Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром) — общепатологический процесс, сутью которого первично является усиленная внутрисосудистая коагуляция, активация клеток крови и сосудистого эндотелия, приводящая к блокаде микроциркуляции сгустками/тромбами и повышению вязкости крови.
Вызванная этим активация каскадной системы плазменных протеаз: кал- ликреин/кининовой, фибринолитической, системы комплемента («протеолитический взрыв») и повышенное потребление факторов субстратов (про- и антикоагулянтов), тромбоцитов приводят к поражению эндотелия, кардиоваскулярному коллапсу и геморрагическому синдрому.
Согласно Р. Ковачи (1997), у взрослых госпитализированных больных частота ДВС-синдрома составляет 1: 1000 и он занимает второе место после болезней печени как причина приобретенных коагулопатий.
По данным нашего сотрудника Д. О. Иванова, среди новорожденных, находящихся на отделении реанимации, лабораторно ДВС-синдром можно выявить примерно у одной трети детей (у 100% новорожденных с сепсисом).
Этиология. ДВС-синдром — эпифеномен то есть вторичное явление являющееся следствием основного патологического процесса способствующего активации системы свертывания крови и генерации тромбина. ДВС-синдром — «вторая болезнь», неизменный компонент синдрома системного воспалительного ответа как инфекционной так и неинфекционной этиологии. Шок — закономернейший как этиологический, так и патогенетический фактор ДВС-синдрома.
«Каждый человек встречается с ДВС-синдромом как минимум дважды: когда рождается и когда умирает» (А. И. Воробьев), то есть нитью фибрина (тромбирование пупочных сосудов) начинается и кончается жизнь человека.
Более того, процесс внутрисосудистого свертывания крови внутрисосудистого фибриноообразования — необходимое явление в любом живом организме. Д. М. Зубаиров, И. Н. Бокарев (табл. 215) вводят термин «постоянное внутрисосудистое свертывание крови» (ПВС) подчеркивая непрерывную волнообразность его с периодами временного повышения интенсивности как при физиологических так и патологических состояниях (физическая нагрузка острые инфекционные болезни и др.).
Таблица 215
Выраженность интенсивности ДВС (Бокарев И. Н., 2003)
Этиология. Из перечисленных в табл. 216 видов патологии у детей наиболее частые причины ДВС-синдрома — шоковые состояния любой этиологии и тяжелое течение бактериальных кишечных инфекций.
Таблица 216
Основные виды патологии, сопровождающиеся ДВС-синдромом
Патогенез. Ведущими звеньями патогенеза ДВС-синдрома являются:
1) «Протеолитический взрыв» — чрезмерное образование тромбина и плазмина в крови вазоактивный эффект кининов, активация комплемента, «цитокиновый шторм» поступление клеточных протеаз патологический фибринолиз.
2) Системное поражение эндотелия вследствие ацидоза, эндотоксикоза, экзотоксикоза, гиперцитокинемии.
3) Гиперкоагуляция, связанная с активацией как внутреннего, так и внешнего путей коагуляции, при ведущей роли внешнего.
3) Блокада микроциркуляции на ранних стадиях ДВС за счет образования растворимых комплексов фибрин-фибриноген и развития фибриновых микротромбов и далее реологической окклюзии капилляров (повышение вязкости крови — сладж, сгустки).
5) Гипоксия и деструкция клеток с дисфункцией: ЦНС, почек, легких, печени, сердца — «полиорганная недостаточность».
6) Коагулопатия и тромбоцитопения потребления с истощением в крови уровней как прокоагулянтов (I II V VIII XIII ФВ) так и естественных антикоагулянтов-ингибиторов активных сериновых протеаз (АТ III протеины С S и др.). По мнению многих авторов, обеднение крови факторами свертывания, по крайней мере, во II стадии ДВС-синдрома, является скорее результатом удержания их в ретикулоэндотелии, чем потреблением при образовании внутрисосудистых тромбов.
7) Патологический фибринолиз со значительным повышением ПДФ деградацией фибриногена протеолизом V VIII XII XI XIII ФВ изменениями в гликопротеинах тромбоцитарной мембраны что нарушает как первичный так и вторичный гемостаз приводя к одновременному и последовательному развитию как тромбозов, так и склонности к кровотечению.
Особенно часто ДВС-синдром встречается в неонатальном периоде. Предрасположенность новорожденных к развитию ДВС-синдрома У. Га- тавей (1987) объясняет:
— низкой способностью ретикулоэндотелиальной системы (моноцитарно-макрофагальной в современной трактовке) удалять промежуточные продукты свертывания крови;
— неспособностью печени при необходимости адекватно повысить синтез прокоагулянтов и антикоагулянтов;
— трудностью поддержания адекватной перфузии в малых сосудах;
— уязвимостью и легкой повреждаемостью большинства пусковых механизмов, приводящих к ДВС-синдрому.
Диагностика. Комплексный подход к распознаванию ДВС, включающий своевременную оценку первичной ситуации, ее «ДВС-опасность», имеющиеся клинические проявления и совокупность результатов информативных и оперативных лабораторных тестов, в подавляющем большинстве случаев позволяет без труда проводить диагностику этого синдрома.
Комплекс методов диагностики ДВС-синдрома [Баркаган 3. С. Мо- мот А. П. 1999]
1. Определение клеточных маркеров:
— подсчет количества тромбоцитов в крови;
— определение спонтанной агрегации тромбоцитов;
— оценка фрагментации эритроцитов.
2. Выявление признаков тромбинемии и активации фибринолиза — увеличения содержания РФМК (растворимые фибрин-мономерные комплексы) в плазме (по фенантролиновому тесту) и в сыворотке (по ТСС — тест склеивания стафилококков) уровня фибринопептида А фрагмента D и D-димера.
Классификация предусматривает выделение стадий, течения и состояния гемостаза.
Стадии ДВС-синдрома:
I — гиперкоагуляция (возможно снижение агрегационной функции тромбоцитов и активация фибринолиза).
II — переходная (с нарастающей коагулопатией и тромбоцитопенией, характеризуется разнонаправленными сдвигами в общекоагуляционных тестах).
III — гипокоагуляция (вплоть до несвертывания крови) с патологическим фибринолизом.
IV — восстановительная (или при неблагоприятном течении фаза исходов и осложнений).
Течение ДВ С-синдрома:
— Острое.
— Подострое.
— Хроническое.
— Рецидивирующее.
По состоянию гемостаза:
— Компенсированный.
— Декомпенсированный.
— Сверхкомпенсированный.
Проявления заболевания зависят от причины, приведшей к ДВС-син- дрому, стадии коагулопатии потребления и степени декомпенсации периферического кровотока. Прямого соответствия между стадиями коагулопатии потребления и клинической картиной нет. Тромбозы могут быть как в I стадии, так и во II, и в III. Типичные геморрагические расстройства при ДВС-синдроме смешанного типа: длительные кровотечения из мест инъекций, венепункций, хирургических травм; разной степени выраженности кожный геморрагический синдром (пурпура) — петехии, экхимозы; спонтанные кровотечения (носовые, легочные, желудочно-кишечные, мелена и др.); кровоизлияния во внутренние органы (легкие, почки, желудочно-кишечный тракт), мозг; клинические проявления тромбозов сосудов (некрозы кожи, ОПН как признак тромбоза почечных сосудов; надпочечниковая недостаточность — следствие кровоизлияния в них и некроза; увеличение конечности в объеме, акроцианоз, цианоз и др.). У большинства детей в III стадии развивается микроангиопатическая гемолитическая анемия. Поражения нервной системы вплоть до комы, судорог являются как признаком изменений именно в мозге, так и отражением степени декомпенсации периферического кровотока, то есть шока. Хронический ДВС-синдром проявляется легкой травматизацией и кровоточивостью из слизистых оболочек, нарушениями функции почек, преходящими неврологическими синдромами. Нередко встречается тромбофлебит.
Молниеносная пурпура — вариант крайней тяжести течения системного васкулита. В типичных случаях возникает в период обратного развития бактериальных и вирусных инфекций, характеризуется симметричными кожными геморрагиями, некрозами кожи и подкожной клетчатки. Чаще поражаются ягодицы и ноги.
Вслед за тромботическими поражениями возникает токсикоз, в генезе которого основную роль играют токсины некротизированных тканей. У ряда больных именно очаговые расстройства кровообращения в ногах служат первым признаком болезни, а генерализованный кожный геморрагический синдром развивается позже.
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) характеризуется триадой симптомов: неиммунная гемолитическая анемия тромбоцитопения острая почечная недостаточность. Могут быть также артериальная гипертензия судорожный синдром или кома и другие признаки отека мозга интерстициального пульмонита (СДР взрослого типа). Характерны также геморрагический синдром (петехии экхимозы носовые и ЖКТ-кровотечения гемоколит) рецидивирующее течение. Летальность 4-10%.
ГУС встречается преимущественно у детей раннего возраста при кишечных инфекциях вызванных Е. Coli 0157:Н7, Shigella dysenteriae продуцирующих веротоксин (ВТ) и редко Salmonella typhi Campilobacter jejuniYersinia pseudotuberculosis Bacteroides ВТ не продуцирующих. Частота ГУС 0 4-0 7 на 100 000 детского населения. В патогенезе основную роль отводят активации моноцитов (с выделением ими
интерлейкинов
) и тромбоцитов системы комплемента системному васкулиту. В крови резко повышены уровни высокомолекулярного ФВ фактора активации тромбоцитов тромбоксана А2 ингибитора-1-тканевого активатора плазминогена но снижены уровни простацикдина тромбомодулина тканевого активатора плазминогена. АЧТВ ПВ и ТВ могут быть нормальны также как уровни I V VIII факторов.
Клиническая картина тромботической тромбоцитопенической пурпуры имеет много общего с ГУС, так как в основе ее также лежат диффузные тромбозы эмболии, и типичным являются признаки нарастающего поражения мозга — расстройства сознания, судороги, слепота, афазия и др., сочетающиеся с признаками шока, геморрагическим синдромом, ОПН, лихорадкой.
Дифференциальный диагноз проводят с наследственными тромбофи- лическими состояниями.
Наследственные тромбофилические состояния
1. Связанные с дефицитом и/или аномалиями физиологических антикоагулянтов:
— Антитромбина III.
— Протеина С.
— Протеина S.
— Тромбомодулина.
— Ингибитора внешнего пути активации свертывания.
— Избыток ингибитора протеина С.
— Дефицит кофактора II гепарина.
— Аномалия ингибитора активатора плазминогена.
— Избыток богатого гистидином гликопротеина — ингибитора комплекса «антитромбин Ш-гепарин».
2. Связанные с дефицитом или аномалиями прокоагулянтов:
— Аномалия фактора V (Лейден) резистентость к активированному протеину С (2-6% лиц европейской расы имеют мутацию гена определяющего синтез аномального V фактора) в сочетании или без высокого уровня в крови VIII фактора.
— Аномалии протромбина (протромбин G20210>A).
— Тромбогенные дисфибриногенемии.
— Дефицит или аномалии плазминогена.
— Дефицит фактора XII прекалликреина высокомолекулярного ки- ниногена.
3. Обусловленные гиперагрегабельностью тромбоцитов:
— Полиморфизм гена гликопротеина IIIF.
— Полиморфизм в гене метилентетрагидрофолат редуктазы приводящий к гипергомоцистинемии.
Лечение больных с ДВС-синдромом — искусство, основанное на сочетании знаний, умения наблюдать и замечать, анализировать и синтезировать, оперативно принимать решение и оценивать «обратную связь» — ответ больного на терапию.
В большинстве случаев активная терапия.
— гипоксемии (вентиляция — вспомогательная или искусственная, контролируемая кислородотерапия);
— гиповолемии и анемии («расширители объема» — переливание свежезамороженной плазмы или альбумина, изотонического раствора натрия хлорида, раствора Рингера и др., а при тяжелой анемии — отмытой эритроцитной массы);
— артериальной гипотензии (допамин без или в сочетании с добутамином, адреналин или при надпочечниковой недостаточности — глюкокортикостероиды);
— ацидоза (вентиляция, а при необходимости — натрия гидрокарбонат);
— инфекции (антибиотики, Пентаглобин, специфическая иммунотерапия);
— токсикоза (поддержание адекватного диуреза, гемосорбция или плазмаферез) приводит к купированию ДВС-синдрома в течение нескольких часов.
При серьезной кровоточивости может быть показана заместительная терапия — переливание тромбоцитной массы, свежезамороженной плазмы (10-15 мл/кг струйно). Переливание плазмы повторяют каждые 8-12ч.
По общепринятому мнению, полезность гепаринотерапии у большинства детей с ДВС-синдромом, по крайней мере, спорна. Гепарин показан детям с клиническими признаками развития тромбозов — гангренозно-некротические изменения кожи, острая почечная недостаточность, синдромы тромбозов больших сосудов и др. Гепарин назначают лишь после переливания свежезамороженной плазмы и восстановления уровня антитромбина III (кофактора действия гепарина).
Гепарин — антикоагулянт усиливающий эффект АТ-III на Ха фактор и тромбин (IIа). Клиренс гепарина у новорожденных ускорен по сравнению со взрослыми. Консенсуса по показаниям и дозам гепарина у новорожденных нет. Гепарин — препарат выбора при визуализированных тромбах. Обычно рекомендуют нагрузочную дозу 75-100 ЕД/кг массы тела внутривенно болюсно в течение 10 мин и далее поддерживающая доза 28 ЕД/кг/ч. При отсутствии визуализированных тромбов и убедительных доказательствах ДВС-синдрома нагрузочная доза гепарина 25-40 ЕД/кг и поддерживающая 10-15 ЕД/кг/ч.
Очень существенен мониторинг состояния гемостаза. Важно чтобы уровень Ха был в пределах 0 35-0 6 МЕ/мл и АЧТВ (активированного час- тичного/парциального тромбопластинового времени) на верхней границе нормы.
Отмена гепаринотерапии может проходить только на фоне назначения тромбоцитарных ингибиторов (ноотропил или никотиновая кислота, ди- пиридамол и др.) и при постепенном снижении дозы.
Опасности гепаринотерапии:
— гепариновая тромбоцитопения у 5% детей (ранняя и поздняя);
— усиление кровоточивости;
— системный остеопороз;
— повышает риск дислипидемий и атеросклероза;
— аллергические реакции, алопеция, некроз кожи, гипоальдостеронизм;
— феномен рикошета с развитием тромбозов при резкой отмене гепаринотерапии.
Низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, иноксапарин, клива- рин, фрагмин, тропарин и др.) в отличие от обычного гепарина:
— обладают более высокой нейтрализующей активностью в отношении фактора Ха, а не Па (4:1-2:1 и 1:1 соответственно);
— периодом полувыведения в 2-4 раза превышающим период полувыведения гепарина и отсюда возможностью двухкратного применения в сутки;
— большей биодоступностью при подкожном введении (90% по сравнению с гепарином (15-20%);
— в низких и средних дозах существенно не изменяют показатели общих коагуляционных тестов.
Фраксипарин — наиболее часто используемый НМГ при ДВС-синдро- ме у детей при наличии тромботических (ишемических) расстройств назначают путем непрерывной (круглосуточной) инфузии в стартовой дозе 150-250 анти Ха ЕД/кг/сут (4000-6000 анти Ха ЕД/м2/сут) с дальнейшим снижением ее до 80-150 анти Ха ЕД/кг/сутки. Длительность лечения обычно 10-14 дней.
Перед завершением курса лечения фраксипарин следует однократно ввести в дозе 100 анти Ха ЕД/кг в подкожную жировую клетчатку передней брюшной стенки для предупреждения «рикошетного» тромбообразования. Профилактически и при кожно-суставной форме ГВ фраксипарин назначают подкожно в дозе 100-150 анти Ха ЕД/кг/сутки на два введения.
Оценка эффективности [Чупрова А. В. и соавт., 2003]:
— клиническая картина;
— уровни растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК) и ПДФ;
— величина ST-сегмента на ЭКГ;
— темп диуреза;
— динамика FiO2H сатурации крови.
При доказанных тромбозах прибегают к тромболитической терапии (табл. 217).
Лечение ГУС: патогенетическое (заместительная почечная — гемодиализ перитонеальный диализ; дезагреганты, плазмаферез свежезамороженная плазма преднизолон при отсутствии эффекта — винкристин). Положительный эффект гепарина не общепризнан.
Таблица 217
Тромболитическая терапия у детей* (Andrew М. и Brooker L. А. 1998)
* Начальное предложение но некоторые пациенты раньше другие позже отвечают на терапию.
"Терапия гепарином может быть начата как до, так и на фоне тромболитической терапии.
В заключение подчеркнем, что основа лечения при ДВС-синдроме — активное влияние на этиологические и патогенетические факторы, вызывающие и поддерживающие его. В частности, несмотря на широкое распространение ДВС-синдрома у новорожденных, мы очень редко применяем гепаринотерапию для направленного его лечения, но для профилактики тромбозов при полном парентеральном питании добавляем гепарин в растворы из расчета 0,1-0,2-0,3 ЕД на 1 мл инфузируемой жидкости.
Прогноз зависит от причины ДВС-синдрома и его тяжести. В литературе есть указания на то, что даже при ТТП при активном переливании свежезамороженной плазмы и повторных плазмаферезах со свежезамороженной плазмой в сочетании с преднизолонотерапией летальность составляет около 10%.