Гипопитуитаризм — заболевание, обусловленное недостаточностью соматотропного гормона (СТГ), проявляющееся у детей значительной задержкой роста. Абсолютная или частичная недостаточность СТГ может развиваться не только вследствие патологии гипофиза, но и при нарушении гипоталамической регуляции его секреции, дефектах биосинтеза СТГ, снижении чувствительности периферических тканей к гормону. У части больных обнаруживают изолированный (абсолютный или частичный) дефицит СТГ, но в большинстве случаев имеется недостаточность и других гормонов гипофиза в разных сочетаниях, что приводит к формированию множества клинических вариантов заболевания с различной комбинацией эндокринных и обменных нарушений.
Заболеваемость по данным разных авторов колеблется от 1:3000-5000 до 1:30000 населения. У мальчиков гипопитуитаризм диагностируют в 8-10 раз чаще, чем у девочек.
Этиология
Этиология гипопитуитаризма представлена в табл. 227.
Наиболее частой причиной гипопитуитаризма считают деструктивные изменения в гипоталамусе или гипофизе, возникающие в результате травмы, в том числе родовой, кровоизлияния, гипоксии. Не менее 80% больных рождаются в тазовом предлежании, с помощью щипцов, с кровотечением в родах, в тяжелой асфиксии. У 5-10% — деструкция гипофиза обусловлена краниофарингиомой или другими опухолями или инфильтративными процессами ЦНС. Ввиду неизбирательности этих поражений, как правило, возникает множественная гормональная недостаточность.
Врожденная гипоплазия или аплазия гипофиза или гипоталамуса обычно сочетается с пороками развития, которые могут стать причиной летального исхода в раннем возрасте, но при легких дефектах и у сибсов умерших больных задержка роста может быть обусловлена гипофункцией гипофиза.
Таблица 227
Этиологическая классификация гипопитуитаризма
Изолированная аплазия гипофиза встречается редко. Генетические дефекты синтеза СТГ или соматолиберина выявляют у 10-15% больных гипофизарным нанизмом.
Недостаточность СТГ приводит к снижению синтеза в печени, почках и других органах соматомедина С или инсулиноподобного фактора роста I (ИРФ I), который непосредственно стимулирует синтез белка и деление хрящевых клеток, рост соединительной ткани, связок, суставов, кожи, недифференцированных клеток крови, периферических нервов и др. В результате резко задерживается рост скелета, мышц, внутренних органов, снижается их функция. Снижается утилизация глюкозы, тормозится липолиз, глюконеогенез. Снижение секреции гонадотропинов, ТТГ, АКТГ или соответствующих рилизинг-гормонов приводит к снижению функции щитовидной железы, надпочечников, гонад.
Клиника врожденного гипопитуитаризма в раннем возрасте не специфична. Родители, как правило, среднего роста, но в части семей есть низкорослые родственники или больные с гипопитуитаризмом. Рост ребенка при рождении обычно средний, иногда умеренно задержан. У мальчиков могут быть уменьшены размеры полового члена, а у девочек — гипоплазия малых половых губ. В периоде новорожденности характерны апноэ, судороги, гипотония, гипогликемии, пролонгированная желтуха.
Скорость роста у детей при выраженной недостаточности СТГ обычно ниже 3 центилей и не превышает 2-3 см в год, но при частичном дефиците гормона может соответствовать нижней границе нормы, поэтому точнее оценить этот показатель следует по таблицам. Коэффициент стандартного отклонения скорости роста при недостаточности СТГ чаще — 3 и ниже. Существенное отставание длины тела и скорости роста диагностируют обычно через 2-3 года от начала заболевания, то есть при врожденном гипопи- туитаризме задержка роста становится очевидной через несколько лет после рождения, хотя снижение скорости роста выявляют раньше. Типичным является отставание «костного возраста» от паспортного и соответствие «возрасту по длине тела». Задержку роста приблизительно у половины детей замечают к концу первого года жизни, у остальных — к 2-4-летнему возрасту. Больные жалуются на зябкость, снижение мышечной силы, головные боли, особенно по утрам, сниженный аппетит. При абсолютном дефиците СТГ ребенок имеет типичный внешний вид: голова круглая, лицо короткое и широкое (рис. 127). Задержано закрытие родничков черепа иногда до 2-3 лет. Лобная кость выступает вперед, корень носа седловидной формы, западает, нос маленький, резко выражены носогубные складки.
Рис.127. Гипопитуитаризм у мальчика 13 лет. Длина тела 111 см, отстает от средних показателей на 5,8 СО (стандартных отклонения), то есть ниже 3 центилей, скорость роста без лечения 1 -2 см/год, «костный возраст» соответствует 5 годам. Масса тела 21,6 кг.
Нижняя челюсть и подбородок недоразвиты, задерживается прорезывание зубов. Шея короткая, голос высокий, маленькие кисти и стопы. Телосложение инфантильное, кожа суховатая, дряблая, с желтоватым оттенком. Подкожный жировой слой часто развит избыточно, особенно у детей старшего возраста, распределен по женскому типу. Мышцы развиты слабо. АД с тенденцией к снижению, при стрессовых ситуациях возможны обмороки. Гонады и наружные гениталии уменьшены, вторичные половые признаки в пубертатном возрасте отсутствуют. У половины больных по утрам бывают гипогликемии с умеренными или значительными, вплоть до судорог, клиническими симптомами. Больные имеют нормальный интеллект, но обладают замкнутым, стеснительным или агрессивным характером. У части больных могут отмечаться симптомы надпочечниковой недостаточности и гипотиреоза, но иногда они проявляются лишь в стрессовых ситуациях. При частичном дефиците СТГ степень отставания в росте и выраженность остальных симптомов заболевания могут быть умеренными.
Гипопитуитаризм вследствие врожденной аплазии или гипоплазии гипофиза часто сочетается с пороками лица и головы: анэнцефалией, циклопией, орбитальным гипертелоризмом, септооптической дисплазией, единственным центральным резцом верхней челюсти, расщеплением надгортанника, расщелиной губы или неба, недостаточностью диафрагмы турецкого седла. У этих больных, как правило, бывает внутриутробная задержка роста и скорость роста снижена с первых месяцев жизни, имеются множественные стигмы дисэмбриогенеза, иногда — задержка психомоторного развития.
Приобретенные формы гипофункции гипофиза развиваются в любом возрасте, чаще в периоде новорожденности, и тогда ведущим симптомом может быть неонатальная гипогликемия. Длина тела ребенка при рождении средняя и низкорослость выявляют через 1-2 года после начала заболевания. Сохраняются инфантильные пропорции тела, возникает астения, снижаются прибавки массы тела, повышается чувствительность к холоду. Половое созревание не наступает, а если уже началось — регрессирует. Иногда появляются симптомы несахарного диабета. Если причина заболевания — опухоль, нарастают неврологические симптомы: головная боль, рвота, нарушение зрения, сна. Примерно у половины детей задержка роста предшествует появлению неврологических расстройств.
Диагноз гипопитуитаризма основан на анализе анамнестических и клинических данных. Задержка роста более 3 СО (ниже 3 центиля) со значительным, пропорциональным степени низкорослости, отставанием «костного возраста», особенно в сочетании с аномалиями развития средней части лица с большой вероятностью указывают на гипопитуитаризм.
Определение СТГ в крови натощак, как и в любой случайной пробе крови, диагностического значения не имеет. В соответствии с современными требованиями, диагноз гипопитуитаризма должен быть подтвержден при помощи минимум двух медикаментозных тестов — с инсулином, клониди- ном, дофамином, аргинином или других (см. В. Л. Лисе и соавт. «Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков». — М.: МЕДпресс-информ, 2003). В оценке результатов медикаментозных стиму- ляционных тестов принято придерживаться следующих нормативов: соматотропная недостаточность считается доказанной, если ни в одной из проб крови в ходе двух стимуляционных тестов уровень СТГ не превышает 7,0 нг/мл. Показатели от 7 до 10 нг/мл принято считать сомнительными или свидетельствующими о частичной недостаточности СТГ и требующими перепроверки, а уровень СТГ в любой пробе крови 10 нг/мл и выше исключает соматотропную недостаточность.
Исследование базальных уровней ИРФ-І и ИРФСБ-3 в крови, особенно у детей старше 5 лет, можно использовать в амбулаторных условиях в качестве критерия для отбора детей с подозрением на соматотропную недостаточность для проведения стимуляционных тестов.
Учитывая довольно высокую вероятность сочетания соматотропной недостаточности и дефицита других тройных гормонов гипофиза, исследуют базальные уровни ТТГ, свободного Т4 (или общих Т3 и Т4), ПРЛ, АКТГ, кортизола, а у детей пубертатного возраста — ЛГ, ФСГ и половых гормонов в крови. Следует помнить, что при некомпенсированном гипотиреозе и гипогонадизме (у подростков) возможно выявление сниженных уровней СТГ и в отсутствие гипопитуитаризма, поэтому перед проведением функциональных проб рекомендуют начать заместительную терапию соответствующими гормонами. Заключительный этап диагностики гипопитуитаризма проводят в специализированном эндокринологическом стационаре.
Дифференциально-диагностические критерии различных форм соматотропной недостаточности и нечувствительности к СТГ приведены в табл. 228.
Таблица 228
Дифференциальный диагноз различных форм гипопитуитаризма
Рутинные методы исследования недостаточны для диагностики гипопитуитаризма, хотя их используют как вспомогательные. При дефиците СТГ обычно выявляют гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, анемию, гипогликемию натощак, снижение суточной экскреции 17-КС и 17-0КС с мочой. Рентгенологически длинные кости скелета тонкие, слабо минерализованы, поздно появляются центры окостенения («костный возраст» отстает от паспортного).Только в редких случаях гипопитуитаризма, вызванного деструктивным процессом, на краниограммах можно увидеть расширение турецкого седла, эрозию его стенок, супра- или интраселлярно расположенные кальцификаты. Чаще даже при наличии объемного образования или деструкции мозга рентгенологически нарушений выявить не удается. Поэтому в план обследования больного, особенно если причина гипопитуитаризма не ясна, обязательно включают МР-томографию мозга, позволяющую выявить опухоли, инфильтративные образования, пороки развития и другую патологию гипофиза и гипоталамуса.
Дифференциальный диагноз гипопитуитаризма проводят с многочисленными задержками роста (табл. 228, 229).
Таблица 229
Дифференциальный диагноз основных форм задержки роста
Примечание: СДЭ — стигмы дизэмбриогенеза.
Заместительную терапию гормоном роста, полученным на основе ДНК-рекомбинантной технологии (Humatrope фирмы Lilly, США, Genotropin фирмы Pharmacia, Швеция, Saizen фирмы Serono, Швейцария, Norditropinфирмы Novo-Nordisk, Дания), проводят при доказанной недостаточности СТГ с момента подтверждения диагноза в дозе 0,07-0,1 ЕД/кг в сутки (0,5-0,7 МЕ/кг в неделю), вводя препарат ежедневно или б раз в неделю подкожно, длительно, до закрытия зон роста или достижения социально приемлемого роста. В настоящее время показана целесообразность пожизненного лечения препаратами соматотропина, однако высокая стоимость препаратов ограничивает возможность их длительного использования.
Больным с интракраниальными опухолями терапию начинают после нейрохирургического или лучевого лечения. Препараты соматотропина противопоказаны при злокачественных новообразованиях, прогрессирующем росте интракраниальных опухолей.
Около 5% больных рефрактерны к лечению вследствие образования антител или низкой чувствительности к препаратам СТГ. В этих случаях возможно использование препаратов соматомедина. При доказанной недостаточности соматолиберина можно использовать соматотропин-рили- зинг-гормон методом пульсирующего введения каждые 3 ч.
При недостаточности ТТГ назначают тиреоидные гормоны в полных заместительных дозах. Наличие надпочечниковой недостаточности вследствие дефицита АКТГ — показание для назначения кортизона в дозе не более 10-15 мг/м2 в сутки. Заместительную терапию половыми гормонами начинают обычно при костном возрасте более 12 лет. Лечение любыми гормонами при необходимости проводят пожизненно.
Симптоматическая терапия (анаболические стероиды, нестероидные анаболизанты, витамины курсами) показана при отсутствии эффекта заместительной терапии.
Прогноз у большей части больных при рано начатом (до 5-7 лет) и правильно проводимом лечении вполне благоприятный — дети достигают среднего роста 160-175 см. Однако им целесообразно проводить пожизненную гормональную заместительную терапию, позволяющую компенсировать нарушения обмена и добиться улучшения качества жизни. При начале лечения после 10-12 лет, а также отсутствии регулярной заместительной терапии, часто не удается достичь социально приемлемого роста. Прогноз для жизни становится серьезным при наличии интракраниальных опухолей.
Несахарный диабет характеризуется полиурией и полидипсией в результате недостаточности антидиуретического гормона гипофиза (АДГ, вазопрессина) или сниженной чувствительности почечных канальцев к нему.
Несахарный диабет развивается при поражении любого генеза супраоптических, паравентрикулярных ядер гипоталамуса, нейрогипофизарного тракта или воронки гипофиза. Поражение задней доли гипофиза может сопровождаться транзиторным несахарным диабетом. В 75-80% случаев причиной несахарного диабета являются опухоли, локализующиеся над турецким седлом (краниофарингиомы, глиомы). Ретикулогистио- цитоз X (ксантоматоз) у 25-50% больных сопровождается несахарным диабетом. Более редкие причины — энцефалит, туберкулезный менингит, травма, особенно перелом основания черепа, поражение электрическим током, переохлаждение. Ввиду неизбирательности поражения, несахарный диабет редко бывает изолированным, чаще сочетается с другими эндокринными нарушениями (гипопитуитаризмом, гигантизмом, адипозо-генитальной дистрофией, преждевременным половым развитием).
Известны наследственная аутосомно-доминантная форма центрального несахарного диабета, обусловленная нарушениями синтеза, процессинга и транспорта АДГ (предполагают дефект генов на 20-й хромосоме) и DIDMOAD-синдром (сахарный диабет, несахарный диабет, атрофия зрительных и слуховых нервов). Заболевание может проявляться в периоде новорожденности у детей, перенесших тяжелую гипоксию, при внутрижелудочковых кровоизлияниях, менингитах, вызванных р-гемолитическим стрептококком группы В, листериозном сепсисе. У 1/4-1/5 больных причина несахарного диабета остается неизвестной (идиопатический несахарный диабет), однако у половины из них обнаруживают антитела к мембране АДГ-секретирующих клеток, что дает основание предполагать иммунный генез заболевания.
Нефрогенный несахарный диабет развивается вследствие нечувствительности почечных канальцев к АДГ. В детском возрасте чаще встречаются врожденные формы с аутосомно-рецессивным или сцепленным с Х-хромосомой типом наследования, реже — приобретенные при тяжелых хронических заболеваниях почек.
Недостаточность АДГ приводит к полиурии с низкой относительной плотностью мочи, повышению осмолярности плазмы, полидипсии. При лишении воды в течение нескольких часов может развиться гиперосмолярная дегидратация.
Заболевание, проявившееся в раннем возрасте, характеризуется полиурией и жаждой, которые часто остаются незамеченными. На первый план выступают симптомы, появляющиеся после перерыва в кормлении либо более или менее длительного лишения воды: беспокойство, гипертермия, рвота, судороги, коллапс, быстрая потеря массы тела. Ребенок плохо растет, имеет низкие прибавки массы тела, отстает в психомоторном развитии.
Для более старших детей типичны невыносимая жажда, энурез, анорексия, отставание в массе тела, сухость кожи. Дегидратация возникает только при намеренном лишении воды в течение нескольких часов. Характерны психические и эмоциональные нарушения: головные боли, раздражительность, плаксивость, эмоциональная лабильность.
Если заболевание вызвано опухолью или любым органическим поражением мозга, как правило, можно обнаружить другие эндокринные нарушения (гипотиреоз, гипопитуитаризм, преждевременное или задержанное половое развитие, ожирение или кахексию). У большинства таких больных именно несахарный диабет бывает первым проявлением заболевания, а другие эндокринные и неврологические нарушения (головная боль, нарушение зрения, рвота и пр.), а также рентгенологические признаки внутричерепных опухолей могут появиться через 1-4 года.
Диагноз несахарного диабета верифицируют по снижению концентрационной способности почек при отсутствии нарушения других почечных функций. Суточный диурез обычно составляет 4-10 л, при удельной плотности мочи в пределах 1,000-1,005. Лишение воды в течение 3 ч приводит к повышению осмолярности плазмы, но удельная плотность мочи не повышается. Если причина несахарного диабета не ясна, проводят МРТ или компьютерную томографию мозга.
Дифференциальный диагноз необходим со всеми заболеваниями, сопровождающимися полиурией, полидипсией, снижением концентрационной способности почек: гиперкальциемией, гипокалиемией, психогенной полидипсией, хроническими заболеваниями почек, сахарным диабетом. Врожденную или идиопатическую недостаточность вазопрессина следует дифференцировать с нефрогенным несахарным диабетом (табл. 230).
Таблица 230
Дифференциальная диагностика несахарного диабета
По возможности следует устранить причину заболевания. В случае обнаружения опухоли применяют хирургическое и/или лучевое лечение, при инфекционной природе заболевания — антибактериальные и противовоспалительные препараты, при гемобластозах назначают цитостатические средства. Заместительную терапию проводят препаратом вазопрессина: минирин в стартовой дозе 100 мкг/сут 2 раза в день энтерально (поддерживающая доза 100-300 мкг/сут). Дозу препарата корригируют в зависимости от удельной плотности мочи и диуреза (проба по Зимницко- му). Не рекомендуют добиваться высокой относительной плотности мочи (выше 1,018-1,020) из-за возможного отека мозга.
Лечение нефрогенного несахарного диабета включает только свободный питьевой режим и добавочное назначение витаминов, препаратов калия и кальция. При тяжелом течении заболевания улучшению состояния может способствовать применение синтетического аналога вазопрессина (десмопрессин) в сочетании с индометацином, хлортиазидом или хлорпропамидом.
Несахарный диабет даже без лечения не представляет собой угрозы для жизни при условии свободного питьевого режима. У некоторых больных (ретикулоэндотелиоз, травма) возможна спонтанная ремиссия. Прогноз при опухолях зависит от их локализации и возможности лечения.