Детские болезни. Том 2. Шабалов Н. П.

ЛЕЙКОЗЫ

Лейкозы — гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний кроветворной ткани, относящихся к группе гемобластозов. Согласно данным М3 РФ (2002), онкологическая заболеваемость у детей в России составляет 11 на 100 000 детского населения в год, из которой 43,6% — гемобластозы и 13,2% — опухоли нервной системы. Согласно ведущему детскому гематологу России проф. А. Г. Румянцеву (2003) среди гемобластозов у детей: 36,2% — острый лимфобластный лейкоз, 24,7% — лимфоре- тикулосаркомы, 16,4% — лимфогранулематоз и 16,4% — другие лейкозы. Лидер отечественной гематологии академик РАН и РАМН Андрей Иванович Воробьев приводит следующую возрастную характеристику гемобластозов (рис. 101). А. И. Воробьев, отмечая, что некоторые лейкозы наблюдаются исключительно в каком-то определенном возрасте (в периоде новорожденное™ — так называемый врожденный острый миелобластный лейкоз, в первые годы жизни и после 50 лет — хронический моноцитарный лейкоз, у пожилых людей — хронический лимфолейкоз и т. п.), считает причиной этого возрастную смену пластов кроветворения и происхождение этих разных лейкозов из, вероятно, качественно разных стволовых клеток, хотя скорее речь идет о пластичности стволовых клеток в разных условиях микроокружения.

Этиология

Не установлена. Лейкозы являются следствием повреждения — мутации в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки. Хромосомные нарушения выявляют у 70-80% больных острыми лейкозами, у 20% — точечные изменения генома, приводящие к изменению процессов транскрипции.

Рис. 101. Возрастная характеристика гемобластозов и лимфогранулематоза (Воробьев А.И., 2002).

По оси абсцисс — возраст больных; по оси ординат — число больных. ХЛЛ — хронический лимфолейкоз; ОМЛ — острый миелобластный лейкоз; ХМЛ — хронический МИЄЛОЛЄЙКОЗ; ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз,- ХМоЛ — хронический моноцитарный лейкоз,- ЛГМ — лимфогранулематоз.

Считают, что онкогены — клеточные гены, гомологичные ретровирусам, вызывающим лейкоз у экспериментальных животных и Т-клеточную лимфому (чаще у взрослых), передаются вертикально антенатально и у человека, приводя к первому событию злокачественного роста — образованию мутантных трансформированных клеток, которые либо уничтожаются, либо их рост сдерживается защитными системами организма. Второе событие: вторая мутация в трансформированном клоне клеток либо ослабление защитных систем (может произойти и перинатально, и постнатально). Полагают, что наиболее вероятным фактором, вызывающим второе событие, являются вирусные инфекции.

Известны некоторые факторы риска, повышающие вероятность заболевания лейкозом (табл. 198): наследственные как первичные, так и вторичные иммунодефициты, апластические анемии и миелодисплазии, проникающая радиация, некоторые химические вещества (например, бензол), цитостатическая и рентгенотерапия при солидных опухолях.

Таблица 198

Риск лейкоза в отдельных популяционных группах (Миллер Д. Р., 1990)

Патогенез

Согласно общепринятой клоновои теории леикемогенеза, все леикеми- ческие клетки являются потомками одной родоначальной клетки, прекратившей свою дифференцировку на одном из ранних уровней созревания. Лейкемическая опухоль — самоподдерживающаяся, угнетает нормальное кроветворение, метастазирует, растет и вне органов кроветворения. Часть лейкемического клона клеток — активно пролиферирующая, ростовая фракция (около 30% клеток при ОЛЛ и 50% при ОнЛЛ), другая — дремлющая фракция, состоящая из клеток, находящихся в фазе покоя (Gо-фазамитотического цикла) или постмитотической фазе (0,-фаза). Дремлющие бласты периодически пополняют популяцию пролиферирующих бластов, часть которых после очередного митоза (прохождение клеткой S-фазы, когда синтезируются новые ДНК, РНК, белки; С2-фазы — короткого премитотического периода, продолжающегося около 3 ч и, наконец, М-фазы — митотической, длящейся около 1 ч) пополняют популяцию дремлющих бластов.

Подчеркивают, что обычно численность лейкозного клона в момент клинического выявления лейкоза составляет около 1012 клеток. Минимальное время, необходимое для образования такого количества клеток, 1 год, а максимальное — 10 лет, в среднем 3,5 года. Отсюда вытекает, что на ребенка, заболевшего ОЛ, пусковой механизм лейкемогенеза скорее всего действовал в перинатальном периоде.

А. И. Воробьев (2002) выделяет следующие закономерности опухолевой прогрессии гемобластозов:

1. Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую — появление субклонов (злокачественную); однако смена стадий происходит с неодинаковой частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым интервалом.

2. Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь, нормального гомолога опухолевых клеток.

3. Закономерна смена морфологически зрелых клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфомах, бластными, определяющими развитие либо бластного лейкоза, либо лимфосаркомы.

4. Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трансформацией, и наоборот.

5. Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически не идентифицируемыми.

6. Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпевает скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большой по площади.

7. Все внекостномозговые гемобластозы способны лейкемизироваться, то есть метастазировать в костный мозг.

8. Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, метастазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.

9. В условиях современной цитостатической терапии появление резистентности опухоли к ранее эффективному лечению означает качественно новый этап ее развития; в рецидиве опухоль иногда вновь оказывается чувствительной к прежней цитостатической терапии, если пролиферируют клетки опухолевого клона, доминирующего до рецидива.

Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрессии, но иногда болезнь начинается с симптомов, свойственных конечному этапу: с угнетения нормальных ростков кроветворения, образования опухолевых конгломератов из бластных клеток в разных органах или с резистентности к обычным цитостатическим препаратам. В связи с этим, в терапии всех лейкозов и вообще гемобластозов в определенном проценте случаев бывают неудачи уже на первых порах [Воробьев А. И. и соавт., 2002].

В лейкемических бластах обнаружены цитогенетические изменения: у 40% детей с ОЛЛ — анэуплоидный набор хромосом (у 30% гиперплоидный — благоприятный прогностический признак), у 10-20% — псевдодиплоидный (нормальное количество хромосом, но различные варианты транслокации).

Гипоплоидный и гаплоидный наборы хромосом в бластных клетках считают неблагоприятными прогностическими факторами ответа на терапию при ОЛЛ. Неблагоприятными факторами для хорошего ответа на терапию считают и обнаружение хромосомных транслокаций (с 9 на 22; с 4 на 11; с 8 на 14; с 2 на 8; с 1 на 19; с 8 на 22), а также отсутствие CALLA антигена (CD10) на поверхности бластных клеток. Ph (филадельфий- ская)-хромосома при 22-й паре, типичная для ХМЛ (транслокация с 9-й пары), может быть обнаружена у детей с ОЛЛ в 2-5% случаев. Нередки при ОЛЛ и ОнЛЛ поломки хромосом, где и обнаруживают чаще онкогены (их описано около 30).

Следует подчеркнуть, что, по современным представлениям, в момент достижения первой клинической ремиссии у ребенка с ОЛЛ (отсутствие физикальных симптомов ОЛ, нормальная картина периферической крови, содержание в миелограмме бластных элементов не более 5% и лимфоцитов не более 20%) у него остается не менее 105—109 лейкемических клеток, то есть химиотерапия в ремиссии обязательно должна быть продолжена (не менее 3 лет).

Помимо костного мозга, лейкемические клетки особенно часто (до 75% больных) присутствуют в мозге и его оболочках, а у мальчиков очень часто в яичках. Это диктует необходимость направленной терапии именно на эти органы (локальная рентгенотерапия, эндолюмбальное введение химиопрепаратов и др.).

Феномен присутствия циркулирующих опухолевых клеток в крови, костном мозге или лимфатических узлах пациентов в состоянии полной клинической и гематологической ремиссии после проведенного лечения получил название «минимальная резидуальная болезнь» (МРБ). Разрабатываются диагностические молекулярно-генетические критерии выявления МРБ и тактика терапии.

Классификация

Термин «лейкемия» (белокровие) предложил Рудольф Вирхов в 1845 г. Пауль Эрлих, еще будучи студентом, использовал для микроскопирования новую окраску мазка крови, что позволило ему выделить лимфоцитарную, миелоцитарную и бластную форму заболевания. Миелобласт был описан в 1900 г. М. Нагели, который затем разделил бластные клетки на миелоидные и лимфоидные.

В дальнейшем были описаны подтипы миелоидного и лимфобластного лейкозов, а в 1976 г. франко-американско-британская рабочая группа разработала ФАБ-классификацию (FAB-классификация) острых лейкозов на основании цитологических и цитохимических признаков (табл. 199, 200). Совершенствование иммунологических и цитогенетических методов исследования привело к пониманию важности обнаружения их дефектов у больных лейкозами для прогноза болезни (табл. 201) и включения их в классификацию лейкозов (классификация группы экспертов ВОЗ). В табл. 202 представлены современные классификации острых лейкозов.

Таблица 199

Морфологическая FAB-классификация острых не-лимфобластных лейкозов (1976)

Окончание табл. 199

Применения: МПО — миелопероксидаза; Суд.В — судан черный; ХАЭ — хлорацетатэстераза; НЭ — неспецифическая эстераза.

Таблица 200

FAB-классификация острых лимфобластных лейкозов (1976)

Таблица 201

Иммунофенотипическая классификация острых лимфобластных лейкозов (Воробьев А. И. и соавт., 2002)

Примечания: жирным шрифтом выделены ключевые для дифференцирования иммунологических подтипов антигены; с — цитоплазматический, s — поверхностный, мембранный.

* Прогноз значительно улучшается при обнаружении указанных транслокаций вне зависимости от иммунофенотипа ОЛЛ.

** При использовании высокодозной консолидации прогноз хороший.

***При использовании программ терапии В-лимфосарком прогноз благоприятный.

Таблица 202

Острые лейкозы (Воробьев А. И. и соавт., 2002)

Клиника

В типичных случаях для О Л характерно сочетание анемического и. интоксикационного симптомокомплекса (бледность слизистых оболочек и кожи с серожелтушным оттенком, вялость, слабость, субфебрилитет и др.), пролиферативного (увеличение периферических, медиастинальных или брюшных лимфатических узлов, гепатоспленомегалия, опухолевые образования глазницы, плоских костей черепа и др.) и геморрагического синдромов (кожные геморрагии, носовые кровотечения и др.). Кроме того, нередко уже при первом клиническом проявлении ОЛ могут быть и клинические, и рентгенологические признаки поражения костной системы, (проявления леике- мической инфильтрации с появлением болей и даже патологических переломов трубчатых костей или позвоночника как первых клинических проявлений болезни) головного мозга и его оболочек — нейролейкемия (головные боли, тошнота, рвота, нарушения сознания, поражения черепно-мозговых нервов — чаще VI пары, парапарезы, параличи, судороги и др.), яичек, лейкемические инфильтраты на коже и др. У многих детей один или два характерных для ОЛ синдрома появляются за 4-6 нед и более до развития клиники, позволившей поставить правильный диагноз.

Д. Р. Миллер (1990) приводит такую характеристику 4455 детей с ОЛЛ: детей до 1 года — 3%, 1-10 лет — 77%, старше 10 лет — 20%; мальчиков — 57%, девочек — 43%. Лихорадка отмечена у 61% больных; геморрагии — у 48%; боль в костях — у 23%; лимфоаденопатия — у 63% (выраженная, то есть с лимфатическими узлами более 3 см — у 17%); спленомегалия — у 57% (у 17% селезенка пальпировалась ниже пупка), гепатомегалия — у 61% (у 17% нижний край печени был ниже пупка), увеличение медиастинальных лимфатических узлов — у 7%, поражение ЦНС — у 3%; анемия — у 80% (у 20% гемоглобин равен или более 100 г/л), тромбоцитопения с числом тромбоцитов 20-100 тыс. в мкл — у 47%, ниже 20 000 в мкл — у 28% и количество тромбоцитов равно или более 100 тыс. в мкл — у 25%; количество лейкоцитов менее 10 000 в мкл — у 51%, 10-50 тыс. в мкл — у 30% и более 50000 в мкл — у 19% больных. Морфология лимфобластов: Ы-85%; L2—14%, L3-10%, нормальные уровни иммуноглобулинов в сыворотке крови у 82%, сниженные — у 14% больных.

При ОнЛЛ реже, чем при ОЛЛ, встречается пролиферативный, но более часты интоксикационный, анемический и геморрагический синдромы, поражения ЦНС, костей, гипертрофия десен, гиперлейкоцитозы. Для острого промиелоцитарного лейкоза характерен ДВС-синдром с резкой кровоточивостью.

Хлорома (необычная опухоль с зеленым цветом кожи над нею) — встречается лишь при ОМЛ и ХМЛ.

Синдром лейкостаза развивается у больных ОЛ с высоким уровнем лейкоцитов в периферической крови (более 100 000 в мкл) и является результатом агрегации бластов в капиллярах. Наиболее часто он начинается с кардиореспираторных расстройств с развитием ОДН и отека легких (РДС взрослого типа) или с картины пневмонии, но может и с явлений нарушений ЦНС с резкой головной болью или инсультоподобным состоянием.

Синдром лизиса опухоли возникает в начале комплексной цитостатической терапии у больных ОЛ с гиперлейкоцитозом, гиперурикемией, дегидратацией, сепсисом и характеризуется развитием ДВС-синдрома, олиго- и анурии, то есть ОПН, резким нарастанием явлений интоксикации с нарушением функции ЦНС и лабораторно характеризуется гиперурикемией, азотемией, повышением в сыворотке крови активности ЛДГ.

Инфекции — закономерное осложнение течения ОЛ как следствие развития первичного и вторичного иммунодефицитного синдрома (последствие цитостатической терапии, гранулоцитопении). Особенно опасна ней- тропения с количеством нейтрофилов менее 500 в мкл. Считают, что при такой выраженности нейтропении на третьей неделе процент наслоения инфекционных осложнений приближается к 100%. Поэтому любые лихорадки у детей со столь выраженной нейтропенией — показание для активной противоинфекционной терапии (цефалоспорины III и IV поколения, меронем, имипинем, тазоцин, амикацин, нитромицин и др.). На фоне комплексной цитостатической терапии переливания цельной крови опасны в плане заражения не только вирусами гепатита С, В, но и вирусами группы герпес-цитомегалии и др., грибами Candida и др.

В стадии полной клинической ремиссии нет никаких клинических проявлений ОЛ, то есть отклонений от нормы при осмотре ребенка: процент бластных клеток в миелограмме не превышает 5%, а количество лимфоцитов в миелограмме менее 20%; в периферической крови бластных клеток не должно быть, но возможны умеренная тромбоцитопения и лейкопения из-за цитостатического эффекта терапии; в спинномозговой жидкости отклонений от нормы нет.

Рецидив ОЛ бывает костномозговым (выявление в миелограмме более 5% бластных клеток) и внекостномозговым (экстрамедуллярным) с различной локализацией леикемическои инфильтрации (неиролеикоз, выявлявшийся на аутопсии до введения современных схем терапии у 80-85% детей с ОЛ, лейкозная инфильтрация яичек или яичников, печени и селезенки, лимфатических узлов, почек, гайморовых пазух и др.). Нейролейкоз может протекать клинически в виде разнообразных форм: менингоэнцефалитическая, менингеальная, диэнцефальный синдром, энцефалитическая, миелитическая, по типу полирадикулоневрита, эпидурита.

Диагноз

В анализах периферической крови у больных ОЛ обнаруживают бласт- ные клетки, анемию, тромбоцитопению. Однако у 10% больных детей с ОЛ поначалу в анализах крови отклонений от нормы нет. При подозрении на ОЛ необходимо произвести пункцию костного мозга. В миелограмме характерно угнетение эритро- и тромбоцитопоэза и более 25% бластных элементов. Цитохимические исследования полезны для дифференциальной диагностики ОЛЛ (скопления PAS-положительного материала в виде гранул вокруг ядра по крайней мере в 10% бластных клеток, гранулярная окраска на глюкуронидазу при отрицательных реакциях на пероксидазу, неспецифическую эстеразу) и ОнЛЛ (положительная реакция на пероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу, а также слабое диффузное окрашивание цитоплазмы при ШИК-реакции, на). Для выявления вариантов ОЛЛ необходимы поиски специфических маркеров с помощью меченных моноклональных антител — иммунофенотипирование.

Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования — обязательны для современной диагностики и оптимизации терапии, ибо результаты их позволяют отнести больного в группы: стандартного риска, среднего риска и высокого риска, а значит и наметить путь наиболее рациональной терапии.

Проточная цитофлюориметрия позволяет определить ДНК-индекс (соотношение количества ДНК в лейкемических клетках и в клетках с нормальным диплоидным кариотипом), то есть полиплоидию бластных клеток.

Спинномозговая (люмбальная) пункция — обязательное мероприятие при диагностике лейкоза у больного с числом тромбоцитов выше величины Франка (30 000 в 1 мкл) для выявления бластных элементов в ликворе и диагностики возможной нейролейкемии (более 5 клеток в микролитре и наличие бластных клеток).

Дополнительные исследования, позволяющие выявить возможные поражения внутренних органов: УЗИ брюшной полости, рентгенограмма грудной клетки в двух проекциях, ЭКГ. ЭхоКГ, биохимический анализ крови (активность трансаминаз, лактатдегидрогеназы и ее фракций и др.).

HLA-типирование целесообразно, в частности, в связи с возможной необходимостью в будущем трансплантации костного мозга.

Дифференциальный диагноз

Острый лейкоз необходимо дифференцировать от лейкемоидных реакций при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлениях. В отличие от лейкоза у таких больных не наблюдают выраженного пролиферативного синдрома, поражения костей, в костном мозге и периферической крови, как правило, присутствуют в той или иной степени все переходные элементы между бластами и зрелыми формами. Иногда определенные затруднения вызывает дифференциация острого лейкоза от инфекционного мононуклеоза, инфекционного лимфоцитоза. Клиническая картина в большинстве случаев позволяет дифференцировать эти болезни (ангина, лихорадка, гепатоспленомегалия, болезненные при пальпации и увеличенные лимфатические узлы типичны для мононуклеоза), но окончательное суждение выносят все же на основании морфологии: обильная базо- фильная цитоплазма, отсутствие характерных для лейкоза изменений ядра, положительные результаты серологических исследований позволяют диагностировать мононуклеоз. Во всех сомнительных случаях необходимо делать миелограмму, которая показана при любых неясного генеза анемиях, тромбоцитопениях, панцитопениях, гепатоспленомегалиях, генерализованном или резком локальном увеличении лимфатических узлов.

Миелодиспластические синдромы (МДС) — гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся дисплазией гемопоэза с неэффективной продукцией клеток крови, развитием панцитопении и высоким риском трансформации в острый, как правило, миелоидный лейкоз. МДС у детей встречается достаточно редко и составляет около 3-9% всех опухолей [То- рубарова Н.А., Филина О.Н., 2004].

Критерии диагностики (Международное общество детских гематологов, 2003):

— продолжительная необъяснимая цитопения (нейтропения 1 х 109/л, анемия Нb 110 г/л, тромбоцитопения 150 000 х 109/л);

— наличие морфологических признаков дисплазии в двух или трех ростках кроветворения;

— увеличение числа бластов в составе клеток костного мозга выше 5%;

— приобретенные клональные изменения кариотипа гемопоэтических клеток.

Для постановки диагноза МДС необходимо наличие не менее двух из вышеперечисленных симптомов.

Классификация детских МДС (принята на конгрессе Международного общества детских гематологов, 2000).

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания:

— ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ);

— хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ только развившийся после предшествующей химиотерапии);

— хронический миелоидный лейкоз, Ph-негативный.

Синдром Дауна:

— транзиторное нарушение миелопоэза;

— миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз.

Миелодиспластический синдром sui generis:

— рефрактерная анемия (РА);

— рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (PACK) и без кольцевых сидеробластов;

— 5q-синдром;

— рефрактерная анемия с увеличением количества бластов (РАУБ);

— рефрактерная анемия с увеличением количества бластов и трансформацией в острый миелоидный лейкоз (РАУБ-т); ОМЛ диагностируют при количестве бластов в костном мозге более 20-25%.

Вторичные МДС могут развиваться у больных с апластическими анемиями (Фанкони, Даймонда—Блекфена и др.), синдромами Костмана и Нуна, мозаицизмом по трисомии 8, болезнях с хромосомной нестабильностью (синдромы Блума и Луи-Бар, пигментная ксеродерма), предшествующей химиолучевой терапией.

Клиническая картина состоит из сочетания признаков анемического, геморрагического синдромов и инфекционных процессов, возникающих на фоне нейтропении и функциональной неполноценности нейтрофилов. При РА, PACK пролиферативный синдром отсутствует, тогда как при РАУБ, РАУБ-т в разной степени выражено увеличение печени и селезенки.

Цитопения может касаться двух ростков кроветворения. При разных вариантах МДС с разной частотой выявляют цитогенетические аномалии по 7, 8, 3, 5 и другим парам хромосом, изменения экспрессии мембранных антигенов клеток периферической крови.

Лечение больных с МДС проводят в специализированных гематологических стационарах; основным методом лечения является трансплантация костного мозга от совместимого донора или стволовых клеток.

Лечение

При ОЛ терапию делят на периоды: индукция ремиссии, консолидация, поддерживающее лечение с периодическими курсами активной терапии (в частности, профилактика поражений ЦНС). Существует несколько программ терапии, изложить которые в учебнике нет возможности, о которых следует читать в дополнительной литературе.

Основным принципом современной педиатрической онкогематологии является разделение пациентов с ОЛ на группы риска и отсюда разная интенсивность терапии как в остром периоде так и при достижении ремиссии. (табл. 203)

ОЛЛ. Основой химиотерапии на этапе индукции ремиссии является комбинация L-аспарагиназы, кортикостероидов (преднизолона или дексаметазона), винкристина, антрациклиновых антибиотиков в виде различных схем-«пролонг» или «блоков». Согласно данным крупных рандомизированных исследований, разные схемы дают примерно 85-95% первичных ремиссий.

Таблица 203

Программа GALGB химиотерапии острых лимфобластных лейкозов

В качестве примера приводим программу GALGB (США), рассчитанную на терапию без учета иммунофенотипа лимфобластных клеток и групп риска, хотя «золотым стандартом» лечения больных ОЛЛ являются программы немецких гематологов BFM, учитывающие эти обстоятельства и хорошо известные детским онкогематологам нашей страны.

ОнЛЛ. Программа лечения, предложенная проф. Г. А. Шеллонгом в ОМЛ-БФМ-87, включает:

Индукция ремиссии — цитозар (цитозин-арабинозид) внутривенно в течение 48 ч, в дозе 100 мг/м2 в сутки, с утра 1-го дня до утра 3-го дня и далее 12-кратное введение цитозара в дозе 100 мг/м2 в течение 30 мин, с утра 3-го дня до вечера 8-го дня; даунорубомицин внутривенно в течение 30 мин, в дозе 30 мг/м2 каждые 12 ч, дни 3-5-й; вепезид внутривенно в течение 1 ч утром в дозе 150 мг/м2, дни 6-8-й; эндолюмбально цитозар в 1-й день (до 1 года — 20 мг; 1-2 года — 26 мг; 2-3 года — 34 мг; старше 3 лет — 40 мг). На 15-й день выполняют стернальную пункцию и при резком угнетении гемопоэза (бластов менее 5%) лечение прекращают до восстановления гемопоэза.

Консолидация — преднизолон внутрь ежедневно в дозе 40 мг/м2 с 1-го по 28-й день с последующей отменой в течение 9 дней; 6-тиогуанин внутрь 60 мг/м2, 1-28-й дни; винкристин внутривенно струйно в дозе 1,5 мг/м2в 1-й, 8-й, 15-22-й дни; адриамицин внутривенно в течение ч в дозе 30 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/мв 3-6-й, 10-13-й, 17-20-й, 24-27-й дни; цитозар эндолюмбально в возрастных дозировках в 1-й, 15-й дни. Это I фаза консолидации и после короткого (несколько дней) перерыва начинается фаза II — 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м2 внутрь ежедневно с 29-го по 43-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м2 в дни 31-41-й; циклофосфан внутривенно капельно в течение 1 ч в дозе 200 мг/м2 в дни 29-43-й; цитозар в возрастных дозировках эндолюмбально на 29-й и 43-й день. Интенсификация I и II включает 3-часовое введение цитозара в дозе 3 г/м2 каждые 12 ч с утра 1-го дня до вечера 3-го дня; вепезид внутривенно в течение 1 ч 125 мг/м2 в сутки, за 1 ч до введения цитозара в дни 2-5-й.

Поддерживающая терапия начинается после окончания блока интенсификации II и включает: 6-тиогуанин — 40 мг/м2 внутрь ежедневно, цитозар — 40 мг/м2 подкожно каждые 4 нед в течение 4 дней подряд (при числе лейкоцитов более 2000 в мкл — 100% дозы, от 1000 до 2000 в мкл — 50% дозы, а при менее 1000 в мкл — не назначают). В этот период рассматривают вопрос о трансплантации костного мозга.

Промиелоцитарный миелоидный лейкоз в настоящее время может быть излечен назначением all-транс-ретиноевой кислоты, что способствует дозреванию бластных клеток. Конечно, это возможно лишь после выведения больного из кризиса ДВС-синдрома (переливания свежезамороженной плазмы и далее низкомолекулярного гепарина, лекаферез, плазмаферез, инфузионная терапия и др.). Это огромное достижение лейкозологии 90-х годов. Ремиссия при использовании лишь производных трансретиноевой кислоты (ATRA; в России используют препарат Весаноид) в дозе 45 мг/м2/сут длится около 3,5 мес, Если на момент начала терапии количество лейкоцитов у больного > 5х10((9))/л, то параллельно с ATRA проводят программу «7 + 3» — 7-дневный курс цитозара (100 мг/м2 раза в сутки в/в) и 3-дневный курс даунорубомицина (60 мг/м2 в/в). После достижения ремиссии применяют 2 курса консолидации ремиссии, а затем в течение 2 лет проводят терапию 6-меркаптопурин + метотрексат (как при острых лимфобластных лейкозах) с курсами АТРА (45 мг/м2/сут) 15 дней каждые 3 мес.

Осложнения цитостатической терапии можно разделить на специфические и неспецифические. Некоторые цитостатические препараты вызывают характерные осложнения: винкристин — нейротоксичность (невриты, параличи, атаксия, слепота), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, алопецию; рубомицин — кардиотоксичность (кардиомиопатия —тахикардия, трофические изменения ЭКГ, одышка, падение артериального давления); аспарагиназа — аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, поражения печени (липидоз), поджелудочной железы, в том числе кетоацидоз; циклофосфан — геморрагический цистит, токсический гепатит, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Неспецифические осложнения цитостатической терапии могут быть инфекционные и неинфекционные. Неинфекционные осложнения объединяют термином цитостатическая болезнь. Важнейшими признаками ее являются угнетение нормального кроветворения (тяжелые гранулоцитопении, тромбоцитопении и анемии), поражения желудочно-кишечного тракта (стоматит, вызванный как цитостатиком, так и грибами, вирусами, бактериями), цитотоксическая энтеропатия (с преобладанием явлений энтерита или колита), поражения печени (токсико-аллергический гепатит, гепатодистрофия), сердца (кардиомиопатия), легких (цитостатическая пневмопатия, пневмоцистная пневмония), почек (интерстициальные поражения, обтурация канальцев мочевой кислотой), нервной системы (энцефалопатия, проявляющаяся в виде синдрома апатии, возможно также развитие отека мозга), повышенный риск развития злокачественных опухолей.

Для профилактики синдрома лизиса опухоли в момент начала интенсивной цитостатической терапии проводят жидкостную терапию (суточный объем водной нагрузки с учетом выпиваемой жидкости достигает полутора возрастных потребностей) в сочетании с аллопуринолом (суточная доза 10 мг/кг, разделенная на три приема внутрь) и назначением бикарбоната натрия, ибо мочевая кислота лучше растворяется в щелочной среде.

Отдаленными последствиями облучения черепа могут быть трудности в учебе, эндокринопатии, включая гипотиреоз, задержку роста, а облучения яичек — нефертильность, которая может потребовать в перспективе даже назначения тестостерона.

Симптоматическая терапия. Гемотрансфузии применяют при агранулоцитозе, сочетающемся с тромбоцитопенией. В этих случаях кровь переливают ежедневно. Оптимально подбирать донора по антигенной системе HLA.

Детям с анемией и Нb менее 70 г/л переливают эритроцитную массу (приблизительно 4 мл на 1 кг массы тела). При глубокой тромбоцитопении (менее 10 х 109/л) и наличии геморрагического синдрома переливают тромбоцитную массу. Детям с промиелоцитарным лейкозом, учитывая их склонность к ДВС-синдрому, вместе с цитостатической терапией назначают переливания свежезамороженной плазмы, гепарин (200 ЕД/кг в сутки, разделенные на 4 инъекции; по показаниям дозу увеличивают). Детям с глубокой гранулоцитопенией и наличием септических осложнений переливают лейкоцитную массу (вливают 10((10)) лейкоцитов). Донора подбирают по антигенам HLA. Опасность переливания лейкоцитной массы (как и вообще цельной крови) — развитие реакции «трансплантат против хозяина». В связи с этим мешок с лейкоцитной массой перед введением ребенку рекомендуют облучать дозой 1500 рад.

Инфекционные осложнения типичны для больных ОЛ. Оптимально в стационаре следует помещать детей в отдельные боксы или палаты при строжайшем соблюдении правил асептики и антисептики. Любое повышение температуры тела рассматривают как признак инфекции. Антибиотики до выделения возбудителя назначают исходя из установленного фактора широкого распространения у больных условно-патогенной флоры. Профилактическое назначение системных антибиотиков не рекомендуют.

Терапия больных с МДС может быть поддерживающей (переливания эритроцитной массы при анемии, тромбоцитной массы при тромбоцитопении, применение хелатов у больных, получивших многочисленные трансфузии эритроцитной массы), низкой интенсивности (разные комбинации — рекомбинантный эритропоэтин при анемиях, гранулоцитарные колониестимулирующий факторы при нейтропениях, ИЛ-11 и даназол при тромбоцитопении; иммуносупрессивная терапия антитимоцитарным или антилимфоцитарным глобулинами, циклоспорином А, талидомидом; а также дополнительное назначение к различным схемам пентокситфилли- на, 5-азацитидина и др.), высокоинтенсивной (трансплантация костного мозга, стволовых клеток, сочетания иммуносупрессивных препаратов).

Новые методы лечения больных ОЛ, прежде всего, касаются различных аспектов трансплантации костного мозга, что особенно важно для больных ОнЛЛ, у которых часто в процессе лечения возникает аплазия костного мозга. Трансплантируют аллогенный костный мозг с удаленными Т-лимфоцитами или очищенный аутологичный костный мозг. Аллогенный костный мозг, совместимый по основным HLA-антигенам, пересаживают сразу по достижении первой ремиссии. Аутогенный костный мозг больного забирают сразу по достижении ремиссии, обрабатывают его моноклональными антителами с иммуноцитотоксинами (например, с рицином) и фармакологическими препаратами (например, гидропероксицик- лофосфамидом) и вводят больному.

Разрабатывают методы сочетания химиотерапии и трансплантаций костного мозга или стволовых кроветворных клеток с предварительным введением колониестимулирующих факторов — гранулоцитарного (Г-КСФ) или грануломакрофагального (ГМ-КСФ). ГМ-КСФ, введенный за два дня до начала химиотерапии и далее вводимый в момент ее проведения, способствует увеличению числа и длительности ремиссий при ОЛЛ. Г-КСФ и ГМ-КСФ эффективны и при цитостатической болезни, агранулоцитозе. Самой сложной задачей при трансплантации костного мозга (ТКМ) остается поиск НLA-совместимого донора (наиболее рационален донор-сибс, то есть брат-сестра больного). В конце прошлого (XX) века было доказана целесообразность трансплантации вместо костного мозга стволовых кроветворных клеток (СКК). В среднем в костном мозге содержится 1 СКК на 10((5)) клеток. Из одной СКК образуется около 1000 клеток-предшественниц и 10((6)) зрелых клеток [Новик А. А. и Богданов А. Н., 2001]. Разработаны методы получения СКК из костного мозга и периферической крови. Наибольшее количество стволовых клеток в костном мозге находится у плода, а в периферической крови человека имеется при рождении. Количество СКК, полученное из плацентарной крови при рождении — достаточно для трансплантации ребенку до 40 кг. Поэтому в настоящее время нередки случаи запланированной беременности для помощи в источнике СКК для старшего ребенка в семье, которому необходима ТКМ.

Согласно А. А. Новику и А. Н. Богданову (2001), ТКМ и ТСКК существенно улучшает прогноз при лечении лейкозов, особенно ОМЛ и ХМЛ (табл. 204). Согласно данным этих же авторов, в мире ежегодно производят около 50 000 ТКМ и ТСКК.

Разрабатываются и иммунологические методы лечения: введениеинтерферона (эффективно лишь при волосато-клеточном ОЛ), интерлейкина-2, вакцинация BCG (по схеме!).

Диета больным острым лейкозом необходима высококалорийная с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами (стол 10а). При назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Деонтологические аспекты очень важны при ведении ребенка, больного ОЛ, и беседах с его родителями. При ребенке никогда не следует называть диагноз. Учитывая психологическую и физическую травматичность современных схем лечения, важно подготовить ребенка и родителей к тем или иным процедурам.

Таблица 204

Пятилетняя безрецидивная выживаемость после ТКМ и ТСКК при ОМЛ (Новик А. А. и Богданов А. Н., 2001)

Родителям следует сообщить диагноз, как только он станет бесспорным, но одновременно вселять в них оптимизм, разъяснив возможности современной терапии. Необходимо быть очень внимательным к родителям, их вопросам, просьбам. Режим больного определяется его состоянием и гематологическими данными.

Диспансерное наблюдение

Осуществляется гематологом специализированного центра и участковым педиатром. Учитывая, что больной практически все время получает цитостатическую терапию, необходимо не реже 1 раза в 2 нед делать анализ крови. При поддерживающей терапии цитостатики вводят один раз в неделю, перед этим необходимо подсчитать число лейкоцитов, так как если их менее 1000 в 1 мкл (1 х 10((9))/л), то препараты не применяют. Дают медикаменты, способствующие увеличению количества лейкоцитов (экстракт элеутерококка по 1 капле на год жизни 2 раза в день, нуклеинат натрия, дибазол, пентоксил, метацил), и лишь при увеличении числа лейкоцитов более 1,5 х 109/л возобновляют цитостатическую терапию. Миелограмму делают перед и после каждого курса реиндукции, которые проводят в стационаре.

Нежелательно изменение климатических условий. Ребенка освобождают от профилактических прививок, занятий физкультурой. Его необходимо оберегать от физических нагрузок, психических травм, охлаждения, случайных инфекций. Занятия по школьной программе не противопоказаны, но лучше заниматься дома, так как в школе, особенно в зимне-весенний период, часты ОРЗ среди детей.

Прогноз

К сожалению, по клинике в момент постановки диагноза ОЛ не всегда можно с уверенностью говорить о прогнозе. Среди больных ОЛЛ выделяют группу детей стандартного риска с благоприятным, как правило, прогнозом и группу больных высокого риска (чаще всего с неблагоприятным прогнозом) — табл. 205.

Таблица 205

Прогностические факторы, влияющие на исход терапии ОЛЛ у детей (Чернов В.М., 2004)

Примечания: ДНК-индекс* — соотношение количества ДНК в лейкемических клетках и в клетках с нормальным диплоидным кариотипом, указывает на полиплоидию.

* Отсутствие бластных клеток в ликворе.

** Властные клетки в ликворе при отсутствии цитоза (менее 5 клеток в микролитре). *** Властные клетки в ликворе и цитоз в ликворе 5 клеток и более в микролитре.

Таким образом, наилучший прогноз при ОЛЛ у больных группы стандартного риска с отсутствием маркеров В- и Т-клеток на лимфобластах, но имеющих ОЛЛа (общий антиген для ОЛЛ). Вообще у 95% всех детей с ОЛЛ достигают ремиссии к концу первого месяца терапии. У 75-95% больных с О-клеточным вариантом и ОЛЛа-положительных при рациональной терапии ремиссия длится 5 лет, при отсутствии ОЛЛа ремиссия такой длительности бывает лишь у 60%, а при пре-В и В-вариантах, Т-кле- точном ОЛЛ переживают 5 лет лишь 40-50% больных. Примерно такой же процент 5-летнего выживания при ОнЛЛ. При этом, чем более зрелые клетки выявляют при ОнЛЛ, тем хуже прогноз. В настоящее время по данным мировой литературы вероятность излечения ОЛЛ составляет, по крайней мере, 50-70%, ОМЛ — 15-30%. Вероятность излечения меньшая при обнаружении у больного любых видов транслокаций (табл. 206).

Таблица 206

Прогностические факторы при ОЛЛ у детей (Миллер Д. Р., 1990)

Безусловно, прогноз очень зависит и от активности поддерживающей и противорецидивной терапии; качества диспансерного наблюдения и применяемых химиопрепаратов; возможностей подбора донора, совместимого по HLA, для пересадок костного мозга или обработки и хранения собственного костного мозга больного, полученного в ремиссию; наслаивающихся инфекционных осложнений; индивидуальной чувствительности больного к побочным эффектам применяемых химиопрепаратов, наличия у него гена множественной резистентности к лекарствам (mdr-ген).

Обычно рецидивы ОЛ наступают в первые 2 года после достижения первой ремиссии. Считают, что если первая ремиссия продолжается у девочек 2 года и у мальчиков 3 года, то можно ставить вопрос о прекращении терапии. При этом проводят цитогенетические и другие методы исследования (поиски онкогенов, клеток с маркерами АЛЛа и др.). Специфические поломки хромосом, онкогены в настоящее время выявляют сравнительно дешевым и нетрудоемким способом, с помощью полимеразной цепной реакции. На фоне поддерживающего лечения или после его окончания возможно появление других опухолевых заболеваний — В-клеточной лимфомы и др. Описаны случаи рецидива ОЛЛ через 4 и даже 9 лет после отмены терапии, то есть говорить о выздоровлении ребенка, перенесшего ОЛЛ, даже после окончания специфической терапии следует очень осторожно.

Хронический миедолейкоз (ХМА)

Заболеваемость ХМЛ составляет в год 0,12 на 100000 детей, то есть ХМЛ составляет 3% от всех лейкозов у детей.

Ювенильный тип обычно появляется у детей до 2-3 лет и характеризуется сочетанием анемического (бледность, слабость, потеря аппетита и др.), геморрагического, интоксикационного (фебрилитет, боли в костях и др.), пролиферативного (выраженная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия) синдромов. В анамнезе, а нередко и при поступлении в клинику отмечают ксантомные и экзематозные высыпания (чаще на лице). При анализе крови обнаруживают разной степени выраженности анемию (с тенденцией к мак- роцитозу), тромбоцитопению, увеличение СОЭ и лейкоцитоз с резким сдвигом вплоть до миелобластов (от 2 до 50 % и более) с наличием всех переходных форм (промиелоциты, миелоциты, юные, палочкоядерные), выраженный моноцитоз. Лейкоцитоз обычно составляет от 25 до 80 х 109/л. В костном мозге — повышенная клеточность, угнетение мегакариоцитарного ростка; процент бластных клеток невелик и соответствует таковому в периферической крови, но все они с признаками анаплазии (диссоциация созревания ядра и цитоплазмы, вакуолизация цитоплазмы, складчатость структуры хроматина и др.). Цитохимические реакции положительные на липиды и пероксидазу в бластных клетках; активность щелочной фосфатазы снижена (так же как и в нейтрофилах, что является одним из аргументов при дифференциации от лейкемоидных реакций при инфекциях, когда активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах повышена). Характерными лабораторными признаками при ювенильной форме являются также отсутствие Ph1-хромосомы в культуре клеток костного мозга, высокий уровень фетального гемоглобина (30-70%), что отличает эту форму от взрослого типа миелоидного лейкоза у детей. В культуре клеток крови рост моноцитарных колоний. У 55% детей выявляют отсутствие одной из 7-й пары хромосом.

Взрослый тип ХМЛ иногда диагностируют при плановых осмотрах, при анализах крови у детей школьного возраста, то есть болезнь развивается постепенно. Взрослый тип ХМЛ встречается вдвое чаще, чем ювенильный тип ХМЛ. Считают, что примерно 40% больных ХМЛ в момент постановки диагноза не имеют никаких клинических симптомов, и у них диагноз ставят лишь гематологически. У 20% больных наблюдается гепатосплено- мегалия, у 54% — только спленомегалия. Иногда ХМЛ начинается с потери массы тела, слабости, лихорадки, ознобов. Различают три фазы ХМЛ:

1) медленная, хроническая (длится около 3 лет);

2) акселерации (длится около 1-1,5 лет), но при соответствующем лечении заболевание можно вернуть в хроническую фазу;

3) финальная (терминальное обострение, фаза быстрой акселерации, продолжающаяся 3-6 мес и обычно заканчивающаяся смертью).

В период акселерации развернутой клинико-гематологической картины заболевания обычно отмечают общее недомогание, повышенную утомляемость, слабость, увеличенный живот, боли в левом подреберье, болезненность при постукивании по костям. Селезенка обычно очень больших размеров (рис. 102).

Гепатомегалия менее выражена. Лимфаденопатия обычно минимальна. При анализе крови находят умеренную анемию, нормальное или повышенное количество тромбоцитов и гиперлейкоцитоз (обычно более 100 г 109/л). В лейкоцитарной формуле доминируют промиелоциты, миелоциты, но есть как миелобласты (около 5-10%), так и метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные формы, то есть отсутствует лейкемическое зияние. Много форм эозинофильного и базофильного ряда, лимфопения, СОЭ увеличена.

В костном мозге на фоне повышенной клеточности отмечается незначительное повышение бластных элементов, выраженная метамиелоцитарная и миелоцитарная реакции. При кариотипировании у 95 % больных обнаруживают дополнительную маленькую хромосому в группе 22-й пары — так называемая филадельфийская хромосома (Ph1-хромосома) — результат сбалансированной транслокации материала между 9-й и 22-й хромосомами t (9; 22) (q34; qll). При этой транслокации происходит перенос протоонкогена, называемого c-abl, из обычного положения на хромосоме 9 в новое место на 22-й хромосоме, называемое bсr.

Рис. 102. Спленомегалия у больной хроническим миелолейкозом.

В результате образуется новый химерный ген bсrbl, что приводит к повышенной активности фермента тирозинкиназы, которая и стимулирует опухолевый клон. В эксперименте доказано, что именно этот ген и вызывает развитие ХМЛ. Рh1-хромосому обнаруживают у 5% детей с ОЛЛ и 2% с ОМЛ.

Уровень фетального гемоглобина нормальный (2%) или несколько повышен (до 7-8%). При обеих формах ХМЛ в сыворотке крови значительно повышено содержание витамина В12.

Терминальное обострение ХМЛ протекает по типу острого бластного криза с геморрагическим синдромом и интоксикацией: серо-землистой окраской кожи, генерализованной лимфаденопатией, поражением костей, гипертермией, не всегда связанной с инфекцией. Согласно А. Г. Румянцеву, бластный криз у детей с ХМЛ протекает у 54% по типу миелобластного, у 26,5% больных — по типу лимфобластного, у 8,5% — смешанного.

Лечение

Принципы диеты и режима, организации помощи больным те же, что и при остром лейкозе.

Спленэктомия не показана. При бластных кризах лечение проводят по программам терапии острого миелоидного лейкоза. Вместе с тем установлено, что в 30% случаев при бластном кризе обнаруживают ТдТ-положительные бласты. В этих случаях сочетание преднизолона (60 мг/м2 внутрь ежедневно) и винкристина (1,5 мг/м2 внутривенно еженедно) приводит за 4-5 нед к ремиссии.

Рациональной считают следующую схему:

— литалир (гидроксикарбамид, гидреа) назначают в дозе 50 мг/кг в сутки за два приема (в капсулах) до снижения количества лейкоцитов в крови до уровня 10 тыс. в 1 мкл, после чего подбирают индивидуальную поддерживающую дозу для больного с целью удержания количества лейкоцитов на уровне около 5000 в 1 мкл. Параллельно со снижением количества лейкоцитов в крови на фоне приема литалира уменьшаются и размеры селезенки;

— интерферон (интрон) назначают в дозе 3-5 млн/м2 в сутки внутримышечно. Лечение интерфероном 6 мес, но оно может быть продолжено и долее. При этом на фоне лечения нитроном получают ремиссию у 80% больных ХМЛ (у 25% она продолжается более 5 лет). Введение интрона может вызвать лихорадку, озноб и другие гриппоподобные явления: тахикардию, боли в животе, суставах, тошноту, рвоту. В этих случаях лечение временно отменяют. Схему лечения нитроном ХМЛ еще отрабатывают. В частности, отрабатывают схемы комбинации лечения:(интрон) с гидроксимочевиной, трансретиноевой кислотой (ATRA), цитозин-арабинозидом (Аrа-С), гливеком. По мнению разных гематологических центров, такие комбинации повышают частоту клинико-гематологического и цитогенетического ответа.

Трансплантация костного мозга — эффективный способ лечения ХМЛ как взрослой, так и юношеской формы, но на ранних стадиях болезни или медикаментозной клинико-лабораторной ремиссии.

Ювенильный вариант гораздо более устойчив к терапии, и схема его лечения не отработана. Назначают лечение по схемам острого миелобластно- го лейкоза. Поддерживающая терапия при наступлении ремиссии та же, что и при остром лейкозе.

Симптоматическое лечение то же, что и при остром лейкозе.

Эффективность лечения оценивают как гематологическую ремиссию при нормализации количества лейкоцитов и тромбоцитов, лейкоцитарной формулы и исчезновении всех признаков болезни и как цитогенетический ответ или ремиссию при анализе не менее 20 метафаз (полную — исчезновение клеток с Ph-хромосомой; частичную — 5-34% клеток с Ph-хромосомой).

Прогноз

Прогноз при ювенильном типе неблагоприятный — больные умирают в первый год лечения. При взрослом типе длительность болезни составляет несколько лет. Некоторые больные живут 10 лет и более. После успешной трансплантации костного мозга при обеих формах ХМЛ возможно выздоровление.