Группа наследственных нарушений обмена углеводов включает в себя различные нозологические формы заболеваний, обусловленных патологией метаболизма моносахаридов (глюкоза, фруктоза), дисахаридов (лактоза, мальтоза, сахароза) и полисахаридов (гликоген, крахмал).
Это нарушение углеводного обмена было описано в 1908 г. А. Рейссом, характер метаболических нарушений установлен в 1956 г. Г. Калькаром. Заболевание связано с невозможностью использования организмом галактозы и проявляется в виде тяжелого поражения печени, нервной системы, глаз и других органов. Частота болезни 1:20 000, а частота гетерозиготного носительства составляет 1:268. Галактоземия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Выделяют классическую галактоземию, вариант Дюарте и негритянский. Деление на типы основано на количественных и качественных характеристиках ключевых ферментов обмена галактозы.
В основе заболевания лежит отсутствие или резкое снижение активности фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза (гал-1-фут), необходимого на втором этапе превращения галактозы в глюкозу (галактоземия I, классическая). Ген галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы локализован в околоцентромерном участке 2-й хромосомы. Различные мутации этого локуса клинически проявляются вариантами галактоземии. В крови у больных накапливается предшествующий блоку продукт начального обмена галактозы — галактозо-1-фосфат (гал-1-ф), оказывающий токсическое действие на организм. Для галактоземии характерна истинная гипогликемия при общей высокой концентрации редуцирующих веществ. Гипогликемией отчасти можно объяснить гипотрофию и задержку роста больных детей.
Помимо токсического действия на центральную нервную систему, галактоземия вызывает отек мозга вследствие повышения концентрации галактозы в спинномозговой жидкости и желудочках мозга. Поражение клеток печени приводит к гипопротромбинемии, гипопротеинемии, повышению уровня неконъюгированного билирубина в крови. Аминоацидурия, наблюдаемая при галактоземии, связана с тем, что гал-1-ф инактивирует реабсорбцию аминокислот в почечных канальцах и повреждает капилляры клубочков. Эритроциты больного поглощают кислород на 25-30% меньше, чем в норме, что ведет к уменьшению продолжительности их жизни и гемолизу. В связи с этим часто развивается анемия.
С возрастом происходит компенсаторное увеличение активности фермента уридиндифосфатгалактозопирофосфорилазы (удфгп), способствующего метаболизму галактозы побочным путем. Одновременно несколько активизируется и гал-1-фут, причем у мальчиков в пубертатном периоде в большей степени, чем у девочек. Доказано влияние тестостерона на возрастание активности гал-1-фут и удфгп, на чем основан его терапевтический эффект при галактоземии.
В последние годы описаны случаи галактоземии с не совсем обычной клинической картиной — отсутствовало поражение печени. Активность гал-1 -фут у этих больных оказалась нормальной, но была снижена активность галактокиназы (галактоземия II). Патологические изменения были связаны с высокой концентрацией галактозы в крови и тканях.
Существуют описания галактоземии с дефицитом галактоэпимеразы (галактоземия III).
Может быть различной степени тяжести. Наиболее легкие случаи заболевания обнаруживают случайно в семьях, где имеются больные галакто- земией. Такие дети плохо переносят молоко и рано отказываются от груди. При более тяжелой форме клинические признаки болезни выявляют в первые дни после рождения. Масса тела детей при рождении, как правило, большая (свыше 5 кг). Упорная, обильная рвота, реже понос возникают вскоре после кормления ребенка молоком. Дети отказываются от еды. Быстро развивается гипотрофия. Рано появляется желтуха с повышением преимущественно неконъюгированного билирубина, увеличивается печень, часто до больших размеров (цирроз печени). Селезенка увеличена незначительно. Расширяются поверхностные вены живота, может развиться асцит. В последующем присоединяется помутнение хрусталика — катаракта. При галактоземии часто наблюдают протеинурию, гипераминоацидурию, меллитурию (выделение с мочой различных сахаров), связанные с поражением почек. Нередко обнаруживают признаки гемолитической анемии.
При распознавании болезни и дифференциальной диагностике, главным образом с внутриутробными инфекциями и желтухами другого происхождения, уделяют особое внимание сбору анамнеза (непереносимость молока) у членов семьи и биохимическим исследованиям. Развитие гипогликемии после нагрузки галактозой является характерным, но далеко не безопасным тестом, и поэтому его не следует широко применять у детей.
Наиболее точным методом диагностики галактоземии является исследование гал-1 -ф и гал-1 -фут в эритроцитах. В норме в 1 мл эритроцитарной массы содержится 1-14 мкг гал-1-ф; при галактоземии его уровень повышается до 400 мг/мл. Активность гал-1-фут в эритроцитах у больных с га- лактоземией может быть снижена в 10 и более раз по сравнению с нормой: 4,3-5,8 ЕД на 1 г гемоглобина (по методу Калькара). Большое значение в диагностике имеет обнаружение в крови и моче повышенного количества галактозы. У здоровых детей уровень галактозы в крови обычно не превышает 0,2 г/л, а в моче 0,25 г/л, у больных уровень галактозы в крови до 1 г/л. С успехом применяют микробиологический тест с помощью мутанта кишечной палочки ДГ-73, имеющего недостаточность фермента — гал-1-фут.
Необходимо указать на то, что сходство некоторых клинических симптомов и наличие меллитурии и повышение общего сахара в крови (по методу Хагедорна—Иенсена) при галактоземии и сахарном диабете заставляет весьма тщательно подходить к дифференциальной диагностике между этими заболеваниями. Определение истинной глюкозы в крови по методу Самоджи—Нельсона или глюкозо-оксидазным методом (при галактоземии — снижение глюкозы, а при сахарном диабете — повышение) помогает уточнить диагноз.
С первых дней жизни ребенок должен быть переведен на безмолочное вскармливание. В качестве заменителей молока предложено несколько смесей, в состав которых обычно входит соевое или миндальное молоко, казеиновые гидролизаты с удаленной лактозой (которая при нормальном пищеварении превращается в галактозу и глюкозу), яйца, растительные масла и другие продукты. Принципы расчета ингредиентов питания и ка- лоража должны быть такими же, как для детей, находящихся на искусственном вскармливании. Прикорм вводят на 1 мес раньше, чем обычно, с постепенной заменой смеси. Каши готовят на овощных и мясных отварах. Исключить молочные продукты из рациона следует по крайней мере на 3 года.
В последнее время предложены некоторые медикаментозные препараты, улучшающие обмен галактозы. К ним относятся урацил-4-карбоновая (оротовая) кислота, повышающая активность гал-1-фут, производные тестостерона.
В комплекс лечения включают препараты, стимулирующие ЦНС, сосудистые средства, гепатопротекторы, антиоксиданты. По показаниям проводят оперативное лечение катаракты.
Группа заболеваний, в основе которых лежит нарушение обмена гликогена, что приводит к накоплению его в различных органах. В зависимости от характера энзимного дефекта выделяют 12 типов гликогенозов. Гликогенозы — наследственные заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования. Болезнь распространена повсеместно с частотой примерно 1: 68 000. Мальчики и девочки поражаются одинаково часто.
I тип — гликогенная гепатонефромегалия (болезнь Гирке) развивается в результате дефицита фермента глюкозо-6-фосфатазы, обеспечивающего нормальный распад гликогена через глюкозо-6-фосфат до глюкозы. Немобилизованный гликоген накапливается в значительном количестве в печени и несколько меньше в почках, что приводит к увеличению этих органов. В то же время в крови отмечают низкое содержание свободной глюкозы, часто выражена клиническая картина гипогликемии. Вторично нарушается жировой обмен: увеличивается липидемия и усиливается отложение жира в подкожной клетчатке и внутренних органах.
Первые симптомы заболевания появляются в грудном возрасте. Отмечают вялость, адинамию, рвоту, снижение массы тела, судороги, связанные с гипогликемией. Сравнительно рано можно обнаружить увеличение печени, главным образом ее правой доли. При пальпации печень плотная, гладкая, безболезненная, нижний край ее часто опускается до малого таза. Селезенка, как правило, не увеличивается. Выраженных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта не наблюдают. В редких случаях можно пальпаторно определить увеличенные в размерах почки. Постепенно формируется характерный внешний вид больного ребенка: круглое «кукольное» лицо, маленький рост, короткие конечности и шея, значительно увеличенный в размерах живот, умеренное отложение жира в области лица и туловища, мышечная сила понижена. Дети отличаются большим аппетитом, что связано с наклонностью к гипогликемии. Умственное развитие почти не нарушено. Половое созревание запаздывает.
В крови обнаруживают выраженную гипогликемию натощак, сменяющуюся повышением глюкозы после принятия пищи. Проба на толерантность к глюкозе нередко приобретает диабетический характер. Наиболее типичным для болезни Гирке является проба с адреналином или глюкагоном. После введения этих препаратов (0,3 мг на 1 м2 поверхности тела) уровень глюкозы у здоровых детей значительно повышается за счет распада гликогена; у больных гликогенозом этого не происходит. Наоборот, у части больных может наблюдаться гипогликемия в ответ на раздражение адреналином или глюкагоном инсулярного аппарата. Натощак часто определяют гиперкетонемию, что может сопровождаться клиническими проявлениями кетоза (рвота, интоксикация, запах ацетона изо рта, ацетонурия). Функциональные пробы печени у части больных нарушены, но могут быть и нормальными. При биопсии в печени определяют повышенное количество гликогена и снижение активности глюкозо-6-фосфатазы. Увеличенное содержание гликогена можно выявить и в клетках периферической крови.
Для диагноза гликогеноза I типа характерны, помимо гипогликемии, гиперлактатемия и гиперурикемия.
Прогноз при данной форме гликогеноза определяют с осторожностью. Часть больных умирает в раннем детстве от интеркуррентных заболеваний, сопротивляемость к которым у них резко снижена. У других больных возможно улучшение состояния после наступления полового созревания. Описаны случаи развития сахарного диабета на фоне гликогеноза.
II тип — гликогенная кардиомегалия (недостаточность кислой мальтазы, болезнь Помпе) характеризуется распространенным отложением гликогена в печени, почках, сердечной мышце, нервной системе, скелетной мускулатуре. Причину нарушенного обмена гликогена усматривают в отсутствии во всех органах кислой (лизосомальной) 1,4-глюкозидазы с локусом 17q23. Этот энзим расщепляет гликоген до глюкозы. В его отсутствии гликоген накапливается в лизосомах, а затем и в цитозоле клетки.
Вскоре после рождения ребенка появляются анорексия, рвота, мышечная слабость, нарастают одышка и цианоз. Определяют значительное увеличение границ сердца (характерна шаровидная его форма), систолический шум, прогрессирует сердечная недостаточность по правожелудочковому типу. Со стороны органов дыхания отмечают частые пневмонии на фоне ателектазов с развитием тяжелой дыхательной недостаточности из-за отложения гликогена в межреберных мышцах и диафрагме. Может быть нарушен акт глотания. Внешний вид детей (круглое, пастозное лицо, увеличенный язык, мышечная гипотония, задержка физического развития) напоминает иногда больных с гипотиреозом и синдромом Дауна. Изменения со стороны сердца диктуют необходимость дифференцировать этот тип гликогеноза с идиопатическим миокардитом, субэндокардиальным фиброэластозом, врожденным пороком сердца. Разнообразные неврологические расстройства (бульбарные нарушения, интенционный тремор, спастические параличи, изменения ЭЭГ) в сочетании с нарастающей мышечной слабостью делают несколько сходной клинику генерализованного гликогеноза с наследственной амиотрофией Верднига—Гоффманна.
При исследовании крови и мочи у больных детей с болезнью Помпе каких-либо особенностей не обнаруживают, пробы с адреналином и глюкагоном нормальны. В биоптатах мышц и печени выявляют большое количество гликогена. Для подтверждения диагноза необходимо показать отсутствие кислой мальтазы в печени и мышцах, поскольку активность фермента в лейкоцитах вариабельна и не может служить диагностическим целям.
Генерализованный гликогеноз протекает очень тяжело и заканчивается смертью ребенка в конце первого года жизни.
III тип — лимитдекстриноз (болезнь Форбса—Кори) обусловлен дефицитом гликогенолитического фермента амило-1,6-глюкозидазы. Это приводит к неполному расщеплению гликогена и образованию полисахарида с укороченными концевыми ветвями молекулы, являющегося промежуточным между гликогеном и декстрином (отсюда название — лимитдекстрин, то есть промежуточный, пограничный декстрин).
Клиническая картина заболевания напоминает I тип гликогеноза. Гепа- томегалия выявляется вскоре после рождения ребенка. Отмечаются мышечная слабость, признаки гипогликемии, ацетонурия.
Диагноз основывают на биохимических анализах крови и мочи, которые не отличаются от анализов при I типе. Отличительной особенностью лимитдекстриноза является повышение сахара крови в ответ на нагрузку галактозой, чего не бывает при болезни Гирке. Окончательный диагноз возможен при определении активности амило-1,6-глюкозидазы в биоптате печени.
Прогноз для жизни при данной форме гликогеноза зависит от вовлечения в патологический процесс сердца, но чаще бывает благоприятным.
Другие формы гликогенозов (IV — амилопектиноз, болезнь Андерсена; V — недостаточность миофосфорилазы, болезнь Мак-Ардла; VI — недостаточность печеночного фосфорилазного комплекса, болезнь Херса; VII - болезнь Томсона; VIII — болезнь Таруй; IX — болезнь Хага) встречаются очень редко. В основе развития этих форм лежат различные нарушения ферментативного синтеза и распада гликогена.
Лечение гликогенозов разработано недостаточно. Предпринимают попытки введения недостающих ферментов. Применение адреналина, гидрокортизона, способных в норме повысить сахар в крови за счет распада гликогена и гликонеогенеза, оказались неэффективными. Несколько лучше результаты были получены от использования глюкагона в дозе до 0,7 мг на 1 м2 поверхности тела и малых доз тиреоидина при длительном (6 мес) курсе лечения. Показаны липотропные средства (липокаин, цетамифен и др.).
При задержке физического развития назначают анаболические стероиды под контролем темпов костеобразования.
Большое значение уделяют диетотерапии. Частота приемов пищи должна быть увеличена для предупреждения выраженной гипогликемии. В этих же целях повышают количество углеводов в диете. Жир ограничивают, белки назначают в соответствии с возрастной нормой. Грудным детям дают наполовину обезжиренное молоко при 7-8-разовом кормлении. Кашу в виде прикорма вводят на месяц раньше срока, творог дают только обезжиренный. Ночью и в перерывах между кормлениями ребенка нужно поить сладким чаем.
Частота клинически выраженных форм составляет 1:130 000. Тип наследования предполагается аутосомно-рецессивный.
Причиной заболевания является дефицит ферментов фруктозо-1-моно- фосфат-альдолазы и фруктозо-1,6-дифосфат-альдолазы, в норме расщепляющих гексозу на две триозы. В результате блока в обмене фруктозы в организме происходит накопление большого количества фруктозо-1,6-дифосфата, оказывающего, возможно, токсическое действие на ткани и снижающего активность гликогенолитических энзимов, что приводит к клинической картине гипогликемии. Токсическое воздействие на печень и почки приводит нередко к нарушению функции этих органов, появлению желтухи и гипераминоацидурии.
Становится отчетливой после введения в рацион грудного ребенка фруктовых соков или пищи, содержащих фруктозу (сладкий чай, подслащенные молочные смеси, фруктовые и овощные пюре). Появляется рвота, снижается аппетит, иногда бывает понос. Если характер питания не изменяется, развивается гипотрофия. Дети, как правило, сонливы, склонны к обморочным состояниям, сопровождающимся потливостью и судорогами (проявления гипогликемии). В более тяжелых случаях увеличена печень, развивается желтуха, нарушается функция почек и очень редко — центральной нервной системы. Часто родители сами регулируют питание детей, исключая плохо переносимые продукты, в связи с чем тяжелых исходов не наблюдается.
Основывают на обнаружении в моче фруктозы с помощью качественной реакции Селиванова или хроматографическим методом. Необходимо помнить, что фруктозу определяют в моче и у больных так называемой доброкачественной фруктозурией, клинически не проявляющейся. У многих детей выявляют протеинурию, гипераминоацидурию, лейкоцитурию, что требует проведения дифференциального диагноза с заболеваниями почек и другими болезнями обмена веществ.
Следует с большой осторожностью подходить к пробе с нагрузкой фруктозой из-за возможного развития тяжелой гипогликемической реакции. Только в случаях, представляющих большие трудности для диагностики, можно рекомендовать проведение пробы, причем количество фруктозы не должно превышать 10 г/м2 поверхности тела (0,3-0,5 г на кг массы).
При положительной пробе с нагрузкой фруктозой ее концентрация в крови повышается до 1,3 г/л и выше (в норме не более 0,25 г/л), а количество глюкозы резко падает, нередко ниже 0,5 ммоль/л. Проба может оказаться положительной у гетерозиготных носителей гена фруктоземии. Определенное значение имеет также исследование уровня фруктозы и глюкозы в крови до и после завтрака, состоящего из значительного количества продуктов, содержащих фруктозу.
Назначают диету, не содержащую фруктозу, в течение первых лет жизни ребенка. В дальнейшем, по мере повышения толерантности к фруктозе, рацион можно расширить. К продуктам, содержащим большое количество фруктозы, относят тростниковый сахар, сахарную свеклу, мед, яблоки, груши, сливы, арбуз, апельсины, клубнику, вишню, фруктовые джемы и повидло, морковь, репу, какао.
При своевременно назначенной диете развитие детей не нарушается.