В 1965 г. бельгийский исследователь Хере сформулировал концепцию наследственных лизосомных болезней, которые также получили название болезней накопления (тезауризмозы). Лизосомные болезни характеризуются следующими признаками:
1) заболевание сопровождается накоплением тех или иных соединений;
2) накапливаемые соединения локализуются всегда в лизосомах;
3) накапливаемые соединения могут быть гомогенными или гетерогенными в зависимости от специфичности отсутствующего фермента;
4) при лизосомных болезнях наблюдается дефект только по одному ферменту.
Тип наследования лизосомных болезней главным образом аутосомно-рецессивныи, реже — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомои. Эти заболевания — следствие дефекта одного из ферментов, участвующих в расщеплении природных полимерных соединений (углеводсодержащих), которые, накапливаясь в клетке в избыточных количествах, резко нарушают ее функции. Клинические симптомы лизосомных болезней возникают как следствие гибели клеток и ограничены теми органами, в которых происходит накопление неметаболизируемых соединений. Поэтому для лизосомных болезней характерно прогредиентное течение.
Лизосомные болезни проявляются у детей обычно через 1-6 мес после рождения. Возникает и постепенно нарастает умственная и физическая неполноценность, часто приводящая к смерти. Характерными симптомами болезней накопления являются: задержка психического развития, неврологические нарушения, повышение сухожильных рефлексов, судороги, атаксии, а также дефекты зрения (помутнение роговицы, катаракта и др.), слуха, костные деформации, пороки сердца, гепатоспленомегалия. Одинаковая клиническая картина этих заболеваний может наблюдаться при различных ферментных дефектах, и наоборот: различные проявления заболевания могут быть вызваны отсутствием одного и того же энзима.
Постановка диагноза на основании клинических симптомов часто довольно трудна. Только ферментная диагностика, сочетающаяся с выделением накапливающегося продукта и установлением его строения, может дать ответ о природе наследственного заболевания. Для исследования используют обычно лейкоциты и культуру фибробластов кожи больного. Для пренатальной диагностики (в случае новой беременности у матери, которая уже имеет ребенка с лизосомной болезнью) используют культуру клеток амниотической жидкости, полученной с помощью амниоцентеза. При поражении плода решают вопрос о прерывании беременности.
К болезням накопления относят мукополисахаридозы, муколипи- дозы, сиалидоз, маннидоз и другие группы.
Среди всех болезней накопления в педиатрической практике с наибольшей частотой встречаются мукополисахаридозы (МПС). При этой патологии в результате недостаточности лизосомальных ферментов изменяется катаболизм гликозаминогликанов, происходит накопление их в лизосомах, что приводит к грубой клеточной патологии и возникновению характерной клинической картины.
МПС наследуют по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синдрома Хантера (рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой). Согласно ферментативным дефектам и тяжести клинической симптоматики различают 14 типов и подтипов МПС (табл. 249).
Таблица 249
Ферментативные дефекты при МПС
МПС I типа (болезнь Гурлера) обозначается как МПС типа IH для отличия его от МПС V типа, который раньше также обозначали как МПС I типа (Шейе). Оба эти типа развиваются при недостаточности a-L-идуронидазы, но клинически имеют различную картину. При МПС III типа (Санфилиппо С) дефектен фермент, участвующий не в распаде, а в биосинтезе гепарансульфата.
Довольно разнообразна и включает поражение соединительной ткани, которое в одних случаях выражено значительнее в скелете или его отдельных частях, а в других — в поражении сердца или роговой оболочки глаза. В целом клинически все формы образуют непрерывный ряд (табл. 250).
Биохимическим маркером болезней накопления гликозаминогликанов является гиперэкскреция и/или внутриклеточное накопление гликозаминогликанов. Программа биохимической диагностики МПС и других лизосомных болезней включает:
— этапность биохимической диагностики болезней накопления ГАГ;
— просеивающий нефелометрический тест на гиперэкскрецию гликозаминогликанов.
Таблица 250
Клинические проявления МПС
Программа диагностики МПС состоит из 3 этапов:
Исследование метаболитов
1. Количественная оценка экскретируемых гликозаминогликанов по содержанию уроновых кислот и гексоз.
2. Электрофоретическое фракционирование гликозаминогликанов с денситометрией.
3. Кинетика внутриклеточного накопления 35S-гликозаминогликанов.
Локусная дифференциация
1. Определение активности 6 ферментов, участвующих в деградации гликозаминогликанов.
2. Метаболическое кооперирование.
Полуколичественное и количественное определение экскретируемых гликозаминогликанов, а также их электрофоретическое фракционирование позволяют:
1) исключить генокопии МПС с Гурлер- и Моркио-подобными фенотипами (маннозидоз, фукозидоз, ганглиозидоз, муколипидоз I, гипотиреоз, множественный артрогриппоз, спондилоэпифизарные дисплазии);
2) подразделить больных с МПС на 4 фенотипических класса, характеризующихся изолированной гиперэкскрецией гепарансульфата, дерматансульфата, кератансульфата и сочетанной гиперэкскрецией дерматансульфата и гепарансульфата.
С целью улучшения показателей физического развития больных применяют карнитин хлорид, соматотропный гормон, высокобелковые энпиты. Назначением рибоксина, панангина, пангамата кальция, эссенциа- ле-форте стремятся улучшить состояние сердечно-сосудистой системы и паренхиматозных органов. В комплекс терапевтических воздействии включают электрофорез с лидазой на область пораженных суставов, магнитотерапию, парафиновые аппликации, массаж и ЛФК. По показаниям используют хирургические методы лечения органов зрения, грыжесечение.
Перспективным направлением в лечении МПС следует считать операции плазмафереза.
Большое внимание следует обращать на социальную адаптацию детей.
Остается серьезным. Болезнь характеризуется прогрессирующим течением. Летальный исход наступает в результате присоединения респираторных заболеваний, сердечно-сосудистой недостаточности.