В структуре специализированной помощи детям, а также семьям с наследственной патологией медико-генетическая служба начинает занимать все возрастающее значение.
Значение медико-генетической службы определяется уже тем, что около 5% населения, по данным ВОЗ, имеет наследственную патологию.
В регионах, где показатель детской смертности не превышает 15 на 1000, структура смертности детей до 5 лет выглядит следующим образом: моногенные болезни — 8-10%, хромосомные — 2-3%, мультифакториальные с выраженным генетическим компонентом — 35-40%, негенетические причины — 50%.
У индивидов с наследственными заболеваниями нередко снижена социальная адаптация («качество жизни»), поскольку часто нарушено как физическое, так и интеллектуальное развитие. Так, по некоторым оценкам в 25% случаев моногенной патологии отмечается мягкая инвалидизация, в 67% — значительная и в 7% — неисправимая. Эти пациенты являются тяжелым экономическим бременем как для семьи, так и для общества.
За рубежом принято считать, что термин «генетическая консультация» и систему этой помощи впервые предложил С. Рид в 1947 г., определив ее как социальную (не медицинскую!) службу, предназначенную исключительно для оказания помощи наследственно отягощенным семьям без прямого влияния на общество и здравоохранение. На самом деле первый кабинет по медико-генетическому консультированию был организован в 1941 г.
J. Neel в Мичиганском Университете (США). Более того, еще в конце 20-х годов крупнейший генетик и невропатолог страны С. Н. Давиденков организовал медико-генетическую консультацию при Институте нервно-психиатрической профилактики в Москве. Он четко сформулировал задачи и методы медико-генетической консультации [Давиденков С. Н., 1929].
Следует различать медико-генетическую консультацию как врачебное заключение и как специализированное медицинское учреждение.
Формирование медико-генетической службы в России предусматривает ее многоуровневый характер. Первый уровень включает общебольничную сеть, второй — областные больницы и медико-генетические консультации, третий — межобластные медико-генетические центры и четвертый — федеральные центры наследственной патологии. Вся практическая деятельность медико-генетической службы РФ в настоящее время базируется на положениях основного приказа М3 РФ № 316 от 30.12.93 г. «О дальнейшем развитии медико-генетической службы Министерства здравоохранения РФ».
На 1.01.94 г. в РФ функционировало 85 медико-генетических консультаций и 7 федеральных центров. С 1988 г. впервые в номенклатуру врачебных специальностей включены специальности: «врач-генетик» и «врач лаборант-генетик».
Принципиально выделяют 4 уровня профилактики врожденных и наследственных заболеваний:
— прегаметический (мероприятия, направленные на охрану окружающей среды и здоровья населения, в том числе репродуктивного возраста);
— презиготический (медико-генетическое консультирование, прекон- цепционная профилактика, методы вспомогательной репродукции);
— пренатальный (все виды пренатальной диагностики);
— постнатальный, то есть профилактика вторичных осложнений (раннее выявление с последующей диспансеризацией).
В настоящее время обоснованы и относительно удовлетворительно внедрены в медицинскую практику следующие подходы:
— медико-генетическое консультирование;
— вспомогательная репродукция; пренатальная диагностика (с предшествующим медико-генетическим консультированием);
— скринирующие (просеивающие) программы некоторых наследственных болезней обмена (с последующим медико-генетическим консультированием);
— диспансеризация.
Эти подходы в большей или меньшей степени специфичны для профилактики наследственной патологии, так как базируются на твердо установленных генетических закономерностях.
Главная цель генетического консультирования — предупреждение рождения больного ребенка. В соответствии с этой целью медико-генетическая консультация должна выполнять следующие задачи:
— определение прогноза здоровья для будущего потомства в семьях, где был, есть или предполагается больной с наследственной патологией;
— объяснение родителям в доступной форме смысла генетического риска и помощь им в принятии решения по поводу деторождения;
— помощь врачам в постановке диагноза наследственной болезни, если для этого требуются специальные генетические методы исследования;
— диспансерное наблюдение и выявление группы повышенного риска среди родственников индивида с наследственной болезнью;
— пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.
В соответствии с этими задачами поводом для направления на консультацию являются следующие ситуации:
— диагноз наследственной болезни поставлен, и пробанд или его родственники хотят знать прогноз будущего или уже имеющегося потомства;
— наследственный дефект подозревают, и для его уточнения требуются генетические методы исследования;
— рождение больного ребенка в семье предполагают по тем или иным причинам (кровно-родственный брак, прием лекарственных препаратов и др.).
Кроме того, врач должен заподозрить наследственную патологию и направить семью в медико-генетическую консультацию при следующих показаниях:
— наличие аналогичных заболеваний или симптомов у нескольких членов семьи;
— отставание ребенка в умственном и физическом развитии;
— наличие диспластических черт развития в сочетании с другими патологическими признаками (низкий рост, судорожный синдром и др.);
— врожденные пороки развития;
— первичное бесплодие супругов;
— первичная аменорея, особенно в сочетании с недоразвитием вторичных половых признаков (после обследования у эндокринолога);
— привычное невынашивание беременности;
— непереносимость лекарственных препаратов и пищевых продуктов;
— кровное родство родителей больного ребенка;
— беременные женщины старше 35 лет (без ограничения срока беременности);
— изменение уровня а-фетопротеина и хорионического гонадотропина крови у беременных при сроке 15-19 нед.
Сущность генетического прогноза состоит в оценке вероятности появления наследственной патологии у будущих или уже родившихся детей. Консультации по прогнозу здоровья потомства можно разделить на две группы:
1. Проспективное консультирование.
2. Ретроспективное консультирование.
Проспективное консультирование — это наиболее эффективный вид профилактики наследственных болезней, когда риск рождения ребенка определяют еще до наступления беременности или на ранних ее сроках. Ретроспективное консультирование — это консультирование после рождения больного ребенка в семье относительно здоровья будущих детей.
Главным условием при расчете генетического риска является точный диагноз. Существуют два основных принципа оценки генетического риска:
1. Эмпирические данные.
2. Теоретические расчеты, основанные на генетических закономерностях.
В некоторых случаях оба принципа комбинируются.
Консультирование должно состоять из нескольких этапов для того, чтобы врач-генетик мог дать обоснованную рекомендацию и подготовить супругов к правильному восприятию совета.
Первый этап консультирования начинается с уточнения диагноза болезни. Исходным моментом диагностики служит клинический диагноз. На втором этапе консультирования задача врача-генетика заключается в определении риска рождения больного ребенка. Исходным моментом служит родословная обследуемой семьи (моногенно наследуемая патология, полигенно наследуемая патология, хромосомные болезни, спорадические случаи патологии). На третьем этапе консультирования врач-генетик должен прийти к заключению о риске возникновения болезни у детей консультирующихся супругов и дать им соответствующие рекомендации. В настоящее время считают, что низкий риск рождения больного ребенка находится в интервале 0-10%, средний — 11-20%, высокий — 21 % и более. Пренебрежимо малым риском, при котором врач должен посоветовать иметь детей, считают риск в 2% (Стивенсон А., Девисон В.).
Заключительный этап консультирования — совет врача-генетика — требует самого внимательного отношения. Как отмечают некоторые авторы, многие консультируемые не подготовлены к восприятию генетической информации [Козлова С.И., 1984]. Консультант при заключительной беседе информирует не о «генетическом риске», а скорее дает «ситуационное» заключение (генетический риск с учетом тяжести течения болезни, продолжительности жизни, возможности лечения и внутриутробной диагностики).
Последующие ступени медико-генетического консультирования могут быть представлены в следующем виде: консультирующиеся понимают генетический риск; консультирующиеся принимают решение; они предпринимают шаги, чтобы воплотить решение в жизнь; они успешно выполняют решение [Мерфи Э., Чейз Г., 1979].
Исключительно важное значение при медико-генетическом консультировании имеет пренатальная диагностика, поскольку она позволяет перейти от вероятностного к однозначному прогнозированию здоровья ребенка в семьях с «отягощенной» наследственностью.
В настоящее время пренатальную диагностику осуществляют с помощью различных методов исследования в I и II триместрах беременности, то есть в периоды, когда в случае обнаружения патологии еще можно прервать беременность. На сегодняшний день возможна диагностика практически всех хромосомных синдромов и около 100 наследственных болезней, биохимический дефект при которых установлен достоверно.
Концепция пренатальной диагностики наследственных болезней была сформулирована в конце 60-х годов XX века и очень быстро реализована на практике. Проведение пренатальной диагностики показано в следующих случаях:
1) возраст женщины старше 35 лет;
2) наличие структурных перестроек хромосом у одного из родителей;
3) гетерозиготное состояние обоих родителей при аутосомно-рецессивных заболеваниях или только у матери по сцепленным с Х-хромосомой генам;
4) наличие у родителей доминантного заболевания;
5) определенные случаи воздействия ионизирующей радиации, приема лекарств и влияния других патогенных факторов;
6) наличие в семье ребенка с хромосомной патологией и множественными врожденными пороками развития;
7) привычное невынашивание;
8) наличие биохимических и ультрасонографических маркеров хромосомных болезней.
Пренатальную диагностику осуществляют с помощью разных методов: ультразвукового сканирования, амнио- и фетоскопии, хорионбиопсии, ам- ниоцентеза, кордоцентеза.
Ультразвуковое исследование (эхография) проводят при сроке беременности 15-16 нед в соответствии со скрининговой программой на
фетопротеин и хорионический гонадотропин для уточнения срока беременности и выявления пороков развития у плода. Важным методом, позволяющим в ряде случаев практически безошибочно определять дефекты невральной трубки, с начала 70-х годов прошлого века стал анализ белка а-фетопротеина в околоплодных водах. По своим физическим свойствам а-фетопротеин очень схож с альбумином, он оказывает нецитотоксическое иммуносупрессивное действие, угнетая некоторые функции Т-клеток. Ряд авторов считает вероятной роль
в защите развивающегося мозга плода от материнских эстрогенов.
можно обнаружить в амниотической жидкости уже на 6-й неделе беременности. При анэнцефалии и различных дефектах закрытия невральной трубки количество а-фетопротеина в околоплодных водах значительно возрастает. Допустимыми пределами значений для
фетопротеина при сроке беременности 14 нед являются 11,5-46 нг/мл; для хорионического гонадотропина — 46-184 МЕ/мл.
Повторное ультразвуковое исследование выполняют при сроке беременности 22-24 нед. Наиболее надежные результаты получены при использовании этого метода в диагностике пороков развития ЦНС, грубых аномалий скелета, некоторых пороков развития сердца, желудочно-кишечного тракта, почек.
Фетоскопия (амниоскопия) — метод визуального наблюдения плода в полости матки через эластичный зонд, оснащенный оптической системой. Этот метод применяют для диагностики видимых врожденных пороков развития, для получения биопсии кожи плода и крови из пуповинных сосудов, что позволяет диагностировать иммунодефицитные состояния, гемоглобинопатии, энзимопатии. Следует, однако, заметить, что разрешающие возможности фетоскопии не слишком велики.
Методика получения жидкости из полости матки в целях установления фенотипа плода называется амниоцентезом. Известны два способа. Первый, когда иглу вводят интравагинально. Другой метод применяют при беременности 12-14 нед, когда матка становится абдоминальным органом, и тогда иглу вводят через брюшину с помощью абсолютно стерильной хирургической техники. Состав амниотической жидкости главным образом соответствует моче, выделенной плодом. Однако она содержит также и клеточный материал, в основном слущенный кожный эпителий. Поэтому основными диагностическими методами, которые могут быть использованы при генетическом консультировании, являются следующие:
1. Кариотипирование клеток из жидкости после их культивирования в культуре тканей.
2. Химический анализ жидкости и клеток после культивирования.
Значительным достижением пренатальной диагностики явилось создание метода исследования биологических образцов ранее 16-й недели беременности (метод биопсии хориона). На основании изучения ворсинок хориона стала возможной диагностика ряда наследственных болезней уже в I триместре беременности. Для взятия ворсинок необходим визуальный контроль (УЗ-исследование). Ворсинки берут биопсийными щипцами с помощью пластического катетера. Ворсинки имеют полиплоидный вид и на этой стадии беременности (8-10 нед) растут быстро. В дальнейшем их можно исследовать с помощью цитогенетических и биохимических методов. Однако следует помнить, что биопсия хориона в 3-6% случаев приводит к угрозе прерывания беременности.
В целях диагностики наследственных заболеваний в последнее время все более широко используют методы генной инженерии. Основное достоинство при этом состоит в определении конкретного нарушения структуры ДНК, то есть «обнаружении первичного гена, являющегося причиной заболевания».
Принципы ДНК-диагностики относительно просты для понимания. Первая из процедур (блоттинг) заключается в возможности с помощью специфических ферментов — рестрикционных эндонуклеаз — разделить исследуемую молекулу ДНК на многочисленные фрагменты, каждый из которых может содержать искомый патологический ген. На втором этапе этот ген выявляют с помощью специальных «зондов» ДНК — синтезированных последовательностей нуклеотидов, меченых радиоактивным изотопом. Этот зондаж может быть осуществлен различными путями.
Реально ДНК-диагностику моногенных болезней проводят только в 2 федеральных центрах: в Санкт-Петербурге на базе лаборатории пренатальной диагностики НИИ АГ им. Д. О. Отта РАМН и в Москве — в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМН. Учитывая высокую стоимость молекулярных исследований, кажется вполне оправданным наличие определенной комплементарное в распределении диагностируемых нозологий по центрам. Так, в Санкт-Петербурге проводится молекулярная диагностика муковисцидоза, миодистрофии Дюшенна, гемофилии А и В, синдрома ломкой Х-хромосомы, фенилкетонурии, миотонической дистрофии. В лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМН (Москва) успешно диагностируют спинальную амиотрофию Верднига—Гофмана, адреногенитальный синдром, болезнь Вильсона—Коновалова, атаксию Фридрейха, синдром Альпорта, некоторые формы агаммаглобулинемии, болезнь Шарко—Мари—Туе.
В Российской Федерации по генетическим показаниям ежегодно проводится почти 1100 биопсий хориона, более 850 амниоцентезов, 1500-1800 кордоцентезов или плацентоцентезов. С помощью методов пренатальной диагностики в России ежегодно выявляют более чем 5500 плодов с врожденными пороками развития и более чем 230 случаев хромосомных аномалий [Вельтищев Ю. Е.,1991]. В случае диагностики врожденных пороков развития, хромосомной или другой наследственной патологии у плода тактику ведения беременности определяют коллегиально в соответствии с приказом М3 РФ. Консилиум должен включать врача-генетика, врача-УЗ-диагностики, акушера-гинеколога, по показаниям — неонатолога и других специалистов.
Для предупреждения формирования врожденных пороков развития важное значение имеет создание и внедрение Федерального регистра врожденных пороков развития в Российской Федерации. Приказами М3 РФ № 162 от 23.05.97 г. и № 268 от 10.09.98 г. «О мониторинге врожденных пороков развития у детей» определен 21 врожденный порок, подлежащий мо- ниторированию. Научно-методическое руководство, координация и контроль за организацией и функционированием региональных программных комплексов Федерального генетического регистра возложены на Московский НИИ педиатрии и детской хирургии М3 РФ.