Диабет (от греч. diabaino — фонтан или сифон) — общее название группы болезней, характеризующихся избыточным выделением мочи. Во II веке н. э. Аретеус описывал это заболевание как «истечение плоти и органов в мочу». Когда обнаружили, что моча больных диабетом имеет сладкий вкус, к названию было добавлено латинское слово mellitus — медово-сладкий. По определению Комитета экспертов ВОЗ (1985), сахарный диабет (СД) — заболевание, развивающееся вследствие относительной или абсолютной недостаточности инсулина, приводящей к нарушению утилизации углеводов, жирового и белкового обмена, проявляющееся хронической гипергликемией и поражением сосудов.
Распространенность СД в популяции достигает 2-5%, и в последние десятилетия этот показатель увеличивается. У детей до 14 лет в нашей стране распространенность сахарного диабета составляет в среднем 28:100 000 (от 5,5 до 68 в различных регионах). В Санкт-Петербурге в 1998 г. этот показатель достигал 62,3 : 100 000, а заболеваемость (число впервые выявленных больных в год) — 12,4:100 000 детского населения. Подъем заболеваемости приходится на осенне-зимний период с пиками в октябре и январе и минимум на июнь-июль. СД чаще выявляют у детей в возрасте 5-6 и 11-14 лет. Больные СД I типа составляют около 12-15% всех больных сахарным диабетом и почти 100% заболевших в детстве. Частота II типа диабета у детей неизвестна.
В соответствии с рекомендациями Комитета экспертов В 03 по сахарному диабету, во всем мире применяется единая классификация этого заболевания. Выделяют два основных типа сахарного диабета — инсулинзависимый (ИЗСД, тип I) и инсулиннезависимый (ИНСД, тип II). В последнее время предлагают использовать термины «Сахарный диабет I типа» и «Сахарный диабет II типа» вместо инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Использование новой терминологии предполагает выяснение у конкретного больного патогенеза заболевания, например, иммунологических нарушений (СД I типа), секреции аномального инсулина или дефекта инсулиновых рецепторов (СД II типа). Поскольку даже не все крупные клиники располагают возможностью иммунологической и молекулярно-генетической диагностики, во избежание путаницы директор Института эндокринологии акад. РАМН И. И. Дедов (2000) рекомендует рассматривать термины «Сахарный диабет I типа» и «Сахарный диабет II типа» как синонимы терминов ИЗСД и ИНСД.
Этиологическая классификация диабета приведена в табл. 218.
Таблица 218
Классификация сахарного диабета (Комитет экспертов ВОЗ, 1999)
Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) и сходная с ней стадия нарушения глюкозы натощак (НГН) сохраняется как промежуточная стадия.
СД — заболевание гетерогенное. СДI типа развивается вследствие деструкции или нарушения дифференцировки р-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, приводящей к абсолютному дефициту инсулина. Показано, что в большинстве случаев к СД I типа имеется генетическая предрасположенность, и у ближайших родственников больного риск СД существенно повышен. Так, если риск СД I типа в среднем составляет 0,2-0,4%, то для сибсов больного — более 5%; для детей больного: 5% — если больна мать, и 6% — если болен отец. Если один из монозиготных близнецов заболел СД, риск для второго достигает 30-50%.
Обнаружено несколько генов, обусловливающих предрасположенность к СД I типа, располагающихся на разных хромосомах или в разных областях одной хромосомы. Их принято называть «диабетогенными локусами». Известны несколько десятков «диабетогенных локусов», носители которых имеют высокий риск заболевания, например, локус ИЗСД-1 (6р21) — часть области HLA, включающей гены HLA-DP, -DQ, -DR; гены ТАР и LMP (контролирующие процессинг антигенов в антигенпредставляющих клетках) и гены фактора некроза опухолей а и Р; локус ИЗСД-2 (11р15) — промоторная область инсулина; локус ИЗСД-12 (2q) содержит ген CTLA-4 (белка, активирующего цитотоксические Т-лимфоциты). И напротив, вариант HLA DQB 1*0602, часто сочетающийся с DR2, обусловливает резистентность к СД I типа. Более 95% больных СД I типа имеют аллели HLA-DR3, -DR4 или -DR3/DR4, тогда как их распространенность в популяции не превышает 3%. Точечные мутации в указанных генах могут приводить к нарушению иммунного ответа и развитию аутоиммунного процесса в р-клетках.
Генетическая предрасположенность в ряде случаев реализуется при наличии пускового механизма. Факторы, провоцирующие развитие аутоиммунного инсулита, не известны, хотя не исключают возможность спонтанного аутоиммунного воспаления в р-клетках, независимого от внешних факторов. По мнению большинства исследователей, диабетогенные факторы внешней среды не являются непосредственными причинами СД, но повышают риск заболевания. Предполагают, что провоцирующими факторами могут быть вирусы, химические вещества, некоторые антигены коровьего молока, по структуре идентичные антигенам мембраны
.
В последнем случае сенсибилизация происходит при раннем, до 3-недельного возраста, начале искусственного вскармливания.
Вирусные инфекции, хотя и очень редко, могут непосредственно избирательно поражать
, вызывая их лизис. К
цитотропным вирусам относят вирусы краснухи, Коксаки В4, ветряной оспы, цитомегалии, гриппа, гепатита, паротита. Чаще СД I типа может быть обусловлен нарушением иммунного ответа на некоторые вирусные антигены, однако обычно вирусная инфекция служит пусковым фактором аутоиммунной реакции против р-клеток. Поэтому весомыми факторами риска диабета I типа являются вирусные инфекции у матери во время беременности, в первую очередь краснуха.
Сравнительно редко в детском возрасте причиной сахарного диабета могут быть генетически обусловленные дефекты р-клеток, инсулина или рецепторов к нему. Эти варианты СД объединяют под общим названием «диабет зрелого типа у молодых» (Maturity onset type diabetes of young people — MODY) — заболевания, наследуемого по аутосомно-доминантно- му типу и у детей в большинстве случаев требующего лечения инсулином. При типах диабета MODY-1 (мутация гена HNF-4a) и MODY-З (мутация гена HNF-la), составляющих в целом 80-90% всех случаев MODY, нарушается морфогенез островков поджелудочной железы со снижением секреции инсулина, причем MODY-1 обычно проявляется в 15-25 лет, MODY-3 — в 10-20 лет. При типе MODY-2, обусловленном мутацией гена гексокиназы, картированного на 4-й хромосоме (10-20% всех случаев), имеется нарушение секреторной реакции р-клеток на глюкозу с выраженной гипергликемией после еды и умеренной — натощак. Проявляется в возрасте 5-10 лет. Точечные мутации митохондриальной ДНК бывают причиной диабета у 0,1-4% больных (мужчин и женщин) и передаются через материнские гаметы. В зависимости от характера мутации заболевание может протекать как СД I и как СД II типа и сочетаться с врожденными пороками (глухота, неврологические расстройства, сердечная и почечная недостаточность). Примерно у 3,5% больных ИЗСД и 3% ИНСД обнаруживают мутацию в гене инсулина в 3243 положении с заменой аденина на гуанин, приводящую к нарушению секреторной реакции р-клеток на глюкозу. Заболевание обычно начинается как ИНСД, но дефицит инсулина постепенно нарастает. Мутацию 3243 обнаруживают у всех больных с синдромом наследственной глухоты и сахарного диабета (DIDMOAD-синдром, вклю- чающии сахарный диабет, несахарныи диабет, неиросенсорную глухоту, атрофию зрительных нервов).
У подростков в тропических странах описан сахарный диабет, связанный с нарушением питания (фиброкалькулезный панкреатический диабет). Заболевание также может развиваться вследствие прогрессирующего фиброза поджелудочной железы (муковисцидоз); повреждения ее при отложении железа (талассемия); в структуре ряда генетических синдромов, например, атаксии-телеангиэктазии, I типа гликогеноза, липоатрофии и др.; при эндокринных заболеваниях (гиперкортицизм, феохромоцитома, гипофизарный гигантизм, тиреотоксикоз, глюкагонома); при приеме больших доз гормонов или некоторых лекарственных и токсических веществ.
II тип СД — это общее название ряда заболеваний, обусловленных инсулинорезистентностью и относительным дефицитом инсулина. «Классический» вариант СД II типа, по-видимому, имеет полигенный тип наследования и обусловлен либо множественными генетическими дефектами, вызывающими диабет, либо обусловливающими предрасположенность к нему. Возможно, причиной II типа диабета являются не мутации, а изменение уровня экспрессии генов, контролирующих секрецию инсулина и его действие на ткани-мишени. В любом случае для развития диабета требуется воздействие внешних факторов — пожилой возраст, ожирение, переедание, беременность, голодание у грудных детей и детей младшего возраста, стресс, смена образа жизни. У небольшого процента больных установлены специфические мутации генов, приводящих к развитию диабета. Так, у 11% больных СД обнаруживают мутацию в положении 16189 с заменой тимина на цитозин, приводящую к инсулинорезистентности. Замена тимина на цитозин в положении 3264 приводит к нарушению секреции инсулина и снижению чувствительности тканей к нему.
Участие иммунопатологических процессов в разрушении р-клеток при СД I типа не вызывает сомнений. Однако инициация аутоиммунной реакции и механизмы деструкции
при разных вариантах СД бывают разными. Как спонтанная, так и индуцированная аутоиммунная реакция против
может быть вызвана либо активацией иммунного ответа (Т-лимфоцитов) на поверхностные или секретируемые антигены на мембране
, либо утратой толерантности к антигенам
. В результате начинается медленный, многоэтапный процесс — аутоиммунное разрушение
под воздействием сенсибилизированных Т- и В-лимфоцитов, макрофагов и цитокинов. Ранние этапы этого процесса не изучены, однако ясно, что активируются как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета. Постепенно в качестве мишеней для аутоиммунной атаки в процесс вовлекаются другие антигены мембраны и цитоплазмы
, что приводит к прогрессирующему снижению секреции инсулина. Морфологическое изучение препаратов поджелудочных желез больных, погибших вскоре после манифестации сахарного диабета, показало наличие воспалительных инфильтратов из активированных лимфоцитов — так называемый инсулит: скопления CD8 (Т-супрессоров и цитотоксических Т-лимфоцитов) и CD4 (Т-хелперов), а также В-лимфоцитов, макрофагов, NK-лимфоцитов, не выходящих за пределы островков Лангерганса. В сыворотке крови у большинства лиц в доклинической стадии, иногда за 10-15 лет до манифестации заболевания и на ранних этапах клинического периода, обнаруживают аутоантитела к антигенам р-клеток, инсулину и различным изоформам глутаматдекарбоксилазы.
На ранних стадиях снижение секреции инсулина в результате деструкции или аплазии р-клеток не приводит к гипергликемии, затем появляется транзиторная гипергликемия после еды, позднее и натощак. Гипоинсули- немия сопровождается снижением транспорта глюкозы в клетки, особенно в гепатоциты, адипоциты, миоциты и другие типы клеток, и, в конечном итоге, концентрация глюкозы во внеклеточной жидкости повышается (хроническая гипергликемия). Снижается активность ряда ферментов аэробного и анаэробного гликолиза, цикла Кребса с уменьшением синтеза АТФ, НАДФ Н2. Кроме того, нарушается транспорт аминокислот и хиломикронов в клетки, что в сочетании с внутриклеточным энергетическим дефицитом приводит к снижению синтеза белка, гликогена, триглицеридов и повышению содержания аминокислот, СЖК в крови.
Для компенсации энергетической недостаточности включаются механизмы образования эндогенной глюкозы в печени. Под влиянием «контринсулярных» гормонов (глюкагон, адреналин, глюкокортикостероиды и другие) активируется гликогенолиз, глюконеогенез, протеолиз, липолиз. В результате нарастает гипергликемия, повышается содержание в крови аминокислот, холестерина, СЖК, хиломикронов, и еще больше усугубляется энергетический дефицит.
Гиперосмолярность крови ведет к полиурии, внутриклеточной, а затем общей дегидратации, полидипсии. В результате потери жидкости, электролитов, усиленного липолиза, протеолиза, гликогенолиза снижается масса тела, появляется мышечная слабость, снижается иммунитет, развиваются жировая дистрофия печени, трофические нарушения кожи и слизистых оболочек.
Вследствие усиленного липолиза накапливаются органические умеренно сильные кислоты (
оксимасляная, ацетоуксусная) и ацетон (так называемые кетоновые тела), приводящие к развитию метаболического ацидоза, сначала компенсированного, затем декомпенсированного. Декомпенсированный метаболический ацидоз, дегидратация, потеря электролитов являются причиной расстройства функции ЦНС, сердечно-сосудистой системы и летального исхода при отсутствии лечения.
Патологические процессы, приводящие к развитию СД I типа, у большинства больных начинаются задолго, часто за много лет до появления клинических симптомов, и условно можно выделить ряд стадий.
I стадия — генетическая предрасположенность, определяемая по наличию и сочетанию «диабетогенных локусов».
II стадия — доклиническая. В ранней доклинической стадии по наличию аутоантител к антигенам р-клеток можно обнаружить косвенные признаки аутоиммунного инсулита, а в позднем периоде, когда погибает более 50% [3-клеток — нарушение толерантности к глюкозе.
III стадия — клинических проявлений — развивается в результате гибели более 85-90%
.
Клиника явного СД I типа характеризуется триадой так называемых «больших» симптомов: жаждой, полиурией, снижением массы тела. Аппетит может быть повышенным, но иногда снижен, что обусловлено быстро развивающимся кетоацидозом. Большинство детей жалуются на повышенную утомляемость, нарастающую слабость, снижение физической и умственной работоспособности. У детей младшего возраста появляются дневной и ночной энурез, моча бесцветная, оставляет на белье «крахмальные» пятна. Снижение иммунитета и нарастающая дегидратация вызывают сухость кожи и слизистых оболочек, присоединение грибковых и гнойничковых поражений. Для детей младшего возраста типичны опрелости в области промежности, внутренней поверхности бедер, ягодиц. У девочек всегда обнаруживают более или менее выраженные симптомы вульвита. Подкожный жировой слой истончается, наступают атрофические изменения в скелетных мышцах, часто увеличена и умеренно болезненна печень. Иногда могут появляться ксантомы в области ладоней и стоп. Клинические проявления постепенно нарастают, и в среднем через 2-4 нед (от нескольких ч до 1,5-2 мес) развиваются угрожающие жизни состояния — диабетический кетоацидоз, гиперосмолярная, лактатацидотическая или смешанная кома.
Клинически в течении манифестного сахарного диабета можно выделить ряд стадий:
1. Острое начало.
2. Регресс симптомов сахарного диабета вплоть до полной или частичной клинико-лабораторной ремиссии, обусловленный временным восстановлением секреции эндогенного инсулина под влиянием адекватной терапии. В этой стадии возможна отмена инсулинотерапии или применение малых доз инсулина при сохранении нормогликемии, поэтому иногда ее называют «медовый месяц сахарного диабета». Продолжительность от нескольких недель до 1-2 лет, чаще 1-3 мес.
3. Период стабильного течения. Продолжается 1-1,5 года, обусловлен остаточной секрецией инсулина
. Как и предыдущая стадия, бывает не у всех детей.
4. Период лабильного течения, особенно тяжелый в пубертатном возрасте. Характеризуется отсутствием эндогенной секреции инсулина, нарастанием инсулинорезистентности, частыми гипогликемическими состояниями, эпизодами кетоацидоза, нестабильностью гликемии даже при строгом соблюдении диеты и режима инсулинотерапии.
5. Сахарный диабет у подростков и взрослых, заболевших в детстве. Клиника и тяжесть состояния определяются не только лабильным течением диабета, но и тяжестью и характером осложнений.
СД II типа выявляют обычно у лиц старше 40 лет, но в последние годы все чаще его обнаруживают у подростков. Заболевание развивается медленно, классические симптомы — полиурия, полидипсия, снижение массы тела — выражены слабо или отсутствуют, но часто обнаруживают полифагию, зуд, фурункулез, грибковую инфекцию, снижение остроты зрения. У 80-85% больных имеется ожирение. В детском возрасте заболевание чаще выявляют случайно при обследовании по поводу ожирения и отягощенной по СД наследственности. Поскольку функция р-клеток полностью или частично сохранена, у больных нет склонности к кетоацидозу, пациенты часто не нуждаются в инсулинотерапии.
СД при наличии явных клинических симптомов диагностируют при выявлении гипергликемии выше 11,1 ммоль/л в любой пробе крови независимо от приема пищи и при глюкозурии более 1%. При подозрении на СД и отсутствии клинических симптомов заболевания определяют концентрацию глюкозы в плазме натощак или через 2 ч после стандартной нагрузки глюкозой минимум в двух пробах крови, взятых в разные дни (табл. 219). Если результаты обследования сомнительные (ниже диагностически значимых, но выше нормальных), проводят стандартную пробу на толерантность к глюкозе (СПТГ). В течение 3-5 дней до пробы больной получает обычное питание без ограничения углеводов. После 10-16-часового ночного голодания в покое определяют уровень глюкозы в капиллярной крови натощак, затем через 30,60,90 и 120 мин после приема внутрь глюкозы в дозе 1,75 г/кг массы тела, не более 75 г. Критерии оценки СПТГ приведены в табл. 220.
В отличие от явного сахарного диабета нарушенная толерантность к углеводам чаще носит транзиторный характер и только в единичных случаях является латентной стадией СД I типа. О среднем уровне гликемии за предшествующие 120 дней свидетельствует повышение гликозилированного гемоглобина (гемоглобин А1с), содержание которого в крови у здоровых составляет 4-5,2% от общего гемоглобина. Однако, так же как исследование уровня инсулина в крови, определение А1с не является методом диагностики диабета, но целесообразно для контроля компенсации диабета.
Таблица 219
Диагностические критерии сахарного диабета
Таблица 220
Оценка результатов СПТГ (Тиц Н. У., 1997)
Дифференциальный диагноз манифестной формы СД I типа проводят с заболеваниями, сопровождающимися полиурией, полидипсией, снижением массы тела, глюкозурией. Несахарный диабет характеризуется полиурией с низкой относительной плотностью мочи, аглюкозурией, нормогликемией.
Почечный диабет сопровождается глюкозурией при нормальной концентрации глюкозы в крови.
Так называемая «невинная» глюкозурия при значительной пищевой нагрузке легкоусвояемыми углеводами может быть следствием незрелости ферментных систем почечных канальцев только у детей первых месяцев жизни. Не всегда сахар в моче — глюкоза. Это может быть фруктоза, сахароза, галактоза и др., определяемые в моче вследствие заболевания (галак- тоземия, фруктозурия) либо избыточного потребления соответствующих углеводов.
Глюкозурия и умеренная гипергликемия возможны при травмах, инфекционных заболеваниях, интоксикациях, например, передозировке тетрациклина, хронических заболеваниях почек, внутривенном введении растворов глюкозы. Иногда в последующем у этих детей развивается сахарный диабет.
Диабетический кетоацидоз (ДКА) в 90% случаев (гораздо реже гиперосмолярная или лактатацидотическая комы) является финалом обменных нарушений при СД I типа. Не менее чем у 1/3 больных ИЗСД диагностируют в состоянии ДКА, но любой вариант комы может развиться в последующем при нарушении режима инсулинотерапии и диеты.
Клиника I стадии ДКА (кетоз) проявляется симптомами токсического глоссита, гастрита, энтерита. На фоне усиливающегося эксикоза, полиурии, жажды появляются схваткообразные боли в животе, локализующиеся вокруг пупка, реже в правом подреберье, тошнота, рвота 1-2 раза в день, снижается аппетит, может быть жидкий стул. Слизистая оболочка рта становится яркой, язык сухим, с участками белого налета, в углах рта трещины. В выдыхаемом воздухе появляется запах прелых фруктов. На щеках в области скуловых дуг — румянец (диабетический рубеоз). Больные жалуются на слабость, головокружение, головную боль, нарушение зрения.
Переход ДКА во II стадию — прекому — связан с истощением щелочного резерва крови, декомпенсацией метаболического ацидоза, нарастанием дегидратации. Появляется шумное токсическое дыхание (дыхание Куссмау- ля) вследствие раздражения дыхательного центра избытком ионов водорода. Нарастает абдоминальный синдром (псевдоперитонит) с неукротимой рвотой «кофейной гущей», постоянными, интенсивными болями в животе, напряжением мышц передней брюшной стенки.
При осмотре отмечают запавший живот, положительные симптомы раздражения брюшины, кислый запах и примесь крови в рвотных массах. Стула нет. Кожа сухая, дряблая, бледная, с сероватым оттенком, акроцианоз, периоральный цианоз. Слизистая оболочка рта, губы, язык сухие, покрыты коричневым налетом, с трещинами. Тахикардия, тоны сердца приглушены, АД снижено. В межлопаточных областях можно выслушать сухие хрипы. Сознание сопорозное.
III стадию ДКА — диабетическую кетоацидотическую кому — характеризуют утрата сознания с постепенным угнетением рефлексов, снижение диуреза вплоть до анурии, прекращение рвоты, нарастание гемодинамических расстройств.
У 10% больных ведущими нарушениями, сопровождающимися развитием комы, могут быть гиперосмолярность или лактатацидоз. Гиперосмолярная кома бывает у детей, имеющих дополнительные потери жидкости (кроме полиурии): при кишечной инфекции, ожоге; у детей, не получающих достаточного количества жидкости либо получающих гиперосмолярные растворы при искусственном вскармливании или много сладких напитков, вследствие чего гипергликемия может быть выше 50 ммоль/л., повышена осмоляльность плазмы. Гиперосмолярная кома развивается медленнее, чем ДКА, характеризуется выраженным эксикозом при отсутствии ацидоза и ранним появлением неврологической симптоматики (афазия, галлюцинации, судороги, гипертермия).
Лактатацидоз чаще развивается у детей с сахарным диабетом и гипоксемией при врожденных пороках сердца, тяжелой анемии, пневмонии, у получавших бигуаниды. Характеризуется быстрым развитием ацидоза вследствие накопления лактата с симптомами псевдоперитонита, дыханием Куссмауля при минимальной дегидратации (табл. 221).
Таблица 221
Клинические и лабораторные показатели при различных видах коматозных состояний у больных сахарным диабетом
Минимальные диагностические признаки ДКА — гипергликемия, глюкозурия, кетонурия. Для назначения адекватной терапии необходимо исследовать гематокрит, уровень гемоглобина, показатели КОС, калий и натрий сыворотки (табл. 222).
Таблица 222
Лабораторные показатели при ДКА
* Может снизиться до нормы в терминальном состоянии.
Дифференциальный диагноз различных вариантов коматозных состояний при сахарном диабете основан на анализе клинических симптомов и, главным образом, лабораторных данных. Кетоацидоз характеризует гипергликемия и кетонурия; для гиперосмолярной комы характерна высокая гликемия (более 50 ммоль/л) и гиперосмолярность плазмы, а лактатацидо- тическая кома характеризуется умеренной гипергликемией при выраженном ацидозе и отсутствии кетоновых тел в моче. Обычно у большинства больных развивается смешанный вариант диабетической комы с превалированием одного из компонентов.
Гипергликемию и кетонурию иногда обнаруживают при ацетонемиче- ской рвоте, уремической и печеночной коме, базальных менингитах и менингоэнцефалитах, травмах ЦНС. Помимо характерного анамнеза в дифференциальной диагностике может помочь пробное однократное введение инсулина (0,1 ЕД/кг массы тела внутривенно струйно), нормализующее гликемию при указанных состояниях в течение 1-2 ч и существенно не влияющее на содержание глюкозы в крови при диабетических комах.
ДКА требует дифференциальной диагностики с пневмонией, острыми хирургическими заболеваниями брюшной полости, энцефалитом. Для своевременной диагностики сахарного диабета и, особенно, ДКА любому больному с неясным диагнозом или находящемуся в отделении интенсивной терапии обязательно определяют уровень глюкозы в крови и моче и кетоновые тела в моче.
Жировая инфильтрация печени (жировой гепатоз) развивается вследствие истощения запасов гликогена и избыточного поступления СЖК, нейтрального жира в гепатоциты. Печень увеличена, плотная, может быть болезненной из-за растяжения капсулы и нарушения оттока желчи. В крови повышен уровень холестерина, липидов, СЖК.
Диабетические микроангиопатии (ДМА) — наиболее тяжелое осложнение сахарного диабета. Это генерализованное поражение мелких сосудов, выражающееся в утолщении базальной мембраны капилляров, затем в гиалинозе сосудистой стенки с нарушением кровоснабжения и функции органов. ДМА развивается вследствие:
1) нарушения реологических свойств крови (гиперлипидемия; изменение белкового спектра плазмы, появление аномальных белков, например, гликозилированных белков; повышение адгезии и агрегации тромбоцитов, эритроцитов);
2) повреждения сосудистой стенки (гипергликемия, избыток катехоламинов и глюкокортикоидов, гипоксия, циркулирующие иммунные комплексы). Наследственная предрасположенность сказывается преимущественным поражением того или иного органа и скоростью прогрессирования ДМА.
ДМА имеются уже в момент манифестации сахарного диабета или раньше и могут быть обнаружены при биопсии (латентная стадия). Функциональная стадия клинически не проявляется, но ее можно диагностировать при инструментальном обследовании: капилляроскопии, термоскопии, офтальмоскопии. Органическая фаза ДМА характеризуется поражением соответствующих органов. Диабетическая нефропатия приводит к хронической почечной недостаточности, ретинопатия заканчивается отслойкой сетчатки и слепотой. Длительно существующая ангиопатия нижних конечностей сопровождается появлением трофических язв, поражения суставов и связок стопы («диабетическая стопа»). Диабетическая артропатия, энтеропатия, полинейропатия, энцефалопатия и другие нарушения становятся причиной инвалидизации больных сахарным диабетом.
Диабетическая макроангиопатия при СД выражается в уплотнении стенок крупных сосудов, избыточном отложении солей кальция в них. Клинически у детей и подростков не проявляется.
Лечение доклинических стадий СД I типа не разработано. Чаще прибегают к назначению диеты с максимальным ограничением углеводов (до 50%) при нормальном или умеренно повышенном содержании белка и физиологическом — жира. Такая диета целесообразна при наличии ожирения, и ее рекомендуют до нормализации массы тела.
У детей с низкой или нормальной массой тела возможно применение малых (1-4 ЕД/сут) доз инсулина на фоне диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов, но физиологической калорийностью. В настоящее время проводят клинические испытания никотинамида, как средства, способствующего у части больных с аутоиммунным инсулитом обратному развитию иммунопатологического процесса. Предпринимают попытки иммунокорригирующей терапии.
В лечении манифестной стадии СД I типа используют введение препаратов инсулина с заместительной целью в сочетании с диетой и дозированной физической нагрузкой. Цель лечения больных СД — максимальная компенсация нарушений обмена веществ. Критериями компенсации является стойкая нормогликемия, аглюкозурия, уровень гликозилированного гемоглобина 7-9%, нормальное содержание холестерина, липидов в крови, отсутствие осложнений, физиологическое физическое и половое развитие, нормальная физическая и умственная работоспособность.
Препараты инсулина различают по длительности гипогликемического эффекта на препараты короткого, полупродленного и продленного действия (табл. 223).
Инсулин вводят подкожно, а препараты короткого действия при необходимости внутривенно. В последнем случае начало действия обнаруживают через 20-30 мин, максимум — через 1 ч, а продолжительность 2-3 ч. Инсулин короткого действия Хумалог, не способный к кристаллизации, оказывает эффект уже через несколько минут после подкожного или внутримышечного введения и его применяют непосредственно перед или после еды.
Лечение явного сахарного диабета без ДКА начинают с инсулина короткого действия в суточной дозе 0,5-0,7 ЕД/кг, разделенной на 4-5 инъекций, за 30 мин до еды: перед завтраком — 50% дозы; перед обедом 15-20%; перед ужином — 20-25%; перед сном — 5-10%. Можно использовать инсулины полупродленного действия (50% суточной дозы за 1 ч до завтрака, 30-35% перед обедом, 15-20% на ночь), возможно однократное введение пролонгированного инсулина в 7-8 ч утра с «подколами» малых доз (2-4 ЕД) инсулина короткого действия перед едой.
Таблица 223
Характеристика наиболее распространенных препаратов инсулина
* Синтетический аналог инсулина, иначе называется Лизпро, в котором в натуральной р-цепи инсулина изменена последовательность аминокислот пролин-лизин на лизин-пролин в позициях 28 и 29, что приводит к невозможности образования гексамера инсулина и быстрому развитию эффекта после подкожного введения препарата. ** Аналог человеческого инсулина (инсулин гларгин), отличающийся низкой растворимостью в нейтральной среде. После введения в подкожную клетчатку раствор Лантус вследствие своей кислотности вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых постоянно высвобождаются небольшие количества инсулина гларгина, обеспечивая плавное (без пиков) и длительное действие.
Далее при фиксированной диете производят подбор дозы и режима инсулинотерапии для постоянного лечения. Используют любые препараты или их комбинации при 2-3-кратном введении. Корректировку уровня глюкозы в крови осуществляют из расчета, что 1 ЕД инсулина снижает гликемию на 2,2 ммоль/л.
Менее надежна регуляция дозы инсулина по наличию глюкозы в моче, определяемой перед каждой инъекцией инсулина. При аглюкозурии дозу снижают на 2-4 ЕД, при глюкозурии до 0,5% — не меняют, при глюкозурии 1% и более — повышают на 2-4 ЕД.
Пока ребенок находится в лечебном учреждении, дозу вводимого инсулина корригирует врач в зависимости от показателей гликемии и глюкозурии. Одновременно проводят обучение детей старше 12 лет, родителей или лиц, которые будут ухаживать за больным дома. Программа обучения включает приобретение навыков контроля глюкозурии и гликемии с помощью специальных тест-наборов, регуляции дозы инсулина в зависимости от показателей и самостоятельного введения инсулина. Самоконтроль сахарного диабета позволяет уменьшить влияние стрессов, физической нагрузки и других непрогнозируемых факторов на уровень гликемии, добиться компенсации у большинства больных.
Для постоянного лечения выбирают один из режимов введения инсулина, наиболее подходящий для условий жизни и потребности конкретного больного:
— препараты короткого и промежуточного действия перед завтраком и ужином;
— препараты короткого и промежуточного действия перед завтраком и ужином и короткого — перед обедом;
— инсулины короткого и промежуточного действия перед завтраком, короткого действия перед обедом и ужином и инсулин промежуточного действия на ночь;
— инсулин короткого действия перед завтраком, обедом и ужином и промежуточного — на ночь.
При необходимости режим инсулинотерапии можно подобрать индивидуально.
Общий метод регуляции вводимых доз инсулина основан на особенностях физиологической секреции инсулина (рис. 122). Базальный (продленный или полупродленный) инсулин обеспечивает базальную (без еды) гликемию. Его средняя суточная доза составляет около 0,35 ЕД/кг массы тела и контролируется по уровню глюкозы крови натощак (оптимально 3,5-5,5 ммоль/л). Препараты короткого действия используют для коррекции посталиментарной гликемии. За 30 мин до каждого приема пищи вводят инсулин короткого действия из расчета 1,3 ЕД на 12 г съеденных углеводов. Корректировка гликемии в зависимости от чувствительности к инсулину, остаточной секреции инсулина направлена на нормализацию уровня глюкозы в крови после еды (через 1 ч — до 8,9; через 2 ч — до 7,8; через 3 ч — до 6,7 ммоль/л).
Современная инсулинотерапия требует постоянного самоконтроля в домашних условиях, хорошей информированности родителей больного ребенка.
Рис. 122. Динамика уровней инсулина и глюкозы в крови здоровых детей в зависимости от приема пищи (X. Шамбах и др.).
Потребность в инсулине: базальный - 0,35 ед/кг в сутки; стимулированный - 1,35 ед/12,5 г глюкозы.
В противном случае используют традиционную инсулинотерапию, когда врач назначает препарат в минимальной, необходимой для сохранения жизни больного дозе, но таким образом возникают условия для быстрого развития осложнений. При рациональной терапии у части детей через 2-3 нед потребность в экзогенном инсулине снижается, иногда до 2-4 ЕД в сутки. Таким больным либо сохраняют минимальные дозы инсулина при расширенной диете, либо отменяют инсулин на фоне диеты с резким ограничением углеводов и при постоянном ежедневном контроле гликемии и глюкозурии.
Диета при сахарном диабете должна быть физиологической по калорийности, содержанию белков, жира, углеводов, витаминов, минеральных веществ. Особенностью диеты является исключение легкоусвояемых углеводов (сахар, мед, конфеты, пшеничная мука, манная, рисовая крупы, крахмал, виноград, бананы, хурма) и замена их на углеводы, содержащие большое количество клетчатки, замедляющей всасывание глюкозы (ржаная мука, пшеничная мука с добавлением отрубей, гречневая, пшенная, перловая, овсяная крупы, картофель, овощи, фрукты, ягоды).
Необходимым условием диетотерапии является фиксированное по времени и количеству распределение углеводов в течение суток в зависимости от получаемого инсулина. По возможности учитывают индивидуальные привычки и особенности питания в семье. Так, при 1-2-кратном введении инсулина пролонгированного действия больной получает углеводы в определенных количествах через 1 ч после инъекции, каждые 2-3 ч в течение 12 ч (периода максимального действия инсулина). Использование инсулина короткого действия (кроме препаратов типа Хумалог) предполагает назначение углеводов через 20-30 мин после введения инсулина. Обычно 1 ЕД инсулина вводят на 12 г съеденных углеводов (этот показатель условно назвали 1 хлебная единица). 12 г углеводов повышают уровень глюкозы в крови на 2,8 ммоль/л. Для упрощения расчетов можно пользоваться таблицей замены углеводов (табл. 224).
Таблица 224
Эквивалентная замена продуктов по углеводам
При отсутствии осложнений больной получает диету с физиологическим содержанием белка и жиров.
Обученные подростки и взрослые, осуществляющие контроль гликемии и расчет дозы инсулина самостоятельно, могут изменять режим введения инсулина и питание в зависимости от обстоятельств и вести обычный образ жизни.
Физическая нагрузка при условии достаточной дозы базального инсулина способствует снижению гликемии после еды, поэтому занятия физкультурой (ЛФК, индивидуальные тренировки) включают в лечебные мероприятия при сахарном диабете и проводят в период максимального повышения глюкозы в крови (через 1-1,5 ч после еды). Не планируемые физические нагрузки допустимы после приема дополнительных углеводов.
Лечение ДКА. При I стадии ДКА (кетозе) ребенка госпитализируют в любое, лучше эндокринологическое отделение, и лечение начинают с оральной регидратации (щелочные минеральные воды, подслащенный чай, соки, оралит). Если ребенок не пьет или повторяется рвота, вводят внутривенно струйно изотонический раствор натрия хлорида 5 мл/кг с ко- карбоксилазой. При необходимости в течение 1-3 ч проводят внутривенную капельную инфузию изотонического раствора натрия хлорида.
Инсулин короткого действия назначают из расчета 1 ЕД/кг массы тела, а больному с СД длительностью более 1 года — 1,5 ЕД/кг, внутримышечно или подкожно. В первую инъекцию вводят 1/3-1/4 суточной дозы, далее по 0,2-0,3 ЕД/кг каждые 4-6 ч с обязательным исследованием глюкозы крови, мочи, кетонурии перед каждым введением инсулина. В 1-е сутки пища должна быть механически щадящей, с достаточным количеством легкоусвояемых углеводов (жидкая каша, овощное и фруктовое пюре, соки, белый хлеб), ограничением жира. Со 2-го дня — диабетический стол.
Для выведения кетоновых тел и предупреждения их обратного всасывания из желудочно-кишечного тракта делают очистительную клизму. Назначают витамины В. (0,01 г 3 раза в день), В12 (100-300 мкг 2 раза в неделю), эссенциале форте (1 капсула 1-2 раза в день) в течение 2-3 нед для ускорения окисления кетокислот в печени; препараты калия.
Лечение ДКА II-III стадии осуществляют в реанимационном отделении любой больницы. Если медицинское учреждение находится на расстоянии 1 ч пути и более, дома или в машине скорой помощи начинают внутривенное введение изотонического раствора натрия хлорида со скоростью 10 мл/кг в час. Инсулин вводят по прибытии в больницу.
Клиническую оценку состояния больного (состояние сознания, степень обезвоживания, симптомы шока и нарушения микроциркуляции, признаки ацидоза, объем мочи, динамика массы тела, признаки инфекции) проводят при поступлении и каждый час. Во всех порциях мочи исследуют уровень глюкозы и кетоновых тел. При установлении диагноза определяют уровень глюкозы крови, pH и газы венозной крови, дефицит оснований, уровни электролитов, мочевины, креатинина, гематокрит. Далее уровень глюкозы в крови определяют каждый час, а остальные показатели — каждые 2-4 ч, при необходимости чаще.
Инфузионную терапию ДКА П-Ш стадии проводят изотоническим раствором натрия хлорида со скоростью 10-15 мл/кг в час (не более 500 мл в первый час). При наличии шока струйно вводят 0,9% раствор натрия хлорида в дозе 10 мл/кг с последующим его капельным введением. Одновременно через отдельную капельницу начинают инфузию инсулина короткого действия со скоростью 0,1 ЕД/кг/час. За первые сутки больной должен получить 100-120 мл жидкости на 1 кг массы тела. Скорость введения инсулина подбирают так, чтобы уровень глюкозы в крови снижался на 4-5 ммоль/л в час. При меньшей скорости снижения уровня глюкозы в крови дозу инсулина можно увеличить до 0,15-0,2-0,3 ЕД/кг в час. При быстром падении содержания глюкозы в крови сохраняют инфузию инсулина со скоростью не ниже 0,1 ЕД/кг в час, добавляя в инфузионные растворы глюкозу.
Когда уровень глюкозы в крови снизится до 14 ммоль/л, переходят на введение 0,9% раствора натрия хлорида с 5% раствором глюкозы в соотношении 1:1. При уровне гликемии ниже 12,0 ммоль/л вводят 5-10% раствор глюкозы. До ликвидации ацидоза целесообразно поддерживать концентрацию глюкозы в крови 8,5-11 ммоль/л за счет введения растворов глюкозы, но не снижения скорости введения инсулина (не менее 0,1 ЕД/кг/ч).
Коррекцию ацидоза 4% раствором гидрокарбоната натрия проводят только в том случае, если через 4 ч после начала терапии pH крови сохраняется ниже 7,2. В случае необходимости (pH ниже 6,9) рекомендуют ввести в первый час лечения 1/3-1/4 рассчитанной дозы.
При выраженных гемодинамических нарушениях, снижении АД у больного в прекоматозном и коматозном состоянии целесообразно начать инфузионную терапию с введения плазмы или плазмозаменяющих растворов.
ДКА всегда сопровождается тяжелым дефицитом калия, даже если его уровень в плазме нормальный или несколько повышен. Если у ребенка нет анурии, одновременно с началом инфузии инсулина начинают введение препаратов калия (3-5 ммоль/кг за 24 ч). Уровень калия в крови следует поддерживать в пределах 4-5 ммоль/л и определять его концентрацию в крови, а также контролировать по данным ЭКГ каждые 2-4 ч.
После ликвидации ацидоза и гиповолемии ребенка можно кормить. Обычно предлагают протертую пищу, богатую углеводами и с ограничением жира (каша, кисель, сок, белый хлеб). За 30 мин до еды вводят подкожно инсулин в дозе 0,25 ЕД/кг. Далее в течение последующего часа внутривенное введение инсулина и инфузионную терапию прекращают и переходят на один из режимов постоянного лечения. Антибиотики показаны только при сопутствующей инфекции.
При гиперосмолярной коме инфузионную терапию начинают 0,45% раствором натрия хлорида, вводя его медленно: не более 1/4-1/5 суточного объема жидкости в первые 6 ч. После снижения осмолярности плазмы ниже 320 мОсм/л переходят на обычный режим инфузионной терапии. Стартовая доза инсулина, несмотря на высокую гликемию, не должна превышать 0,05 ЕД/кг/ч, так как такие больные отличаются высокой чувствительностью к инсулину, а при быстром снижении уровня глюкозы может возникнуть отек мозга.
При лактатацидотической коме лечение начинают с ликвидации ацидоза (4% раствор натрия гидрокарбоната), при выраженных циркуляторных нарушениях вводят плазму.
При жировой инфильтрации печени дополнительно назначают гепа- тотрофические препараты в возрастных дозах (Легалон, ЛИВ-52, Карсил, Эссенциале форте и др.), витамины В1, В6, В12, липоевую кислоту, желчегонные, ФТЛ. Лечение проводят длительно, курсами по 1-1,5 мес.
В лечении ведущее значение имеет рациональная инсулинотерапия, приводящая к нормализации жирового и углеводного обмена. В пище должно быть снижено содержание жира на 30-50% за счет тугоплавких животных жиров и повышено количество углеводов.
Лечение ДМА. Начальные стадии ДМА обратимы. При хорошем контроле сахарного диабета, максимально возможной компенсации метаболических нарушений функциональные изменения могут быть обнаружены лишь через 15-20 лет от начала диабета. При плохой компенсации их находят уже через 2-5 лет. Поэтому в лечении и профилактике микроангиопатий важное значение имеет постоянный контроль сахарного диабета, применение высокоочищенных или человеческих инсулинов.
Дополнительное значение имеет использование ангиопротекторов (трентал, ангинин, продектин), ингибиторов альдозоредуктазы (НИУК), липотропных, антиоксидантов (витамин Е), витаминов В, РР и др. Все указанные препараты применяют курсами от 1,5-3 до 6-12 мес, только у больных с компенсированным сахарным диабетом.
Осложнения инсулинотерапии
Хроническая недостаточность инсулина с сохранением умеренной гипергликемии не приводит к значительным водно-элекролитным нарушениям, но вызывает задержку роста, полового развития, гепатомегалию, ранние сосудистые осложнения (синдром Мориака).
Хроническая передозировка инсулина (синдром Сомоджи) характеризуется повышенным аппетитом, ускорением роста, ожирением (часто по кушингоидному типу), гепатомегалией, склонностью к кетоацидозу, гипогликемическим состояниям преимущественно ночью и утром, гипергликемией, ранним развитием микроангиопатий.
Гипогликемия — снижение глюкозы крови ниже 3,0 ммоль/л — развивается у больного сахарным диабетом при введении избыточной дозы инсулина, сниженном поступлении или повышенном расходе глюкозы (нарушение диеты, физическая нагрузка).
Симптомы гипогликемии и мероприятия по оказанию срочной помощи представлены в табл. 225.
Таблица 225
Симптомы гипогликемии у детей, больных диабетом, и рекомендации по лечению
Повторные гипогликемии требуют неврологического обследования, дифференциальной диагностики с эпилепсией.
«Инсулиновые отеки» возможны при передозировке инсулина, особенно в сочетании с избыточной инфузионной терапией в ходе лечения ДКА. Особенно опасен отек мозга, появляющийся через несколько часов после начала лечения, обусловленный быстрым снижением уровня внеклеточной глюкозы при сохранении повышенной концентрации глюкозы в клетке и, следовательно, гипергидратацией клеток мозга. Клинически проявляется ухудшением состояния, появлением неврологической симптоматики, углублением комы у ребенка, получающего интенсивную терапию ДКА. При раннем распознавании эффективны внутривенное введение 10% раствора маннитола 1-1,5 г/кг, фуросемид.
Отек может развиваться в легких, подкожной клетчатке, внутренних органах. Быстрая, в течение нескольких часов, прибавка массы тела у больного сахарным диабетом требует немедленного снижения доз инсулина и коррекции инфузионной терапии.
Липодистрофии появляются в местах инъекций инсулина. Для их профилактики требуется часто менять места введения инсулина, пользоваться атравматичными иглами, очищенными препаратами.
В настоящее время излечение больного СД невозможно, но следует стремиться к стойкой компенсации, которая достижима при постоянном контроле сахарного диабета, коррекции инсулинотерапии и диеты в домашних условиях. При длительной стойкой компенсации прогноз для жизни и трудоспособности благоприятный; он значительно ухудшается при наличии сосудистых осложнений.
Разработка новых направлений в лечении сахарного диабета, во-первых, связана с совершенствованием методов введения инсулина (шприц-ручка, биостатор, микродозаторы инсулина), во-вторых, с трансплантацией поджелудочной железы или островковых клеток, в-третьих, с попытками иммунокорригирующей терапии, дающей обнадеживающие результаты у взрослых больных.
Профилактика СД I типа заключается в выделении и обследовании детей «группы риска». Это сибсы больных СД I типа, носители определенных гаплотипов HLA. Обследование заключается в периодическом определении антител к антигенам островковых клеток поджелудочной железы в сочетании с исследованием глюкозы натощак и в ходе СПТГ. Обсуждают возможность скрининга СД I типа, основанного на совокупности иммунологических и метаболических тестов. Появились первые сообщения о попытке превентивной иммунокорригирующей терапии.
Повышенная степень риска в отношении СД II типа имеется у сибсов больных, пациентов с ожирением, матерей, родивших детей с массой более 4,5 кг. Профилактика СД II типа заключается в профилактике и лечении ожирения, рациональном питании, активном образе жизни. Ранняя диагностика возможна при регулярном (1 раз в год) контроле глюкозы крови и мочи, проведении СПТГ, исследовании гликозилированного гемоглобина.