, блестящие, суточное количество их в 2-8 раз превышает норму. Бронхолегочная форма заболевания начинает прогрессировать после отнятия ребенка от груди (прекращается действие липазы женского молока).
У детей старше 1 года муковисцидоз проявляется в виде синдрома це- лиакии, имеющего прогрессирующее течение и, как правило, приводит к тяжелой дистрофии и гиповитаминозам. Изменения печени, обычно долго не имеющие клинических симптомов, зависят от тяжести и длительности заболевания.
Рентгенологическая картина легких весьма полиморфна. Исследование функции внешнего дыхания у большинства больных муковисцидозом обнаруживает комбинацию обструктивных и рестриктивных нарушений. КОС, как правило, резко нарушено с преобладанием респираторного ацидоза, что, по-видимому, объясняется выраженной альвеолярной гиповентиляцией.
Диагноз и дифференциальный диагноз
Диагноз муковисцидоза в манифестных случаях не вызывает затруднений. Необходима именно ранняя диагностика, что позволит избежать ненужных, обременительных для ребенка и медицинского персонала, дорогостоящих диагностических и терапевтических мероприятий; обеспечивают своевременное включение родителей в лечебно-реабилитационный процесс; своевременно решают проблему пренатальной диагностики.
Диагноз базируется на наличии хронического бронхолегочного процесса, типичного кишечного синдрома, случаев муковисцидоза у сибсов и положительном потовом тесте: содержание хлоридов 60 ммоль/л и выше, при этом разница между показателями хлора и натрия не должна превышать 10 ммоль/л. Лотовый тест проводят не менее 3 раз методом пилокарпино- вого электрофореза, разработанного Гибсоном и Куком в 1959 г. Навеска пота должна быть не менее 100 мг. В настоящее время имеются аппараты («Макродакт», США; СМТ 10, Радиометр, Дания и др.), позволяющие при навеске пота 10-15 мг получить точное содержание электролитов в поте в течение 30 мин.
При получении пограничных значений хлоридов пота (40-60 ммоль/л) необходимо проводить ДНК-анализ. Пограничные показатели могут встречаться при надпочечниковой недостаточности, псевдоальдостеронизме, наследственной эктодермальной дисплазии, гипопаратиреозе, гипотиреозе, гликогенозе I типа, мукополисахаридозах, почечном диабете, синдроме Мориака, фукозидозах, наследственном холестатическом синдроме, а также при выраженной гипотрофии и панкреатите. Известно, что у 1-2% больных муковисцидоз может протекать с нормальными показателями электролитов пота.
Диагноз у подростков и взрослых базируется на повторных определениях высоких концентраций электролитов пота при наличии отдельных клинических признаков или их сочетаний: полипы носа, упорно текущий хронический гайморит, рецидивирующий панкреатит, хронический бронхит, отставание в физическом развитии, «неясные» диспепсические нарушения, азооспермия, сниженная фертильность у женщин, цирроз печени и др.
Подозрение на муковисцидоз должно возникать при мекониевой непроходимости, длительном расстройстве стула (особенно при сохраненном аппетите), выпадении прямой кишки, хроническом панкреатите, затяжной пневмонии, протекающей с приступообразным кашлем и ателектазами, при хронических бронхолегочных заболеваниях, циррозе печени, юношеском сахарном диабете.
Представляет трудную задачу и требует моральных и физических сил, а также времени и материальных затрат. Больные должны иметь возможность госпитализироваться в специализированный центр. Республиканский Центр располагается в Москве, региональные Центры представлены в Санкт-Петербурге, Архангельске, Воронеже, Екатеринбурге, Казани, Новосибирске, Омске, Самаре, Саратове. На медикаментозное обеспечение 1 больного требуется в год около 40 млн рублей. Во время госпитализации в Центр специалисты производят коррекцию лечебно-реабилитационного режима конкретного больного после очередного (1 раз в 3 мес) детального обследования. Оно включает антропометрию, определение функции внешнего дыхания, общий анализ крови и мочи, копрограмму, анализ мокроты на флору и ее чувствительность к антибиотикам, по показаниям — рентгенографию грудной клетки, биохимическое исследование крови, определение иммунного статуса, эхографию печени и сердца. В последние годы в стране развивают такие формы активного диспансерного наблюдения за больными муковисцидозом, как дневной стационар и помощь на дому.
Практически очень трудно разделить медикаментозное и немедикаментозное лечение больных муковисцидозом. В значительной мере терапия носит симптоматический характер и включает в себя четыре основные задачи:
1) очищение бронхиального дерева от вязкой гнойной мокроты;
2) борьба с бактериальной инфекцией дыхательных путей;
3) поддержание хорошего нутритивного статуса;
4) психоэмоциональная адаптация.
Общие принципы лечения муковисцидоза (по данным Международных симпозиумов в 1994 г. и соглашению 1995 г.):
1. Ингаляционная терапия и физиотерапия. Способы и условия: оптимальная ингаляционная техника; регулярность упражнений; современные ингаляторы для обеспечения очищения всех отделов дыхательных путей.
Ингалируемые вещества: 0,9% раствор натрия хлорида; р-агони- сты; 5% раствор ацетилцистеина; холинолитики; хромогликат натрия (при гиперреактивности и аллергии); кортикостероиды при аллергии и хронической обструкции; амилорид; ДНК-аза.
2. Превентивные меры. Вакцинация против коклюша и других респираторных инфекций. Гипоаллергизация быта, исключение пассивного курения.
3. Антибиотики. Внутрь (периодически или постоянно). Внутривенно (амбулаторно или в стационаре). Соответственно ступенчатому подходу к лечению.
4. Кортикостероиды. Преднизолон внутрь при: острых инфекциях с выраженным бронхообструктивным синдромом при невозможности купировать его другими способами; легочном аспергиллезе с отчетливыми аллергическими проявлениями; прогредиентном течении заболевания у больных с хронической синегнойной инфекцией и неэффективностью обычной терапии; активности процесса в паренхиме печени у больных с циррозом печени; прогрессирующей гипотрофии (не корригируемой ферментами при достаточном калораже), некупируемом бронхолегочном процессе при сохраняющемся бронхообструктивном синдроме у детей первых месяцев жизни.
5. Длительная кислородотерапия. В течение сна, если Sat (сатурация) ниже 90% в течение 10 мин наблюдения (пульсоксиметрия). В течение физических упражнений (можно вместе с ингаляциями), если Sat ниже 90% или если PаO2 ниже 75 мм рт. ст. — в течение субмаксимальной нагрузки (ЧСС — 160-180 уд/мин). Постоянная (более 15 ч в день), если Sat в покое ниже 92 %.
Условия длительной кислородотерапии: удовлетворительная переносимость ее пациентом; отсутствие повышения PаСO2 в течение кислородотерапии более чем на 10 мм рт. ст.
6. Коррекция нарушений желудочно-кишечного тракта. Диета с калоражем на 130-150% выше возрастной нормы и содержанием жира до 40 % от общего калоража. Заместительные ферменты — микросферические с кислотоустойчивой оболочкой — панцитрат, креон, панкреаза, пролипаза и др. Диетические добавки — мороженое, сливки, сметана, мед, кумыс и др. Витамины (поли-, А, Е, К) с минеральными добавками. Дополнительное количество поваренной соли (1-5 г).
При отсутствии положительной динамики нутритивного статуса (при гипотрофии): антагонисты Н2-рецепторов (фамотидин, ранити- дин), аналоги простагландина (мизопростол), назначение специальных пищевых добавок.
За рубежом разработан и широко применяется большой ассортимент продуктов для больных муковисцидозом, включающих как заменители женского молока для детей 1-го года жизни, так и продукты для дополнительного питания более старших детей и взрослых («Dietta Extra», «Dietta Plus», Финляндия; «Portagen», США; «Humana Heilnahrung mit МСТ», Германия); маргарины со среднецепочечными триглицеридами и др. Белковый компонент продуктов наиболее часто представлен молочными белками с высокой биологической ценностью. Особое внимание уделено формированию жирового компонента продуктов; его формируют в основном среднецепочечными триглицеридами (60-70%) и растительными жирами. При формировании углеводного компонента предпочтение отдают полимерам глюкозы, глюкозе, фруктозе и сахарозе.
7. Теофиллин назначают по обычным показаниям (афонил-ретард и др.).
8. Диуретики. Необходимы у больных с циррозом печени (спиролактоны, так как имеется гиперальдостеронизм) — длительный или постоянный прием.
9. Санация носоглотки — полипэктомия и частичная этмоидэктомия при нарушениях носового дыхания.
10. Хроническая гепатопатия — гептрал (адеметионин) внутривенно или внутрь; урсодеоксихолевая кислота.
11. Сахарный диабет: диета, инсулин, другие лекарственные средства.
Безусловный интерес вызывают современные направления в лечении легочной патологии больных муковисцидозом. К ним относятся: генная терапия; применение лекарств, способных сопровождать белок до мембраны эпителиальных клеток; применение лекарств, повышающих активность других хлоридных каналов в эпителиальных клетках; кинезитерапия всех видов, назначение ДНК-азы и других препаратов для разжижения мокроты; применение антибиотиков для разрушения бактерий и антител для удаления бактерий; назначение препаратов, уменьшающих вредный эффект иммунных реакций (проходит испытания ибупрофен); пересадка здорового легкого.
Благодаря ранней диагностике и постоянному совершенствованию лечебно-реабилитационных режимов средняя продолжительность жизни этих больных в странах Запада увеличилась с 15 лет в 1970 г. до 31 года в 1992 г., тогда как в России (по данным Республиканского Центра муковисцидоза) она составляет около 16 лет.
Важную роль в медико-социальной реабилитации больного играют члены семьи. Оба родителя должны быть полностью информированы о сути заболевания, его причине, характере и особенностях течения и лечения их ребенка, они должны быть обучены ряду лечебных и реабилитационных методов. Генетическое консультирование показано родителям и всем желающим членам семьи. ДНК-обследование необходимо не только для больного муковисцидозом, но также для его родителей, планирующих в будущем иметь ребенка (для пренатальной диагностики).
Несмотря на очевидные успехи в диагностике, лечении, реабилитации, медико-социальной адаптации больных муковисцидозом остается еще много вопросов, которые ждут своего решения.
В интересах повышения качества диагностики муковисцидоза необходимо проводить тщательное обследование семей пробандов, особенно родных и двоюродных сибсов, так как среди этого контингента встречается наибольшее число нераспознанных случаев болезни. Каждую последующую беременность матери больного муковисцидозом необходимо проводить под контролем центра пренатальной диагностики с целью ранней идентификации муковисцидоза плода. По данным О. П. Романенко, в Санкт-Петербурге (1996) из числа беременных, направленных на ДНК-диагностику, в 30% случаев мутация delF508 у плода не была выявлена и беременность благополучно завершилась рождением здорового ребенка. В 39 % случаев потребовалось повторное исследование генотипа плода в более поздние сроки. У 37 % беременных, обследованных повторно, у плода не было выявлено мутаций гена муковисцидоза, и беременность была доношена. В 63 % случаев беременность была прервана, так как диагноз муковисцидоза у плода был подтвержден. Согласно данным литературы, частота ложноотрицательных результатов (рождение больного ребенка, несмотря на проведение пренатальной диагностики) составляет 1,3% [Баранов В. С., 1991].
Пренатальную диагностику муковисцидоза осуществляют прямой детекцией гена при помощи полимеразной цепной реакции синтеза ДНК или методом анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов. Необходимо отметить два момента. Во-первых, пренатальная диагностика, к сожалению, возможна только при повторных беременностях в семьях, где отмечены случаи рождения детей, больных муковисцидозом. Во-вторых, эти молекулярные методы выполняют лишь в отдельных Центрах: Российском Центре медицинской генетики РАМН (Москва), Всероссийском Центре по диагностике муковисцидоза и Федеральном Центре пренатальной диагностики — Институт акушерства и гинекологии РАМН (Санкт-Петербург), Институте экспериментальной медицины РАМН (Санкт-Петербург), Томском институте медицинской генетики (Томск).
Для ранней постнатальной диагностики муковисцидоза среди новорожденных и детей раннего возраста может быть рекомендован следующий алгоритм (рис. 146).
Рис. 146. Алгоритм ранней диагностики МВ новорожденных и детей раннего возраста.
Введение массового скрининга на муковисцидоз следует считать все же обоснованным. Однако существует целый ряд технических затруднений для его использования при массовых обследованиях новорожденных и детей раннего возраста.