Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина, лимфома Ходжкина) - злокачественная лимфома, был впервые описан английским врачом Т. Ходжкином в 1832 г.
ЛГМ составляет примерно 10% всех опухолевых заболеваний у детей. У мальчиков ЛГМ встречается примерно вдвое чаще, чем у девочек. Заболеваемость ЛГМ составляет примерно 1 случай в год на 100 000 детского населения. Обычно заболевают дети старше 4-5 лет.
Причина ЛГМ неизвестна, хотя установлено наследственное предрасположение. Вирусная гипотеза основана на обнаружении ДНК вируса Эпстайна-Барр в очагах поражения и антител к этому вирусу в крови у 50% детей с ЛГМ. Однако большинство авторов считают это скорее маркером нарастающего иммунодефицитного состояния, характерного для ЛГМ, проявляющегося в прогрессирующем уменьшении абсолютного количества Т-лимфоцитов, угнетении их функциональной активности. Больные ЛГМ становятся высокочувствительными к вирусам, микробным и грибковым инфекциям.
В конечных стадиях ЛГМ у взрослых состояние больных и иммунный статус напоминают болезнь «трансплантат против хозяина». У детей угнетение Т-иммунитета бывает гораздо реже и менее глубокое.
Типичные маркеры ЛГМ — клетки Рид—Березовского—Штернберга и клетки Ходжкина имеют уницентрический (клональный) генез, хромосомные перестройки — анэуплоидию и другие, у них обнаруживают 
, CD15 антиген и CD30 антиген, но не CD45 антиген. Клетки Ходжкина и Рид—Березовского—Штернберга в 80% случаев развиваются из зрелых, медленно пролиферирующих В-лимфоцитов зародышевого центра фолликулов лимфоузлов, в 20% — являются производными Т-кле- точной линии цитотоксических лимфоцитов (вероятно NK-клеток). Как полагают, опухолевые клетки могут быть результатом блока апоптоза В-лимфоцитов с аномальным генотипом и неспособных к экспрессии иммуноглобулинов. Термин «апоптоз» (от греческого «опадание листьев») означает генетически запрограммированную гибель клетки (в отличие от ее некроза). Ген р53 отправляет клетку в апоптоз, а ген bсl2 (он является протоонкогеном) — останавливает апоптоз. Возможно, вирус Эпстайна-Барр и вызывает дисфункцию генов или медиаторов апоптоза (р53, bсl2, МУС).
В 1989 г. Международный многопрофильный комитет модифицировал предшествующие классификации ЛГМ следующим образом (табл. 208).
Таблица 208
Классификация лимфогранулематоза, принятая в Энн Арборе (1971)
При верификации стадийности ЛГМ принимают во внимание результаты тщательного физикального исследования, рентгенологического обследования (рентгенограмма грудной клетки, компьютерная томография грудной клетки, живота и таза), полного клинического анализа крови, двусторонней трепанобиопсии, гистологического изучения биоптата лимфоузла, а по показаниям — лимфангиографии нижних конечностей, лапаротомии.
Гистологические варианты ЛГМ:
1. Нодулярный склероз — наиболее распространенный вариант, встречается у 50% детей с ЛГМ, имеет хороший прогноз. При окраске гематоксилин-эозином обнаруживают эозинофильные коллагеновые волокна различной ширины, разделяющие лимфоузлы на отдельные голубоватые лимфоидные узелки (нодули). При II степени склероза встречаются участки, обедненные лимфоцитами или с большим количеством клеток Рид—Березовского—Штернберга. Иногда обнаруживают очаги склероза. При первой стадии количество клеток Рид—Березовского—Штернберга невелико.
2. Вариант с лимфоидным преобладанием — пораженная ткань состоит из мелких лимфоцитов и гистиоцитов, имеющих CDIS CDEO антигены. Клетки Рид—Березовского—Штернберга встречаются редко. Прогноз — неплохой, если нет нодулярного варианта.
3. Лимфоидное истощение — вариант, при котором в биоптате выявляют очаги некрозов, много клеток Рид—Березовского—Штернберга и очень малое количество лимфоцитов. Обычно этот вариант связан с IV стадией ЛГМ с инфильтрацией костного мозга, истощающей лихорадкой.
4. Смешанно-клеточный вариант (второй по частоте встречаемости у детей с ЛГМ) характеризуется наличием большого количества типичных клеток Рид—Березовского—Штернберга, окруженных реактивными гистиоцитами, мелкими лимфоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, плазматическими клетками и мелкими очагами некроза. Заболевание может протекать как фокальное или частичное поражение лимфоузлов, но может характеризоваться быстрым прогрессированием.
Клетки Рид—Березовского—Штернберга описаны С. Я. Березовским в 1890 г., К. Штернбергом в 1898 г. и наиболее тщательно Дианой Рид в 1902 г. и представляют собой гигантские клетки (диаметр 30-80 мкм) с двух- и более дольчатым ядром и огромными эозинофильными, похожими на включения, ядрышками. Часто их описывают как многоядерные клетки. Классические клетки Рид—Березовского—Штернберга имеют зеркально симметричные ядра, выглядящие как глаза совы; цитоплазма клетки бледная (светло-серо-голубая), ячеистая, богатая вакуолями. Аналоги клеток Рид—Березовского—Штернберга клетки Ходжкина — одноядерные с крупной нуклеолой в ядре.
Наиболее типичным симптомом является увеличение лимфатических узлов. В большинстве случаев (у 2/3 детей с ЛГМ) процесс начинается с шейных и /или надключичных лимфоузлов с одной или обеих сторон (рис. 104). Один или несколько лимфоузлов шейной группы становятся плотноэластичными, прогрессивно увеличивающимися, но при пальпации они безболезненные, не спаянные между собой («картошка в мешке» по образному выражению А. А. Киселя). Примерно у одной пятой больных детей с ЛГМ процесс начинается с увеличения лимфоузлов средостения. Реже первичный процесс начинается с увеличения лимфоузлов подмышечной области, подчелюстных, брюшной полости. Лишь у 10% больных при первом обращении обнаруживают поражения лимфоузлов по обе стороны диафрагмы. При фокальном увеличении лимфоузлов лишь шейной области больные могут не предъявлять каких-либо жалоб, у них нет признаков интоксикации. По мере распространения процесса нарастают слабость, повышенная утомляемость, снижается аппетит, ребенок худеет, появляются необъяснимая лихорадка, ночная потливость.
Рис. 104. Увеличение шейных лимфатических узлов у больного ЛГМ.
Особенно типичны для ЛГМ волнообразная лихорадка, ночные поты, кожный зуд. Лихорадка, профузные ночные поты, похудание (потеря 10% массы тела), зуд кожи, увеличение размеров печени с нарушением ее функций — признаки интоксикации, то есть В-симптомы.
Быстрое развитие симптомов интоксикации характерно для поражения брюшных лимфоузлов, когда рано вовлекаются в процесс паренхиматозные органы. При прогрессировании ЛГМ могут поражаться также легкие, плевра, желудочно-кишечный тракт, костный мозг, скелет, головной и спинной мозг (IV стадия болезни).
Прогрессирующий иммунодефицит обуславливает предрасположенность больных ЛГМ к инфекционным заболеваниям. Особенно тяжело при ЛГМ протекают корь, инфекции, вызванные герпетическими вирусами (ветряная оспа, герпес-зостер, цитомегалия и др.).
Основой диагностики должно быть гистологическое исследование взятого при биопсии пораженного лимфоузла и обнаружение в материале клеток Ходжкина и Рид—Березовского—Штернберга. Игловая пункция лимфоузла нежелательна, ибо не дает основания для решения вопроса о гистологическом варианте ЛГМ.
При анализе периферической крови для ЛГМ типично резкое увеличение СОЭ и нейтрофилез, нарастающая лимфоцитопения. Общее количество лейкоцитов может быть как нормальным, так и слегка увеличенным или сниженным. По мере прогрессирования болезни появляются анемия, тромбоцитопения. На ранних стадиях болезни в миелограмме выявляют раздражение гранулоцитопоэза, эритропоэза, мегакариоцитопоэза, эозинофильную или ретикулоплазмоцитарную реакцию, но по мере прогрессирования ЛГМ нарастают угнетение как миело-, так и эритро-мегакариоцитопоэза, появляются клетки Рид—Березовского—Штернберга. В терминальных стадиях возможна тотальная аплазия костного мозга, частично обусловленная и комплексной цитостатической терапией.
К числу обязательных методов обследования относят также: рентгенографию грудной клетки в двух проекциях и компьютерную томографию, сцинтиграфию печени и селезенки, нижнюю лимфосцинтиграфию.
Лапаротомия для уточнения стадии показана больным ЛГМ с I, II, ША стадиями, которым в качестве терапии планируют облучение, ибо у 25% таких больных имеются оккультные поражения лимфоузлов брюшной полости.
Если при лапаротомии будут обнаружены в значительном количестве лимфоузлы в воротах селезенки (4 лимфоузла и более) или увеличенные парааортальные лимфоузлы, то преимущество для таких больных будет иметь комбинированная терапия. Лапаротомия не показана больным ЛГМ с IIIB или IV стадией, которым планируется химиотерапия, а также больным с большой опухолью средостения (преимущество имеет комбинированная терапия), при изолированном поражении шейных лимфоузлов или больным, не имеющим большого поражения средостения с гистологическим вариантом нодулярного склероза (достаточно субтотального облучения пораженных лимфоузлов).
ЛГМ дифференцируют с другими вариантами лимфоаденопатий. Лимфатические узлы у здорового ребенка обычно плоские, бобовидные или круглые, изолированные и при пальпации безболезненные. Имеют эластическую (редко плотно эластичную) консистенцию, размеры, по длиннику не превышающие 1 см (под углом нижней челюсти могут достигать 1,5-2 см). Шейные, подмышечные лимфатические узлы, как правило, в симметричных областях имеют сходные размеры. При большинстве инфекционных заболеваний или инфекционных процессов, атопических и других дерматитах, лимфатические узлы могут временно увеличиваться. При этом увеличение, обычно, не столь значительное, нестойкое и при осмотре через 1-2 нед размеры лимфоузлов достоверно меньше.
Стойкое увеличение разных групп лимфатических узлов у дошкольников характерно для лимфатико-гипопластической аномалии конституции. Сочетание увеличения лимфатических узлов, ангины, увеличения печени с лимфомоноцитами в крови делает необходимым углубленное обследование (ПЦР-диагностика, серологические исследования) на инфекционный мононуклеоз. Бактериальные ангины, ОРЗ, аденоидиты, стоматиты, как правило, сопровождаются более или менее равномерным двусторонним увеличением подчелюстных и шейных лимфатических узлов. Увеличение затылочных лимфатических узлов подозрительно на краснуху. Преимущественно одностороннее увеличение подчелюстных и/или лимфатических узлов бывает при периодонтитах, паратонзиллярных абсцессах, синуситах, локальных воспалительных процессах в области рта, шеи. Локальное существенное увеличение подмышечных (без или в сочетании с шейными), паховых лимфатических узлов бывает после царапин кошки (болезнь кошачьей царапины), укусах насекомых, травмах, фурункулах.
Иногда лимфатические узлы болезненны при пальпации. В этих случаях, как правило, надо назначить антибиотики. Тщательный анализ анамнестических данных, обстоятельное физикальное обследование, рутинные лабораторные исследования (общий анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов и ретикулоцитов, лейкоцитарной формулой, анализ мочи) во всех случаях должны дать информацию для размышлений. Важно выяснить возможные контакты с больными туберкулезом, динамику туберкулиновых проб, провести рентгенограмму грудной клетки и исключить туберкулезную интоксикацию.
Во всех случаях, независимо от уверенности врача в диагнозе вульгарной или инфекционной ограниченной лимфаденопатии, не следует назначать физиотерапевтические процедуры.
Увеличение лимфатических узлов у больного, сочетающееся с увеличением печени и/или селезенки, анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, ретикулоцитозом, позволяет подозревать системное заболевание крови. «Деревянная» или даже «каменная» плотность надключичных, шейных и других изолированно увеличенных лимфатических узлов — показание к биопсии. При поражении средостения следует дифференцировать с туберкулезом, саркоидозом, опухолями вилочковой железы, неходжкинскими лимфомами, дермоидными кистами. При внутрибрюшных поражениях дифференциальный диагноз проводят с туберкулезным мезаденитом, псевдотуберкулезом, неходжкинскими лимфомами, а при гепатоспленоме- галии — с болезнями накопления, портальной гипертензией, хроническим гепатитом, циррозом печени, опухолями.
При лечении больных Л ГМ применяют три варианта терапии: облучение, полихимиотерапию и комбинацию облучения и химиотерапии. При Л ГМ IA/IIA стадии рекомендуют субтотальное облучение лимфоузлов; IB/IIB стадии — комбинированную терапию; ША стадии — полихимиотерапию. У больных с минимальным поражением брюшной полости, выявленным на лапаротомии, и стадией ША можно использовать субтотальное или тотальное облучение лимфатических узлов; стадией IIIB/IV — полихимиотерапию. Комбинированная терапия показана при опухоли средостения большой массы.
Лучевую терапию (рис. 105) при ЛГМ используют в трех вариантах [Мазай Дж., Робинсон У., 1997]:
1. Субтотальное облучение лимфоузлов или лимфоидной ткани состоит из мантиевидного и лопатовидного полей. Обычно его назначают при лечении больных со стадиями ІАДІА, ПВ. Доза 3500-4000 рад.
2. Тотальное облучение лимфоузлов и лимфоидной ткани состоит из мантиевидного и перевернутого Y-образного полей, и его назначают для лечения стадий ПВ и ША.
3. Облучение пораженных областей включает только области с доказанным поражением, и обычно его применяют в комбинации с химиотерапией. Доза 2000-2500 рад.
Рис. 105. Поля облучения, используемые при ЛГМ.
Химиотерапию проводят в специализированном онкологическом или гематологическом отделении комбинацией препаратов. В качестве примера приводим схему немецкого профессора Г. Шеллонга (1990) (табл.209, 210).
Перерыв между циклами равен двум неделям. Обычный курс — 6 циклов в течение 6 мес. Условием начала следующего цикла является число лейкоцитов более 2000 в 1 мкл и число гранулоцитов более 500 в 1 мкл.
Таблица 209
Схема ОППА терапии для девочек с ЛГМ
Таблица 210
Схема ОЕПА терапии для мальчиков с ЛГМ
Химиотерапию прерывают при наслоении тяжелой инфекции. Лучевую терапию обычно проводят также через 2 нед после окончания курса химиотерапии. Больные со стадиями ЛГМ ШВ, ША, IV, кроме циклов ОППА и ОЕПА, получают 2 цикла ЦООП-терапии (циклофосфан, винкристин-он- ковин, прокарбазин и преднизолон).
С каждым введением циклофосфамида назначают уропротектор — урометоксан по 200 мг/м2 внутривенно струйно, сразу после введения циклофосфамида, а также через 4 и 8 ч. Используют и другие курсы комбинированной полихимиотерапии: МОПП (мустарген, винкристин-онко- пин, прокарбазин-натулан, преднизолон), АБВД (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин), ХВПП (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизолон)и другие.
Осложнениями терапии у больных ЛГМ могут быть: гипотиреоидизм, стерильность и бесплодие, кардиотоксичность, асептический некроз головки бедра, вторичные инфекции и вторичные опухоли (нелимфобластная лейкемия, неходжкинские лимфомы, эпителиальные опухоли и саркомы), нейропатии, миелопатии.
Прежде всего зависит от того, в какой стадии начато лечение. При локальных формах ЛГМ (IA, ПА) полное выздоровление возможно у 70-80% детей, хотя полную ремиссию достигают у 90%. О выздоровлении можно говорить лишь через 10 лет после окончания успешного курса первичного лечения. Большинство рецидивов возникает в первые 3-4 года после окончания терапии. Объем контрольного обследования больных по Дж. Мазай и У. Робинсон (1997) следующий.
Анамнез и физикальное обследование — каждый визит.
Полный анализ крови — каждый визит.
Биохимический анализ крови — каждые 6 мес в течение 4 лет (тесты, оценивающие функцию печени, уровни альбуминов и ЛДГ).
Рентгенография грудной клетки — 1 раз в год в течение 10 лет.
Компьютерная томография пораженных областей — 1 раз в год в течение 4 лет.
Функциональное исследование щитовидной железы — 1 раз в год.