Наследственные болезни обмена липидов — обширная группа различных по генезу состояний, патогенетически в той или иной степени связанных с нарушениями жирового обмена, в том числе — плазматические липидозы, для которых характерно накопление липидных субстанций внутри клеток (болезнь Ниманна—Пика и др.); нарушения обмена липопротеинов (а- и 
-липопротеидемии и др.).
Группа заболеваний, обусловленных нарушением процессов распада гликолипидов (цереброзиды, ганглиозиды). Гликолипиды — наиболее сложные липоиды, являющиеся соединениями церамида и галактозы и содержащие (ганглиозиды) нейраминовую кислоту и гексозамины. Нарушение метаболизма этих соединений вызывает ряд наследственных болезней. Гликолипидозы в основном наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синдрома Фабри, ферментный дефект при котором связан с Х-хромосомой.
Гликолипидозы подразделяются на цереброзидозы (болезнь Гоше, болезнь Краббе), сульфатидозы (метахроматическая лейкодистрофия), церами- долигозидозы (церамидлактозидлипоидоз, синдром Фабри), ганглиозидозы (Сш2-ганглиозидозы: болезнь Тея—Сакса, болезнь Зандгоффа—Яцкеви- ча—Пильца, болезнь Бернгеймера—Зайтельберга, инфантильный ганглио- зидоз IV типа, Gm,-ганглиозидозы: болезнь Нормана—Ландинга, болезнь Дерри).
Болезнь получила свое название по имени французского врача Филиппа Гоше, который впервые описал ее в 1882 г. у пациента с увеличенной печенью и селезенкой. Сам Ф. Гоше назвал заболевание «эпителиомой селезенки». Это заболевание хотя и относится к так называемым орфановым болезням (болезням-сиротам), между тем является самым распространенным из всех генетических нарушений, связанных с накоплением липидов в лизосомах. На 40 000-60 000 населения приходится менее одного больного с болезнью Гоше, общее число подобных больных в мире — менее 10 000.
Болезнь Гоше — наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутацией гена, контролирующего синтез фермента 7-0-глюкоцереброзидазы. Этот фермент участвует в гидролизе глюкозилцерамида на глюкозу и церамид. Следствием мутации гена является недостаточная активность 7-0-глюкоцереброзидазы, в результате чего глюкозилцерамид накапливается в лизосомах макрофагов — «клетках Гоше», являющихся отличительной особенностью данного заболевания. Этими клетками изобилует красная пульпа селезенки, синусоиды печени, лимфатические узлы, костный мозг, а также многие другие ткани. Клетки Гоше сравнительно больших размеров, как правило, от 20 до 200 мкм в диаметре и имеют эксцентрически расположенное ядро.
Процесс накопления липидов приводит к нарушению функций макрофагов и, как следствие этого, к полисистемному заболеванию, клинические проявления которого сводятся к прогрессирующей гепатоспленомегалии и постепенному замещению костного мозга макрофагами, нагруженными гликолипидами, что содействует развитию симптомов угнетения нормального кроветворения.
Различают три типа болезни Гоше. Тип 1 — ненейронопатический — самый распространенный, характеризуется прогрессирующим течением и не затрагивает нервной системы. На первый план выступает увеличение паренхиматозных органов с преимущественным поражением селезенки. Возраст начала проявления заболевания и тяжесть симптомов широко варьируют. Данный фенотип в 100 раз чаще встречается среди евреев-ашкенази.
Тип 2 представляет собой нейронопатическую инфантильную форму. Средний возраст начала заболевания 3-5 мес, неврологические осложнения (тяжелые судорожные приступы, гипертонус, апноэ, выраженная задержка умственного развития) проявляются к 6 мес. Этот тип заболевания, не имеющий этнической предрасположенности, в среднем, к 9 мес приводит к летальному исходу, как правило, вследствие прогрессирующего повреждения ствола головного мозга. Однако известны случаи, когда больные дети доживали до 3 лет.
Тип 3 — подострая нейронопатическая (ювенильная) форма. Она панэт- нична, но найден генетический изолят в популяции одного из регионов Северной Швеции. Большинство больных этим типом — дети с медленно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием. Отмечается своеобразная неврологическая симптоматика. Первым неврологическим признаком является, как правило, окуломоторная апраксия, расстройство глазодвигательных функций. По мере прогрессирования заболевания у пациентов развивается атаксия, мышечная спастичность и слабоумие. Наряду с гепатоспленомегалией в патологический процесс вовлекаются и другие органы и системы. Безболезненная, как правило, случайно обнаруживаемая спленомегалия — обычно самый ранний симптом всех трех типов болезни Гоше. Степень увеличения селезенки лучше всего определяется с помощью магнитно-резонансного исследования и свидетельствует о темпе прогрессирования заболевания. Увеличение селезенки сопровождается синдромом гиперспленизма (повышенным разрушением элементов крови в селезенке), что у большинства больных приводит к панцитопении и развитию геморрагического синдрома. Инфильтрация и инфаркт красной пульпы селезенки приводят к фиброзу и образованию рубцовой ткани. Такой инфаркт может вызвать острую боль в животе.
Хотя увеличение печени и ее дисфункция при болезни Гоше являются обычными для всех типов болезни, случаи тяжелой печеночной недостаточности встречаются редко. Часто встречается относительно выраженная портальная гипертензия как следствие фиброза.
Поражение скелета — одно из главных проявлений заболевания для типов 1 и 3 и основная причина дискомфорта и стойкой инвалидизации больных. Поражение костной ткани является следствием накопления липидов в остеокластах, замещением нормальных элементов костного мозга инфильтратами клеток Гоше, что сопровождается нарушением нормальных физиологических процессов в костной ткани. Костная патология наблюдается у 75% пациентов с болезнью Гоше. В первую очередь обычно поражается бедренная кость, затем следуют другие длинные кости и позвоночник. Накопление клеток Гоше в костном веществе вызывает появление остеолитических очагов, что приводит к отеку, увеличению внутрикостного давления и, вследствие инфракта костного мозга, к болевым симптомам, которые известны как «костные кризы» и протекают с острыми болями. К числу костных осложнений относятся остеопения, остеонекроз, остеосклероз, истончение кортикального слоя, деминерализация, переломы, дегенерация суставов и вторичные патологические переломы.
Могут наблюдаться и другие симптомы болезни Гоше: желто-коричневая пигментация кожи, задержка роста и полового развития.
О диагнозе болезни Гоше следует думать в случае необъяснимой спленомегалии (с геморрагическим диатезом или без него) или при других патологических проявлениях со стороны печени и скелета. Наличие клеток Гоше в костном мозге и других тканях с высокой степенью вероятности подтверждает диагноз болезни, но не может быть основополагающим, так как подобные клетки обнаруживают при других лизосомных болезнях. Для подтверждения диагноза в настоящее время лучше проводить не гистологическое исследование костного мозга, а использовать безболезненный для больного и быстрый в исполнении метод энзимодиагностики (определение активности мутантного фермента в клетках периферической крови). Программа диагностики наследственных лизосомных болезней накопления разработана и функционирует в лаборатории наследственных болезней обмена веществ Медико-генетического научного центра РАМН (Москва). Для верификации диагноза болезни Гоше необходимым является следующий биологический материал: по 10 мл гепаринизированной крови от больного и одного из родителей; биоптат кожи больного для выращивания культуры кожных фибробластов; по 10 мл крови, взятой с 1 мл 0,5 М раствора ЭДТА от больного и родителей для анализа ДНК. Следует отметить, что активность фермента в лейкоцитах почти в 10 раз ниже, чем в фибробластах, поэтому последние являются предпочтительным материалом для диагностики. С помощью энзимодиагностики болезнь Гоше может быть диагностирована пренатально, путем исследования ворсин хориона или культивируемых амниоцитов.
Дифференциально-диагностический круг при болезни Гоше включает: другие лизосомные болезни накопления — болезнь Ниманна—Пика, тип А, В и С; болезнь Вольмана; GMl-ганглиозидоз; галатосиалидоз; другие наследственные болезни обмена — гликогеноз, талассемии, гемофилии, хроническая гранулематозная болезнь; другие заболевания — врожденная окуломоторная апраксия, онкологические заболевания крови, остеомиелит, костный туберкулез, вирусный гепатит.
До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с болезнью Гоше. Терапия носила прежде всего паллиативный характер (спленэктомия с цель ликвидации проявлений гипер- спленизма), анальгетики, хирургические вмешательства и протезирование при скелетных поражениях.
С выделением и очисткой глюкоцереброзидазы стало возможным замещение в организме пациента мутантного фермента. Начиная с 90-х годов прошлого века во всем мире начата клиническая коррекция болезни с помощью практически безопасной и эффективной фермент-заместительной терапии. Из пула плацентарной ткани человека был получен препарат нормальной p-D-глюкоцеброзидазы, который при введении в кровь больного стал эффективно выполнять функцию нормального фермента. Этот препарат получил название цередаза (фирма Genzyme, США) Чуть позже, благодаря достижениям генных технологий, был получен препарат церезим — первый рекомбинантный продукт, используемый для лечения болезни Гоше. Согласно данным клинических наблюдений режим дозирования может быть различен и подбирается индивидуально. Применение начальных доз в ЗО ЕД на 1 кг массы тела однократно с интервалом в 2 нед приводит к улучшению гематологических и висцеральных параметров в течение 6 мес после начала терапии, а продолжение лечения этим препаратом останавливает процесс развития заболевания и снижает выраженность костных нарушений. Во всем мире более 2000 больных с болезнью Гоше тип 1 получают внутривенно модифицированную человеческую глюкоцереброзида- зу. С 1997 г. в России появился первый положительный опыт применения фермент-заместительной терапии при болезни Гоше. К недостаткам данного вида терапии относится то, что инфузии фермента требуются на протяжении всей жизни и стоят дорого. Однако наличие неактивного лечебного средства и перспектива использования генной терапии значительно улучшили качество жизни пациентов и их семей.
В основе заболевания лежит генетически обусловленное нарушение обмена ганглиозидов, сопровождающееся их повышенным отложением в сером веществе мозга (превышающем норму в 100-300 раз). Накопление ганглиозидов отмечается также в печени, селезенке. При болезни Тея—Сакса определяют дефицит гексозаминидазы А — одной из форм лизосомального фермента. Частота инфантильного ганглиозидоза 1:250 000 (среди евреев-ашкенази — 1:4000). Тип наследования аутосомно-рецессивный. Локализация гена установлена на 15-й хромосоме (15q22-q25.1).
При рождении и в первые 3-4 мес жизни дети не отличаются от здоровых сверстников. Заболевание развивается медленно, ребенок становится менее активным, теряет приобретенные навыки, утрачивает интерес к игрушкам, не узнает мать, плач ребенка становится слабым и протяжным. Рано появляются расстройства зрения (нарушения фиксации, слежения за предметом). Довольно быстро развивается слепота, нередко одновременно возникает глухота. Психические расстройства прогрессируют и вскоре можно отметить деградацию интеллекта до степени идиотии. Развивается гипотония, ребенок не может держать голову, возникает паралич конечностей. Часто возникают типичные судороги с опистотонусом, которые могут провоцироваться минимальными внешними раздражителями. Нередко возникают псевдобульбарные параличи: расстройство глотания, насильственный смех и плач. Дети быстро худеют и через 1-1,5 года наступает смерть.
Диагноз болезни Тея—Сакса основывается на генеалогических данных, совокупности клинических признаков, на результатах биохимического исследования (определение активности гексозаминидазы А в лейкоцитах крови пробанда, тканевых гомогенатах и культуре фибробластов), типичных изменениях на глазном дне (атрофия сосков зрительных нервов и вишнево-красное пятно в макулярной области).
Дифференциальный диагноз Gm2 -ганглиозидоза I типа следует, в первую очередь, проводить с болезнью Зандгоффа (инфантильный Gm2 -ганг- лиозидоз II типа, вариант 0), характер передачи и клинические проявления которого идентичны болезни Тея—Сакса. Этому типу ганглиозидоза не свойственна определенная этническая принадлежность. Ген локализован на длинном плече 5-й хромосомы. В основе болезни лежит недостаточность двух форм гексозаминидазы — А и В. В дифференциальной диагностике большое значение придают идентификации продуктов накопления в органах и тканях пробанда.
Патогенетических методов терапии инфантильного ганглиозидоза нет. Назначают противосудорожные препараты, гепатопротекторы, широкий комплекс витаминотерапии. Большое значение придают пренатальной диагностике болезни Тея—Сакса.
Внутриклеточный липоидоз, характеризующийся накоплением в клетках ретикулоэндотелия фосфолипида — сфингомиелина. Сущность нарушения обмена сфингомиелинов состоит в утрате ферментативной активности сфингомиелиназы. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Частота распространения — 1:10 000. Заболевание генетически гетерогенно. Выделяют 4 варианта — А, В, С и D. При варианте А и В отмечают дефицит сфингомиелиназы, при варианте С и D активность энзима нормальная.
Сфинголипидоз встречается только в раннем детском возрасте и характеризуется злокачественным течением. Начало болезни сопровождается отказом от еды, появляется рвота, срыгивания. Затем обращают внимание на задержку психомоторного развития и прогрессирующую гепатоспленомегалию. В дальнейшем формируются спастический тетрапарез, глухота и слепота. Кожа приобретает коричневый оттенок. На деснах и языке нередко можно видеть характерные чернильно-синие пятна. Наблюдается умеренное и генерализованное увеличение лимфатических узлов. Судороги не характерны. На глазном дне часто обнаруживают вишнево-красное пятно.
Вариант А — классическая форма болезни: тяжелые поражения нервной системы сочетаются с выраженной гепатоспленомегалией; вариант В отличают более поздние сроки манифестации (2-6 лет), отсутствие неврологической симптоматики и хроническое течение болезни. Вариант С характеризуется чрезвычайной вариабельностью начала заболевания, у 40% больных отмечается пролонгированная желтуха, исчезающая к 2-4 мес жизни, типична гепатоспленомегалия; вариант D по своим клиническим проявлениям сходен с вариантом С, у больных часто наблюдаются миокло- нические судороги.
Диагноз сфинголипидоза основан на обнаружении в пунктатах костного мозга и селезенки клеток Ниманна—Пика. Они имеют значительные размеры (до 90 мкм), при фиксации спиртом выглядят «пенистыми», так как спирт растворяет жироподобные субстанции, содержащиеся в цитоплазме. Обнаружение подобных клеток возможно и при других лизосомных заболеваниях, при гиперлипидемии. Энзимная диагностика метаболического блока возможна в экстрактах культуры кожных фибробластов или в лейкоцитах периферической крови после обработки их ультразвуком.
Лечение болезни Ниманна—Пика малоэффективно. Возможно назначение липокаина, метионина, комплекса витаминов. В настоящее время появляются новые перспективы в лечении липоидозов, например, заместительная терапия, состоящая во введении очищенных энзимных препаратов в липосомах. Основное затруднение состоит в непродолжительности биологической жизни введенного ферментного белка, а также в непроницаемости гематоэнцефалического барьера. Рассматривают также варианты возможной генетической трансдукции с использованием вирусов, с помощью которых можно заменить дефектный ген или ввести отсутствующий цистрон (локус, единицу, определяющую специфическую последовательность аминокислот в одном полипептиде).