Детские болезни. Том 2. Шабалов Н. П.

Глава 16

БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ

Подверженность болезням крови в России у детей до 14 лет составляет 2171,1 на 100 000, а 15-17 лет — 1000,9 на 100 000 [Румянцев А. Г., 2002]. В структуре заболеваемости ведущее место занимают анемии.

АНЕМИИ

Анемия (anaemia: аn — отрицание + греч. haima — кровь; синоним — малокровие) — состояние, характеризующееся снижением содержания гемоглобина в единице объема крови (менее 110 г/л у детей раннего и дошкольного возраста и менее 120 г/л у школьников), чаще при одновременном уменьшении количества эритроцитов (менее 4 х 10((12))/л) и гематок- ритного показателя (ниже 35%). В англо-американской литературе предлагают считать анемией у детей первых двух лет жизни (по окончании периода новорожденности) снижение гемоглобина менее 100 г/л и гематокритного показателя ниже 31 % (0, 31 л/л).

Классификация

Существуют разные подходы к классификации анемий, но наибольшее распространение получил патогенетический, предусматривающий разделение анемий по ведущему механизму их возникновения и развития, который и представлен ниже.

I. Постгеморрагические анемии (вследствие как наружных, так и внутренних кровопотерь):

1. Острые.

2. Хронические.

II. Анемии вследствие недостаточности эритропоэза:

1. Наследственные апластические анемии:

А. Панцитопения (в сочетании с врожденными пороками развития — тип Фанкони; без врожденных аномалий — тип Эстрена—Дамешека).

Б. С парциальным поражением эритроидного ростка (анемия Блекфена—Даймонда).

2. Приобретенные апластические анемии:

А. С панцитопенией (острая, подострая, хронические формы).

Б. С парциальным поражением эритропоэза, в том числе транзиторная эритробластопения младенцев.

3. Дизэритропоэтические анемии (наследственные и приобретенные).

4. Сидеробластные анемии (наследственная, приобретенные).

5. Дефицитные анемии (анемии вследствие дефицита специфических факторов):

А. Мегалобластические анемии (связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК):

а) фолиеводефицитные (недостаток в питании или мальабсорбция);

б) витамин В12-дефицитные (мальабсорбция или нарушение транспорта);

в) врожденные и приобретенные нарушения синтеза ДНК;

г) иатрогенные (лекарственные).

Б. Микроцитарные анемии:

а) железодефицитные;

б) медьдефицитные;

в) отравления свинцом;

г) синдром талассемии (бессимптомное носительство гена талассемии).

6. Физиологическая анемия младенцев.

7. Ранняя анемия недоношенных.

III. Гемолитические анемии:

1. Наследственные:

А. Мембранопатии:

а) дефицит или нарушение структуры белка мембраны (микросфе- роцитоз, овалоцитоз — эллиптоцитоз, пиропойкилоцитоз, сто- матоцитоз, ксероцитоз);

б) нарушение липидов мембраны (акантоцитоз и др.).

Б. Ферментопатии (нарушения активности ферментов пентозофосфатного шунта, гликолитического цикла, обмена нуклеотидов, глютатиона).

В. Дефекты структуры цепей глобина (гемоглобинопатии S, С, D, Е и др., нестабильные гемоглобины) и синтеза цепей глобина (талассемии), смешанные формы.

2. Приобретенные:

A. Иммунопатологические (изоимммунные — гемолитическая болезнь новорожденных, переливание несовместимой крови; аутоиммунные; гаптеновые; медикаментозные).

Б. Инфекционные (бактериальные, цитомегаловирусная и другие вирусные, паразитарные).

B. Витаминодефицитные (Е-витаминодефицитная анемия недоношенных).

Г. Токсические (отравления тяжелыми металлами и другими химическими веществами, оксидантами).

Д. Болезнь Маркьяфавы—Микеле (пароксизмальная ночная гемоглобинурия).

Е. ДВС-синдром разной этиологии и механическое повреждение эритроцитов.

IV. Анемии смешанного генеза:

1. При острых инфекциях, сепсисе.

2. При ожогах.

3. При опухолях и лейкозах.

4. При эндокринопатиях.

Безусловно, данная классификация учитывает лишь ведущий патогенетический признак и во многих случаях одну и ту же анемию можно отнести к разным группам. Например, эритропоэз неадекватен при талассемиях, макооцитарных витамин В12-дефицитных анемиях, а при панцитопении Фанкони укорочена продолжительность жизни эритроцитов. Хроническая постгеморрагическая анемия по патогенезу — железодефицитная. При хронических инфекционных и воспалительных заболеваниях повышено потребление железа ретикулоэндотелиальными клетками и развивается железодефицитная анемия, лечение препаратами железа при которой оказывает минимальное влияние на гемопоэз. При острых инфекционных заболеваниях анемия может быть следствием: подавления эритропоэза, укорочения продолжительности жизни эритроцитов, фрагментации эритроцитов (например, при ДВС-синдроме), иммуноопосредованной деструкции эритроцитов (гаптеновой). Однако считаем патогенетическую классификацию нужной, дающей основание для дифференцированной диагностики и терапии.

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) приведена следующая группировка анемий (ВОЗ, 1992):

1. D50-D53 — анемии, связанные с питанием:

D50 — железодефицитная;

D51 — витамин В12-дефицитная;

D52 — фолиеводефицитная;

D53 — другие анемии, связанные с питанием.

2. D55-D59 — гемолитические анемии:

D55 — связанные с ферментными нарушениями;

D56 — талассемия;

D57 — серповидно-клеточная;

D58 — другие наследственные гемолитические анемии;

D59 — острые (приобретенные) гемолитические.

3. D60-D64 — апластическая и другие анемии:

D60 — приобретенная красноклеточная аплазия (эритробластопения);

D61 — другие апластические анемии;

D62 — острая постгеморрагическая анемия;

D63 — анемия хронических заболеваний;

D64 — другие анемии.

Морфологическая классификация анемий. В современных автоматических счетчиках крови Coulter получают следующие показатели:

MCV (Mean corpuscular volume) — средний объем эритроцитов в феитолитрах — фл (фл = л), нормальные величины 75-100 фл.

МСН (Mean corpuscular hemoglobin) — средний уровень гемоглобина в эритроците в пикограммах, который получают от деления уровня гемоглобина в литре крови на число эритроцитов в литре крови: нормальные величины 27-32 пг/эритроцит.

МСНС (Mean corpuscular hemoglobin concentration) — средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах или количество гемоглобина (г) на 100 мл эритроцитов; расчет — деление уровня гемоглобина в г% на гематокритное число (л/л): нормальные величины 32-36 г%.

RDW (Red blood cell distribution width) — показатель распределения эритроцитов по объему, показатель степени анизоцитоза (ПСА), нормальные величины 13,5 ± 1,5%. Рассчитывают путем деления стандартного отклонения среднего объема на величину среднего объема у больного и умножают на 100.

Следует подчеркнуть, что все нормальные величины даны для детей старше 2 мес жизни. Нормальные показатели красной крови у детей представлены в табл. 185.

Таблица 185

Показатели красной крови у здоровых детей (Вейн А., 1997)*

По размерам эритроцитов выделяют: микроцитарные анемии (MCV менее 75 фл, средний диаметр эритроцитов (СДЭ) менее 6,7 мкм), нормоци- тарные (MCV 75-100 фл, СДЭ — 7-8 мкм) и макроцитарные (MCV более 100 фл, СДЭ — более 8 мкм).

Нормоцитарно-нормохромными анемиями являются: острые постгеморрагические и гемолитические, а также анемии при миелодисплазиях, опухолях, гипопролиферативные (при почечной, эндокринной патологии, интоксикациях, белковой недостаточности) и гипопластические на поздних стадиях.

Микроцитарно-нормохромные анемии могут быть обусловлены теми же причинами, а также наследственным микроцитозом, эллиптоцитозом, пиропойкилоцитозом.

Микроцитарно-гипохромные анемии (MCV менее 75 фл, МСНС менее 30 г%) отмечают при: железодефицитных и медьдефицитных состояниях, талассемиях, хроническом отравлении свинцом, идиопатическом легочном гемосидерозе, сидеробластных состояниях, семейной микроцитарной гипохромной и пиридоксин-чувствительных анемиях.

Макроцитарно-нормохромные анемии: все варианты витамин В12- и фолиеводефицитных анемий, а также анемии при мальабсорбциях, острых и хронических болезнях печени, гипотиреозе, лечении противосудорожными антифолиевыми препаратами, врожденные и приобретенные дизэ- ритропоэтические, апластические анемии как врожденные, так и приобретенные на ранних этапах, ассоциированные с высоким ретикулоцитозом при массивном гемолизе и кровопотерях.

Показатель однородности популяции эритроцитов, степени анизоцито- за также полезен при дифференциальном диагнозе анемий (табл. 186).

Таблица 186

Классификация анемий в зависимости от среднего объема эритроцитов (MCV) и показателя степени анизоцитоза (ПСА) (по Дж. А. Стокмену, 1994)

По степени тяжести анемии делят на: легкие (Нb в пределах 90-110 г/л, а число эритроцитов снижено до), средней тяжести (Нb менее 90, но более 70 г/л, а число эритроцитов) и тяжелые (Нb менее 70 г/л, а число эритроцитов менее).

По цветовому показателю (ЦП) — степени насыщения эритроцитов гемоглобином: гипохромные — ЦП менее 0,85 и МСНС ниже 32 г%; нормо- хромные — ЦП — 0,9-1,1, МСНС — 32-36 г%; гиперхромные — ЦН более 1,1 и МСНС более 36 г%.

По регенераторной способности костного мозга: регенераторные (число ретикулоцитов —ретикулоцитарный индекс более 1, но менее 2), гипорегенераторные (ретикулоцитарный индекс 1 и менее) и гиперрегенераторные (число ретикулоцитов более 50 %о, ретикулоцитарный индекс более 2). Гиперрегенераторная анемия — типичный признак избыточного разрушения эритроцитов. Ретикулоцитарный индекс рассчитывают умножением величины показателя гематокрита на число ретикулоцитов (в%) и делят на нормальный показатель гематокрита. Например, у 7-летнего ребенка при гематокрите 20% число ретикулоцитов 2% — ретикулоцитарный индекс равен 2 х 20:40, то есть 1, что указывает на недостаточную эритропоэтическую активность костного мозга при анемии.

Острая постгеморрагическая анемия (ОПА)

ОПА — заболевание, развивающееся в результате быстрой потери значительного количества крови (обычно более 10% объема циркулирующей крови, составляющего у здоровых детей старше 2 мес примерно 70-75 мл/кг массы тела). Об ОПА у новорожденных см. наш учебник «Неонатология» (М., МЕДпресс, 2004).

Этиология

1. Травмы, приведшие к наружным или внутренним кровотечениям.

2. Кровотечения в желудочно-кишечном тракте, локализующиеся: в нижних отделах пищевода (из-за варикозного их расширения при портальной гипертензии, грыже пищеводного отверстия диафрагмы, коротком пищеводе, его ахалазии), желудке и двенадцатиперстной кишке (язвенная болезнь, острые стрессорные язвы желудка при ожогах, отравлениях, почечной недостаточности, заболеваниях печени; прием ацетилсалициловой кислоты и других медикаментов), кишечнике (полипы, язвенно-некротический энтероколит, инвагинация, трещина заднего прохода, геморрагический васкулит, портальная гипертензия и др.).

3. Кровотечения после мелких хирургических операций (экстракция зуба, тонзиллэктомия, аденотомия и др.), развивающиеся у детей с сопутствующей наследственной или приобретенной патологией системы гемостаза.

4. Маточные кровотечения у девушек как с дизовариальной патологией, так и при тромбоцитопениях или тромбоцитопатиях.

5. Разрыв аневризм сосудов с кровотечением в мозг или во внутренние органы, кровотечение из гемангиом.

6. Тромбогеморрагический синдром (ДВС-синдром).

7. Геморрагические диатезы и геморрагические заболевания.

8. Злокачественные опухоли и лейкозы, гипо- и апластические анемии.

9. Острая печеночная недостаточность.

10. Кровотечения в момент хирургических операций при травмах сосудов.

11. Иатрогенная анемия вследствие взятия многочисленных проб крови для лабораторных исследований.

Патогенез

Основным в остром периоде является объем потери крови и развивающееся вследствие этого несоответствие объема циркулирующей крови (ОЦК) и объема сосудистого русла, что может привести к постгеморрагическому шоку, протекающему в 4 стадии: централизация кровообращения, переходная стадия, стадия децентрализации кровотока и терминальная. Вторая стадия шока развивается у взрослых при кровопотере 25-30% ОЦК. Новорожденные более чувствительны к кровопотере, тогда как дети старше года вследствие симпатикотонии даже несколько более резистентны, чем взрослые, и у них артериальная гипотензия появляется обычно при потере 30-35% ОЦК. В отдаленном периоде после кровопотери, превышающей 15% ОЦК, развивается железодефицитная анемия. Основные моменты патогенеза ОПА представлены в табл. 187.

Таблица 187

Основные патогенетические механизмы острой кровопотери (Румянцев А. Г., Аграненко В. А., 2002)

Клиника

В значительной мере определяется преморбидным фоном, причиной и скоростью кровопотери, локализацией внутреннего кровоизлияния. При профузном кровотечении может развиться коллапс, в генезе которого может иметь значение и психоэмоциональный стресс, связанный с видом теряемой крови. В то же время, при очень быстрой кровопотере 30% ОЦК может возникнуть острая коронарная и миокардиальная недостаточность. Усредненная картина постгеморрагического шока представлена в табл. 188.

Таблица 188

Клиническая картина стадий нарушения гемодинамики при постгеморрагическом шоке у детей старше года

Диагноз

Диагноз основан на сопоставлении клинико-лабораторных данных. Важно помнить, что сразу после острой кровопотери уровни НЬ и эритроцитов за счет выброса эритроцитов из депо и симпатикотонии, гиповолемии могут находиться на обманчиво высоком уровне и лишь после гемоди- люции их снижение может отразить размер кровопотери. В ближайшие часы после кровопотери развиваются тромбоцитоз и нейтрофилез, к концу суток - гипопротеинемия, а в ближайшие дни — ретикулоцитоз. При ОПА эритроциты нормохромные и нормоцитарные. Активация гемопоэза в костном мозге через несколько дней приводит к появлению в периферической крови молодых эритроидных (нормоциты) и миелоидных (вплоть до миелоцитов) клеток.

Лечение

Начинать лечение следует с остановки кровотечения. Всех больных, у которых по анамнестическим или клиническим данным предполагают кровопотерю более 10% ОЦК, а также больных с желудочно-кишечными кровотечениями, внутренними кровоизлияниями необходимо направить в стационар — отделение реанимации. При систолическом артериальном давлении менее 70 мм рт. ст. необходимо переливание коллоидных кровезаменителей (6% гидроксиэтилкрахмал — ХАЕС-стерил, поливинол, полиглюкин, раствор желатина, 5% альбумин или др.) из расчета 10-15 мл/кг. Медлить с внутривенной инфузией нельзя, ибо гиповолемия — основная причина тканевой гипоксии, сердечной недостаточности. После устранения гиповолемии, если АД не нормализуется, начинают вливание инотропных препаратов (допамин, добутрекс) и далее решают вопрос о необходимости хирургической помощи, переливания эритроцитной массы, виде питания и др. Всех больных важно согреть, назначить кислородную поддержку, кардиотрофики. При ОПА вопрос о переливании эритроцитной массы возникает в зависимости от клинической картины, но чаще при Нb менее 60-65 г/л, ибо после переливания крови и ее препаратов даже при правильном подборе донорской крови возможны разнообразные осложнения.

Показания к трансфузиям эритроцитной массы при острой и хронической анемии у детей [Румянцев А.Г., Аграненко В.А.,

2002]

Острые анемические состояния:

— Операционная кровопотеря более 15-20% ОЦК.

— Острая кровопотеря (более 15-20% ОЦК) с гиповолемией, не купируемой кровезаменителями.

— Больные с кровотечением и Ht < 0,30 л/л.

— Операции на сердце с применением экстракорпорального кровообращения.

— Операционная (травматическая) кровопотеря и число тромбоцитов менее 50000 в 1 мкл и/или фибриноген менее 0,5 г/л.

Хронические анемии:

— Тяжелые постгеморрагические анемии.

— Значительная (Нb < 70-80 г/л) предоперационная анемия.

— Послеоперационная анемия (Ht < 0,25 л/л) с клиническими симптомами и признаками анемии.

— Хроническая анемия с клиническими проявлениями и НЬ < 70-80 г/л, Ht < 0,25-0,30 л/л.

— Анемии известной этиологии с Ht < 0,20 л/л и не связанные с дефицитом железа, фолатов и витамина В12.

— Алиментарные анемии (дефицит железа, витамина В12, фолиевой кислоты), не купируемые специфический терапией.

— Выраженные иатрогенные анемии, обусловленные повторными взятиями крови для лабораторных исследований.

— Анемии при химио/лучевой терапии (Нb < 70, Ht < 0,25-0,30 л/л) с клиническими проявлениями или активным кровотечением.

— Гемолитические анемии (аутоиммунные, гемолитико-уремический синдром; вторичная анемия, ассоциированная с гиперспленизмом).

— Анемии при депрессиях кроветворения (гемобластозы, апластическая анемия).

— Анемии при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, легких, печени, почек (получающие гемодиализ, перед трансплантацией, для индукции иммунологической толерантности) и симптомами анемии.

— Анемии при транфузионнозависимых заболеваниях (талассемия, серповидно-клеточная анемия, анемия Даймонда—Блекфана, гемоглобинопатии.), в том числе у детей, подготавливаемых к операции или с осложнениями (секвестрация в селезенке, острый апластический синдром, приапизм и др.).

— Больные с анемией (Нb < 70 или Ht < 0,25-0,30 л/л) и тяжелыми респираторными заболеваниями, требующими искусственной вентиляции легких.

Согласно данным литературы, примерный риск гемотрансфузионных осложнений следующий: вирусный гепатит — 1:200, острый гемолиз — 1:25 000, анафилактоидная гипотензия — 1:15 000, лихорадка (негемолитическая) — 1:200, аллергия — 1:1000, отсроченный гемолиз — 1:2500, ал- лоимммунизация к эритроцитам —1:100, аллоиммунизация к лейкоцитам, тромбоцитам —1:10 гемотрансфузий.

Общепризнано, что риск всех упомянутых осложнений достоверно ниже после переливания эритроцитной массы. Желательно применять эритроцитную массу не более 3-дневной консервации. Обычная доза эритроцитной массы 10-15 мл/кт.

При тяжелых анемиях с НЬ менее 50 г/л скорость переливания эритроцитной массы 1 мл/кг в мин. Считают, что переливание эритроцитной массы 1 мл/кг массы тела больного повышает гематокритный показатель на 1 %. При острой кровопотере желательно достичь гематокритного показателя 35%. При тяжело протекающей ОПА с явлениями вторичной сердечной недостаточности прибегают к дробным трансфузиям эритроцитной массы по 2-4 мл/кг, решают вопрос о целесообразности назначения фуросемида, мягких сердечных гликозидов, кардиотрофиков. После купирования острой кровопотери назначают на 3 мес препараты железа внутрь.

Хроническая постгеморрагическая анемия (ХПА) Этиология

ХПА у детей встречается реже, чем у взрослых. Ее причинами могут быть: заболевания желудочно-кишечного тракта (язвы, полипы, болезнь Крона, диафрагмальная грыжа, кровососущие нематоды — анкилостомы, власоглав), легких (идиопатический гемосидероз), почек (мочекаменная болезнь, гематурическая форма хронического нефрита), маточные кровопотери, геморрагические заболевания и диатезы, приводящие к рецидивирующей кровоточивости слизистых оболочек. В первые дни и месяцы жизни ХПА может быть следствием фето-материнских и фето-фетальных трансфузий.

Патогенез

При ХПА в костном мозге начинают превалировать медленно развивающиеся клетки, число делений в эритроне уменьшается, из-за дефицита железа развивается неэффективный эритропоэз, укорачивается длительность жизни эритроцитов. В периферической крови отмечают гипохромные пойкилоциты и микроциты. Вследствие дефицита железа развиваются различные гиповитаминозы (в основном группы В, С, А), иммунодефицит.

Клиника

Симптоматика ХПА складывается из признаков основного заболевания, приведшего к ней, и клиники железодефицитной анемии, изложенной в главе 5, частых инфекционных процессов.

Лечение

Прежде всего, необходимо лечить то заболевание, которое осложнилось ХПА. Лечение собственно анемии сводится к назначению препаратов железа, витаминов, диеты по принципам, описанным в подразделе «Лечение» раздела «Железодефицитные анемии» (глава 5).

Показания к трансфузии эритроцитной массы определяют в зависимости от возраста, причины и клинической картины анемии, наличия сопутствующих болезней. У детей первого года жизни обычно задумываются о необходимости трансфузии эритроцитной массы при НЬ менее 70 г/л, а у дошкольников и школьников — менее 50-60 г/л.

Прогноз

Прогноз зависит от заболевания, приведшего к развитию постгеморрагической анемии и возможности его лечения.

Наследственные апластические анемии

Частота в разных странах колеблется от 1 до 10 на 1 млн детей.

Анемия Фанкони (АФ) — наследственно обусловленное заболевание с общим поражением гемопоэза, врожденными аномалиями развития и нарушенными репаративными возможностями организма при повреждениях ДНК, что проявляется в хромосомной нестабильности, обнаружении многочисленных аномалий хромосом. Конституциональная панцитопения возможна и у детей без врожденных пороков (тип Эстрена—Дамешека), при сочетании с дискератозом.

Этиология

АФ — аутосомно-рецессивное заболевание с вариабельной пенетрантностью и генетической гетерогенностью. 20% детей с АФ родились от родственных браков, частота которых в популяции примерно 0,5%. Гетерозиготное носительство встречается с частотой 1:300. При кариотипировании лимфоцитов и фибробластов больных АФ обнаруживают в большом проценте случаев (10-70) хромосомные аномалии в виде разрывов хроматид, перестроек, транслокаций, брешей и т. д.

Эти изменения значительно увеличиваются под влиянием алкилирующих препаратов, митоцина С, диэпроксибутана, что привело к обязательности соответствующего исследования при диагностике АФ. Апоптоз гемопоэтических клеток при АФ повышен, особенно в нормо-, гипероксических условиях культивирования.

Репарация повреждений ДНК гемопоэтических клеток при АФ снижена, что сочетается с более быстрым укорочением теломераз в клетках крови. Нарушение процессов репарации, по-видимому, является одной из важных причин повышенной чувствительности клеток к ДНК-повре- ждающим воздействиям и наклонности к развитию миелодиспластиче- ского синдрома, опухолевых заболеваний (лейкозов) у данной категории больных.

По результатам генетических исследований выделено, по крайней мере, 8 групп больных АФ, гены болезни которых обнаружены на разных хромосомах — 16q24.3, 9q23.3, Зр22-26, 6р21.2—21.3, 1 lp 13— 15, 9р13. Повышенная частота хромосомной нестабильности выявлена и у клинически здоровых носителей рецессивного гена АФ и при других вариантах конституциональной панцитопении, протекающей без врожденных аномалий.

Патогенез

В костном мозге выявляют пониженную клеточность (гипоцеллюляр- ность), угнетение всех ростков кроветворения (эритроидного, миелоидного, мегакариоцитарного), разрастание жировой ткани. Таким образом, дефект гемопоэза при АФ локализован на уровне стволовой клетки, а уровни гуморальных гемопоэтических факторов у детей с АФ нормальны. Кроветворные клетки имеют повышенное время созревания, удлиннение G2-клеточного цикла. Уровень фетального гемоглобина повышен до 5-15% еще до развития цитопении. Длительность жизни эритроцитов детей с АФ существенно снижена (в 2,5-3 раза).

Клиника

Большинство детей имеют низкую массу тела при рождении, и в дальнейшем отмечается задержка роста. Характерны пятна гиперпигментации самой различной локализации (но обычно центральной), скелетные аномалии (микроцефалия, отсутствие или гипоплазия больших пальцев рук, полидактилия, синдактилия, задержка появления точек окостенения, отсутствие лучевой кости, врожденный вывих бедра, аномалии ребер, позвонков и др.), пороки почек, головного мозга, глаз, сердца.

Гематологические расстройства чаще появляются после 1 года, и первым изменением может быть тромбоцитопения, приводящая к повышенной кровоточивости слизистых оболочек, петехиям, экхимозам на коже. Средний возраст выявления полной панцитопенической триады (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) — 5 лет. Характерна пониженная устойчивость к инфекциям.

Диагноз

Ставят на основании миелограмм и трепанобиопсии, цитогенетического анализа гемопоэтических клеток.

Лечение

Проводят в специализированных гематологических отделениях. Высокоэффективны трансплантации костного мозга, но существуют большие трудности в подборе донора. После трансплантации назначают иммуносупрессивную терапию (глюкокортикостероиды, циклоспорин, антилимфоцитарный иммуноглобулин) в сочетании с гемопоэтическими гуморальными факторами, антицитомегаловирусной терапией. Появились успешные попытки лечить детей с АФ переливанием стволовых клеток, полученных из пуповинной крови.

Поддерживающая терапия сводится к периодическим гемотрансфузиям для поддержания уровня НЬ в пределах 80-100 г/л.

Без успешной трансплантации костного мозга прогноз остается серьезным. При этом больные больше страдают и чаще погибают не от анемии, а от оппортунистических инфекций из-за нейтропении и дефекта иммунитета или повышенной кровоточивости из-за тромбоцитопении. Дети с АФ имеют повышенный риск развития нелимфоидной лейкемии (5-10%).

Анемия Блекфена—Даймонда (АБД) — врожденная гипопластическая анемия.

Характеризуется ранним началом и изолированным поражением эритроидного ростка костного мозга.

АБД — наследственное заболевание с предположительно аутосомно-ре- цессивным типом наследования, с одинаковой частотой среди больных встречаются и мальчики, и девочки. У 25% больных обнаружена мутация гена, расположенного на хромосоме 19ql3.

Среди механизмов развития заболевания указывают на аномалию эрит- роидных клеток-предшественников, дефект их микроокружения в костном мозге, клеточно-опосредованную супрессию эритропоэза и наличие гуморальных ингибиторов эритропоэза.

К постоянным признакам болезни относят уменьшение числа эритро- идных, образующих колонии, единиц и эритроидных бурстобразующих единиц в костном мозге, увеличение активности аденозиндезаминазы эритроцитов и повышение уровня эритропоэтинов в крови, дефект добавочных клеток костного мозга, а также повышенную гибель эритроидных клеток в костном мозге путем апоптоза. 30% больных АБД не отвечают на терапию глюкокортикоидами, у них повышено количество Т-супрессоров и выявлена опосредованная лимфоцитами супрессия эритропоэза в костном мозге.

Клиника

Только у 15% детей с АБД уже при рождении имеется анемия. У остальных она появляется на протяжении первых двух-трех месяцев жизни и проявляется прогрессирующей бледностью кожи и слизистых оболочек, бедностью сосания, вялостью.

Около 10% больных имеют низкую массу тела при рождении по гестационному возрасту. 25% детей с АБД имеют малые пороки развития: трехфаланговые большие пальцы кистей, реже — расщелину верхней губы и/или неба, вздернутый нос, широкую переносицу, толстую верхнюю губу, складки на шее, ретинопатию. Волосы у детей нередко двухцветные, напоминают паклю. Иногда у детей обнаруживают гипогаммаглобулинемию, гипокальциемию, дефект межжелудочковой перегородки. Иногда фенотипически они похожи на детей с синдромом Шерешевского—Тернера, имеют небольшую гепатоспленомегалию.

Диагноз

Анемия — нормохромная, иногда макроцитарная. На начальных этапах болезни может быть ретикулоцитоз, далее — ретикулоцитопения. Уровень фетального гемоглобина нерезко повышен. В костном мозге соотношение между миелоидными и эритроцидными клетками, в норме равное 5-6 : 1, доходит до 50-200 : 1.

Имеется тенденция к лимфоцитозу как в периферической крови, так и в костном мозге. У ряда больных (до 10%) могут быть легкие нейтропении и тромбоцитопении, не требующие лечения.

Дифференциальный диагноз проводят с другими видами анемий, а также с транзиторной эритробластопенией младенцев (ТЭМ). ТЭМ обычно проявляется у детей после 1 года. Клиническая картина и пунктат костного мозга ничем не отличаются от тех, которые бывают при АБД. Однако никаких врожденных аномалий не находят. Предшествуют ТЭМ вирусные инфекции (чаще парвовирусная В19), уровень фетального гемоглобина в крови всегда нормален.

Признаки, типичные для АБД (повышение активности в эритроцитах аденозиндезаминазы, повышенный уровень HbF, эритропоэтинов, обнаружение на эритроцитах антигена і), у детей с ТЭМ отсутствуют. Лечения глюкокортикоидами при ТЭМ не требуется, и после 2-3 трансфузий эритромассы дети спонтанно поправляются.

Лечение

Чем раньше начата терапия детей с АБД глюкокортикоидами, тем выше ее эффект. Начальную суточную дозу преднизолона 2 мг/кг дают до появления ретикулоцитов и гематологической ремиссии, после чего дозу снижают до поддерживающей (2,5 мг в сутки ежедневно или дважды в неделю). При отсутствии ответа на глюкокортикостероиды рассматривают иммуносупрессивную терапию (циклоспорин или циклофосфан в сочетании с антилимфоцитарным глобулином), трансплантацию костного мозга или переливание стволовых клеток, полученных из пуповинной крови. Поддерживающая терапия трансфузиями эритроцитной массы предусматривает сохранение уровня НЬ выше 80 г/л. Спленэктомия — неэффективна. У некоторых детей с изолированной аплазией эритроидно- го ростка имеется тимома — в этих случаях прибегают к ее хирургическому удалению.

Прогноз. В литературе приводят данные катамнеза 200 детей с АБД — у 22,5% возникла спонтанная ремиссия, у 41,8% больных имелась кортико-стероидзависимая и 35,7% — трансфузионно-зависимая ремиссия, 27,6% детей умерли.

Врожденный дискератоз (синдром Цинссера—Коула—Энгмана)

Редкая форма эктодермальных дисплазий, развивающаяся преимущественно у мальчиков (в 75% случаев заболевание наследуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой; но в 25% случаев — аутосомно-доминант- но) и характеризующаяся гиперкератозом и сетчатой гиперпигментацией в области лица, шеи, плеч; атрофией кожи ладоней и ступней; дистрофическими изменениями пальцев рук и ног; лейкоплакиями на слизистой оболочке полости рта; сужением и закупоркой слезных канальцев; различными аномалиями и болезнями глаз; гипотрихозом ресниц и нередко облысением, пороками скелета и внутренних органов. Ген дискератоза картирован — Xq28 или 3q14. Разные авторы находили нестабильность хромосом лимфицитов у больных. Гематологические изменения разнообразны: панцитопения, изолированная анемия, тромбоцитопения, нейтропения. Они появляются обычно у школьников.

Лечение малоэффективно. В зависимости от клинических проявлений недостаточности гемопоэза используют гемопоэтические факторы, трансфузии эритроцитной массы, трансплантацию костного мозга. Гормональная и иммуносупрессивная терапия неэффективны.

Приобретенные гипо- и апластические анемии (ПАА)

ПАА — анемии, обусловленные угнетением кроветворной функции костного мозга. ПАА могут быть в структуре панцитопении (чаще) или изолированными с угнетением только эритроидного ростка костного мозга (парциальная красноклеточная аплазия).

Частота

Согласно данным литературы, в европейских странах, США и Канаде ПАА диагностируют примерно в 10 раз реже, чем лейкемии, то есть с частотой 3,5-5,4 больных на 1 млн населения в год.

Этиология

Причины развития ПАА выявляют примерно у 15-20% больных. Ими могут быть: радиация, интоксикация бензином и инсектицидами, лекарственные вещества (левомицетин-хлорамфеникол, цитостатики, бутадион, сульфаниламиды, противосудорожные средства, анальгин, препараты золота и др.), вирусные инфекции (гепатит А, вирус Эпстайна—Барр, парво- вирус В19, ВИЧ), тимома, наследственные иммунодефициты и хромосомные аномалии, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, прелейкемия. Если цитостатики в больших дозах, радиация, отравления бензином закономерно вызывают угнетение костного мозга, то левомицетин может быть причиной ПАА примерно у 1 : 40 000, получавших этот препарат, то есть должно быть какое-то наследственное предрасположение, суть которого пока не ясна. Вообще ПАА в семьях больных встречаются в 3 раза чаще, чем в популяции.

Патогенез

Механизмы развития ПАА могут различаться у разных больных и касаться: снижения количества и аномалии гемопоэтических стволовых клеток (снижение самоподдерживающей способности и дефект дифференцировки), дефекта структур микроокружения (отсутствие клеточных и гуморальных гемопоэтических факторов, наличие гуморальных и клеточных ингибиторов гемопоэза, аномалии стромальных клеток). Обсуждают роль усиления апоптоза, иммунопатологических механизмов, в том числе аутоиммунных клеточных и гуморальных, в генезе ПАА. У части больных ПАА выявлены хромосомные аномалии в гемопоэтических клетках (чаще аберрация хромосом 7 и 8). ПАА с изолированным поражением лишь эрит- роидного ростка обычно аутоиммунные.

Клиника

Первым проявлением ПАА обычно является повышенная кровоточивость (петехиальные высыпания на коже, экхимозы, носовые кровотечения) на фоне бледности, общей слабости, быстрой утомляемости. Характерны также тахикардия, тахипноэ, нередко лихорадка и инфекционные процессы различной локализации (некротическая ангина, отиты, пневмонии, инфекции мочевых путей и др.). Увеличение периферических и других лимфатических узлов, печени, селезенки обычно отсутствуют, но возможны у детей, перенесших гепатит, мононуклеоз. Если ПАА связана с приемом левомицетина, то обычно она развивается через 6-10 нед. В анализе периферической крови у больных ПАА находят анемию, лейкопению, тромбоцитопению, увеличенную до 40-80 мм/ч СОЭ. Особенно тяжело протекает ПАА, если при первом анализе число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл, а тромбоцитов менее 20 000 в 1 мкл. Именно тяжесть геморрагических расстройств в связи с тромбоцитопенией и инфекцией из-за нейтро- пении определяют прогноз при ПАА.

Диагноз

Основной опорой для диагноза являются результаты изучения морфологии костного мозга. При ПАА в миелограмме резко уменьшено количество миелокариоцитов, увеличено количество лимфоцитов, угнетены все три ростка костного мозга (мегакариоциты могут даже отсутствовать). При гистологическом изучении костного мозга (трепанобиопсия) обнаруживают опустошение, замещение костного мозга жировой тканью. Эритроциты обычно нормохромные нормоцитарные, хотя макроцитов может быть до 40%. Длительность жизни эритроцитов на ранних стадиях болезни нормальная, но в дальнейшем резко снижается. Уровень железа в сыворотке крови повышен, но снижена его утилизация костным мозгом. Уровень фетального гемоглобина в крови обычно либо слегка повышен, либо нормален. Считают, что подъем уровня фетального гемоглобина в процессе лечения иногда может быть хорошим прогностическим признаком. Если анемия с ретикулоцитопенией развивается на фоне лечения левомицетином, то обычно это связано с передозировкой препарата и концентрацией левомицетина в крови выше 25 мг/л. В этих случаях у больного имеется ацидоз, нередко «серый» синдром, в костном мозге выявляют эритроидную гиперплазию и вакуолизированные пронормобласты.

Оценку тяжести ПАА проводят по критериям, разработанным международной группой изучения апластических анемий — «критерии Камитты» [Cammita В.М., 1976]:

— число гранулоцитов менее 500 в 1 мкл;

— число тромбоцитов менее 20 000 в 1 мкл;

— число ретикулоцитов менее 40 000 в 1 мкл (или менее 1% после коррекции на нормальный гематокрит).

ПАА считают тяжелой, если присутствуют любые два перечисленных выше симптома в сочетании со сниженной клеточностью костного мозга. Если гематологический синдром соответствует критериям тяжелой ПАА, но число гранулоцитов менее 200 в 1 мкл — сверхтяжелая ПАА. Все остальные случаи характеризуют как нетяжелая ПАА.

Дифференциальный диагноз ПАА проводят с острым лейкозом, миело- диспластичесим синдромом, пароксизмальной ночной гемоглобинурией, межобластными анемиями, синдромом гиперспленизма, метастазами опухолей в костный мозг, вторичными (симптоматическими) аплазиями, наблюдающимися при заболеваниях печени, ряде опухолевых заболеваний.

Лечение

Прежде всего необходимо немедленное прекращение контакта больного с любым потенциально токсичным лекарственным препаратом или другим повреждающим агентом. Лечение оптимально проводить в специализированном гематологическом отделении на кроватях, окруженных ламинарным потоком воздуха.

В остром периоде необходима поддерживающая терапия в виде гемотрансфузий, трансфузий тромбоцитной массы. Особенно опасны нейтро- пении, в первую очередь фебрильные. Считают, что если число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл держится более 10 дней, то процент наслоения инфекций приближается к 100.

Факторами высокого риска при нейтропениях являются венозные катетеры, фоновые заболевания желудочно-кишечного тракта, пиелонефриты. В качестве стартовой терапии в этих случаях прибегают к цефтриаксону (роцефин) или цефтазидиму (фортум).

В качестве антибиотиков выбора используют меропенем, фторхиноло- ны, амикацин или нитромицин. При резистентных к терапии кокковых инфекциях рекомендуют ванкомицин. Конечно, очень важно сразу на высоте лихорадки сделать три посева крови и корригировать терапию в зависимости от выделенного возбудителя и его чувствительности к антибиотикам. В это время нередко прибегают к внутривенному введению пентаглобина.

Трансплантация аллогенных стволовых клеток — ТСК (аллогенного костного мозга, аллогенных периферических стволовых клеток, стволовых клеток пуповинной крови) — основной метод лечения тяжелых ПАА, положительный эффект которого достигает в ряде клиник 70-80% при идентичном доноре (у остальных — отторжение трансплантата). Минимальное обследование должно включать HLA-типирование по локусам А, В, DR, определение эритроцитарных антигенов по системе АВ0 и Rh, исследование на носительство вирусов (вирус имунодефицита 1 и 2 типов, человеческий Т-лимфотропный вирус, вирусы гепатита В и С, цитомегаловирус, вирус Эпстайна—Барр).

Однако 75-80% больных не имеют идентичного сиблинга или HLA-идентичного родственного донора для таких трансплантаций. Учитывая это, проводят операцию от родственного или неродственного донора с одно- и двулокусной Н LA-совместимостью или назначают комплексную иммуносупрессивную терапию (см. ниже).

Необходимым условием ТСК является иммуносупрессия больного как на стадии подготовки к операции («кондиционирование» в течение 7-10 дней), так и после ее выполнения. В разных гематологических центрах используют несколько различные режимы иммуносупрессии на обоих этапах. На этапе кондиционирования используют различные сочетания бусульфа- на (миелосан), циклофосфамида, циклоспорина А, антилимфоцитарного глобулина (АЛГ) или антитимоцитарного глобулина (АТГ), фракционное тотальное облучение тела.

Основным осложнением ТСК является реакция «трансплантат против хозяина» (см. главу «Иммунодефицитные состояния»), а массивной лучевой и иммуносупрессивной терапии — нейтропении (вплоть до агранулоцитоза), тяжелые инфекционные процессы (бактериальные, грибковые, вирусные, паразитарные), кардиомиопатии, интерстициальная пневмония, нефропатии, гепатопатии.

В качестве профилактики отторжения трансплантата, реакции «трансплантат против хозяина» после ТСК применяют различные комбинации иммуносупрессоров (метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин А) с АЛГ, АТГ и метилпреднизолоном, колониестимулирующими факторами.

Иммуносупрессивная терапия рассматривается и как альтернативный ТСК метод лечения ПАА. Средства и методы иммуносупрессивной терапии включают глюкокортикостероидные гормоны, АЛГ, АТГ, циклоспорин А, циклофосфамид. Схемы в разных гематологических клиниках различаются, и в качестве примера приводим схему европейской группы трансплантации костного мозга (табл. 189).

Таблица 189

Схема иммуносупрессии при апластических анемиях (Bacigalupo Aet al., 1995)

Гемопоэтические ростовые факторы используют только в комплексном лечении ПАА: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), эритропоэтин и др.

Гемотрансфузионная терапия — симптоматическая при ПАА. Гемотрансфузии нежелательны перед ТСК. На фоне иммуносупрессивной терапии эритроцитную массу переливают обычно при уровне гемоглобина менее 60 г/л и эритроцитов менее 2,5 х 1012/л, тромбоцитную — при кровоточивости и уровне тромбоцитов менее 20 х 109/л, трансфузии гранулоцитов — при тяжелой нейтропении и тяжелом бактериальном инфекционном процессе.

Спленэктомия — терапия отчаяния у части больных ПАА.

Анаболические стероиды в настоящее время используют очень редко в составе комплексной терапии.

Прогноз

Если больные переживают острый период, то половина из них выздоравливает, у остальных развивается подострое течение ПАА. У переживших острый период больных ПАА имеется повышенный риск развития лейкозов, опухолей, пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Врожденные дизэритропоэтические анемии (ВДА)

ВДА — генетически гетерогенная группа болезней, характеризующихся раздраженным (отношение лейкоцитарного и эритроидного ростков в костном мозге равно 1:3 и менее при норме 4:1), но неэффективным эри- тропоэзом (преждевременное внутрикостномозговое разрушение эритроидных клеток) с выраженными диспластическими признаками эритроидных клеток со специфической морфологией, вторичным гемохроматозом и, как правило, рефрактерностью к лечению.

Характерные клинико-лабораторные черты ВДА представлены в табл. 190, 191.

Таблица 190

Клинико-лабораторные особенности врожденных дизэритропоэтических анемий, типы IIII (Wickramasinghe S.N., 1997; с изменениями)

Таблица 191

Клинико-лабораторные особенности врожденных дизэритропоэтических анемий, типы IV-VI (Wickramasinghe S.N., 1997)

Лечение

При легких формах лечения не требуется. Витамин В12 и фолиевая кислота неэффективны. При необходимости назначают трансфузии эритроцитной массы, но учитывая, что, одной стороны, они угнетают эритропоэз, а с другой — усиливают гемосидероз, склонность к которому типична для больных ВДА.

Периодически проводят хелатотерапию (десфераль-дефероксамин но 50 мг/кг/сут парентерально в течение 8 ч), особенно при резком повышении уровня сывороточного ферритина. При явлениях гиперспленизма рассматривают вопрос о спленэктомии. При ВДА I типа получен положительный эффект от парентерального назначения (3-интерферона (интрон А и др.) в течение 3-4 мес, при ВДА II типа — витамина Е.

Сидеробластные анемии (СА)

СА — гетерогенная группа микроцитарных гипохромных анемий, обусловленных уменьшением утилизации железа для синтеза гема (при повышенном уровне железа в сыворотке крови), характеризующихся наличием в костном мозге кольцевидных сидеробластов, двумя популяциями эритроцитов на гистограмме, низким числом ретикулоцитов. Сидеро- бласты — полихроматофильноокрашивающиеся ядерные эритроидные клетки с ядром, окруженным венчиком, состоящим из грубых гранул гемо- сидерина, являющихся митохондриями с большим количеством железа.

Наследственные СА могут передаваться по сцепленному с Х-хромосомой типу и аутосомно-рецессивно. Оба варианта СА могут быть чувствительными или резистентными к лечению витамином В6 в фармакологических дозах (пиридоксин внутрь по 50-250 мг в сутки). При первом варианте болеют лишь юноши — средней тяжести или тяжелая микроцитарная гипохромная анемия, резистентная к лечению препаратами железа, умеренная спленомегалия.

В крови как бы две популяции эритроцитов — микроцитарная и нормоцитарная (анизоцитоз). Уровень свободного эритроцитарного порфирина не повышается, уровень копропорфирина также нормальный. Уровни железа и ферритина в сыворотке крови — повышены, гаптоглобина и ретикулоцитов — низкие (ретикулоцитарный индекс неадекватен выраженности анемии). У ряда больных обнаружена низкая активность синтетазы амино- левуленовой кислоты (фермента, определяющего начальное звено синтеза гема). Уровень витамина Ве в крови — нормальный даже при пиридоксинза- висимой СА. Клинические проявления СА регистрируют обычно в школьном возрасте: возникает анемический симптомокомплекс (вялость, слабость, быстрая утомляемость, бледность кожи и слизистых оболочек) и признаки гемосидероза (гепатоспленомегалия, сердечно-сосудистая недостаточность, иногда — землистый цвет кожи, сахарный диабет). Лечение сводится к назначению фармакологических доз пиридоксина (200-300 мг/сутки) внутрь, симптоматической терапии (переливание эритроцитной массы при тяжелой анемии, хелатотерапии при гемосидерозе).

Своеобразный вариант СА у грудных детей, являющейся признаком митохондриальной патологии, описан X. Пирсоном и соавт. (1979) (синдром Пирсона): макроцитарная анемия с большим количеством сидеробластов, вакуолизацией клеток-предшественников в костном мозге и разной степенью выраженности лейко- и тромбоцитопении, нарушение экзокринной функции поджелудочной железы. Семейных форм не описано. Заболевание проявляется в течение первых недель жизни рвотами, диареей (с признаками недостаточности переваривания жиров в копрограмме), развитием гипотрофии, задержкой психомоторного развития, отеками, гипергликемией (и даже развитием сахарного диабета), признаками тубулопатий, пигментной ретинопатии. Лечение симптоматическое. Прогноз неблагоприятный, и дети погибают от печеночной недостаточности и сепсиса.

Приобретенные СА могут быть признаком миелодиспластического синдрома (в частности, рефрактерной анемии с увеличением содержания кольцевидных сидеробластов — РАС), прелейкемических состояний, злокачественных опухолей, а также возникать при лечении алкилирующими препаратами (хлорамбуцил, циклофосфамид и др.), изониазидом, сульфаниламидами, при отравлениях свинцом (табл. 192).

Таблица 192

Клинические и лабораторные признаки отравления свинцом (Шеннон М., Греф Дж., 1997 с изменениями)

Лечение приобретенных СА заключается во влиянии на причину, вызвавшую ее. При РАС назначают эритропоэтин (эпокрин и др.), трансфузии эритроцитной массы, хелатотерапию.

При отравлении свинцом удаляют источник интоксикации, назначают сбалансированное питание, препараты железа в дозе 6 мг/кг/сут по элементарному железу, хелатотерапию (при уровне Рb в крови более 250 мкг/л) — пеницилламин (900 мг/м2/сут в два приема 3-5 дней) или унитиол, димер- капрол (300 мг/м2/сут на 3 инъекции, 2-3 дня), этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА, 1000 мг/м2/сут внутривенно, 4-5 дней).

Мегалобластные анемии (МА)

МА — группа анемий с неэффективным эритропоэзом, характеризующихся нарушением созревания и изменениями морфологии эритроцитов. В периферической крови среди эритроцитов доминируют мегалоциты — клетки, имеющие диаметр от 10 до 12 мкм, округлую или эллипсовидную форму (овалоциты) и оксифильную, реже полихроматофильную, цитоплазму. Средний объем эритроцитов (MCV) колеблется от 100 до 146 фл. МСН — повышена, составляя 35 и более пикограммов на эритроцит (гиперхромная анемия), тогда как МСНС — нормальная. В мазке периферической крови отмечают также анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов, гиперсегментацию нейтрофилов (в норме менее 3% нейтрофилов имеют 5 сегментов; при МА многие нейтрофилы имеют даже 8 и более сегментов).

В костном мозге характерны: эритроидная гиперплазия с увеличенными размерами всех гемопоэтических клеток, аномально ранняя гемоглоби- низация эритроидных предшественников, ядерно-цитоплазматическая диссоциация, ядерный хроматин в них имеет незамкнутое распределение и нежную структуру; гигантские метамиелоциты. Этот тип эритроидных клеток характерен для кроветворения у зародыша: мегалобласт с диаметром от 15 до 20 мкм, эксцентрично расположенным крупным ядром с сетчатой или глыбчатой структурой (иногда с ядрышком) и базофильной, полихро- матофильной или оксифильной цитоплазмой. В мегалобластах количество РНК аномально высокое по сравнению с количеством ДНК. При МА имеет место повышенная внутрикостномозговая деструкция эритроидных клеток за счет апоптоза, ускоренная гибель периферических эритроцитов (длительность жизни эритроцитов снижена в 2-3 раза) и отсюда — неэффективный эритропоэз. Включение железа в циркулирующие эритроциты — снижено. Следствием неэффективного эритро- и миелопоэза являются повышенные уровни активности в крови лактатдегидрогеназы (1-я и 2-я фракции) и мурамидазы. Дефект созревания касается не только эритроидных, но и миелоидных, а также всех быстро пролиферирующих клеток, в частности, эпителиальных — аномально большие клетки представлены в буккальном, цервикальном, вагинальном, назальном, желудочном эпителии. Язык у больных — гладкий, красный, со сглаженными сосочками. Характерны лейкопения и тромбоцитопения.

Частота МА вследствие В12-дефицитных состояний в Северной Европе достигает 0,1% всего населения [Абдулкадыров К.М., Шилова Е.Р., 2004].

Причины мегалобластоза [Lanzkowsky Р., 2000 с изменениями Папаяна А. В. и Жуковой Л. Ю., 2001 ]

Дефицит витамина В12.

Дефицит фолиевой кислоты.

Другие:

Врожденные нарушения синтеза ДНК:

1) оротовая ацидурия;

2) тимидиновая мегалобластная анемия;

3) врожденная мегалобластная анемия, требующая массивных доз витамина В12 и фолиевой кислоты;

4) ассоциированная с врожденной дизэритропоэтической анемией;

5) синдром Леша—Нихена.

Приобретенные дефекты синтеза ДНК:

1) заболевания печени;

2) сидероахрестические анемии;

3) лейкоз, особенно острый миелобластный;

4) апластические анемии;

5) эритролейкоз (синдром Ди Гульельмо);

6) рефрактерная мегалобластная анемия.

Мегалобластоз, индуцированный лекарственными средствами:

1) противосудорожные — фенитоин, примидон, барбитураты (фенобарбитал и др.);

2) антиметаболиты — азатиоприн, метотрексат, 6-меркаптопурин, тио- гуанин, пириметамин (дараприм), гомофолиевая кислота, 5-флюоро- урацил, антагонисты витамина В12, цитозинарабинозид, гидроксимо- чевина, прокарбазин;

3) противотуберкулезные — парааминосалициловая кислота (ПАСК), пиразинамид, циклосерин;

4) антибактериальные — нитрофурантоин, триметоприм, сульфаниламиды;

5) противовирусные — зидовудин, ацикловир;

6)другие — триамтерен, циклофосфамид, фенилбутазон, мышьяк, закись азота.

Клинические проявления МА включают триаду синдромов: анемического, желудочно-кишечного и неврологического.

Фолиеводефицитная анемия (ФДА)

ФДА — сравнительно нередкая анемия у детей раннего возраста, особенно недоношенных. Потребности в фолиевой кислоте у доношенных детей, находящихся на естественном вскармливании, также как и по мере введения рационального прикорма, надежно удовлетворены. Особенно много фолиевой кислоты в зеленых овощах, хлебе, курином желтке, сыре, говяжьей и куриной печени. В промышленно приготовленные смеси для искусственного вскармливания детей фолаты добавлены. ФДА развивается у детей, получающих исключительно козье молоко.

Причинами ФДА могут быть: врожденные нарушения адсорбции и обмена фолатов (очень редко), а также приобретенные малъабсорбции (целиа- кия, квашиоркор, экссудативная энтеропатия, болезни Крона, Уиппла, спру, после резекции тощей кишки и др.); повышение потребности в фолатах у глубоконедоношенных детей, при гемолитических и дизэритропоэти- ческих анемиях, эксфолиативных заболеваниях, на фоне лечения некоторыми медикаментами (метотрексат и другие антиметаболиты; сульфаниламиды и триметоприм, то есть бисептол и др.; нитрофураны; хлоридин; противотуберкулезные препараты), при дифиците витамина В12, болезнях печени, длительно текущих инфекциях, а также как следствие особенных вегетарианских диет. Считают, что уже через 2-3 нед после возникновения дефицита фолата снижается его уровень в сыворотке крови, через 2 мес возникает гиперсегментация нейтрофилов периферической крови (в костном мозге она появляется через 5 нед), через 3-3,5 мес возникают мегало- бластные изменения в костном мозге и периферической крови и повышается выделение с мочой формиминоглутаминовой кислоты (этот признак позволяет различить дефицит фолатов и витамина В12 при МА).

Клиника

При дефиците фолиевой кислоты появляются анорексия, вялость, замедление нарастания массы тела, желудочно-кишечные расстройства (диарея, срыгивания, глоссит и др.), повышенная кровоточивость, учащение инфекционных заболеваний и далее М А. Неврологических нарушений (в отличие от В12-ДА) нет. Однако, если они были до появления приобретенного дефицита фолиевой кислоты, то они усиливаются. Клиника наследственных форм ФДА представлена в табл. 28, а МА, обусловленных дефицитом ферментов, участвующих в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований — в табл. 193.

Таблица 193

Наследственные метал областные анемии, обусловленные дефицитом ферментов, участвующих в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований* (А. В. Папаян и Л. Ю. Жукова, 2001)

Лечение

Фолиевую кислоту назначают внутрь в дозе 2-5 мг в сутки. Эффект появляется уже через 3 дня. Длительность лечения не менее 3 нед. При отсутствии эффекта у больного с МА надо думать о дефиците витамина В12. При дефектах всасывания целесообразно назначать фолиевую кислоту парентерально.

Профилактика

Глубоконедоношенным детям с 2 мес, детям, постоянно получающим противосудорожную или противотуберкулезную сульфаниламидную терапию, страдающим квашиоркором, целиакией и другими вариантами мальабсорбции, необходимо ежедневно получать фолиевую кислоту в дозе 0,2-0,5 мг.

Витамин-В12-дефицитная анемия (В12-ДА)

В12-ДА может быть следствием дефицита витамина в питании (строгое вегетарианство), наследственных нарушений (врожденные дефициты сорбции — внутреннего фактора Касла, транспорта и метаболизма витамина В12), приобретенных дефектов абсорбции витамина в терминальном отделе подвздошной кишки при целиакии, квашиоркоре, маразме, регионарном илеите, множественном дивертикулезе тонкого кишечника, дифиллоботриозе, резекциях желудка и подвздошной кишки, аутоиммунном атрофическом гастрите.

Клиника

В12-ДА может появиться у детей уже во втором полугодии жизни при врожденном отсутствии внутреннего фактора Касла или дефицита транс- кобаламина.

У школьников и взрослых характерны, помимо признаков мегалобластной анемии (бледность, иктеричность склер и кожи, сухость кожи, ломкость ногтей и волос, слабость, недомогание, плохой аппетит с особенным отвращением к мясу и др.), глоссит с атрофией сосочков (лакированный язык), болезненностью языка и афтами, изменения со стороны нервной системы известны под названием фуникулярного миелоза (атаксия, парестезии, гипорефлексия, клонусы, появление патологических рефлексов, например, Бабинского, ощущение ватных ног, галлюцинации, бред), умеренные признаки сердечной недостаточности (энергетически-динамиче- ская недостаточность миокарда), диарея, умеренное увеличение селезенки и печени.

В периферической крови макроцитарные мегалобластные изменения (эритроциты с тельцами Жолли, кольцами Кэбота, мегалоциты, мегалобласты), нейтропения (размеры нейтрофилов увеличены), тромбоцитопения.

При синдроме Имерслунд—Гресбека выявляют также протеинурию. В моче при В12-ДА — повышенное выделение метилмалоновой кислоты (дифференциально-диагностический признак с ФДА). Уровень витамина В12 в крови снижен.

Причины врожденных (наследственных) форм витамин В12-дефицитной анемии (Lanzkowsky Р., 2000)

I. Нарушение абсорбции витамина В12:

1. Недостаточная секреция внутреннего фактора Касла (ВФ)1:

1 Ген ВФ локализован на хромосоме 11.

— врожденный дефицит ВФ (количественный или качественный);

— ювенильная аутоиммунная пернициозная анемия;

— ювенильная пернициозная анемия с аутоиммунной полиэндокринной патологией и аутоиммунным гастритом;

— ювенильная пернициозная анемия с дефицитом IgA.

2. Недостаточное всасывание в тонком кишечнике (селективная мальабсорбция витамина В12:

— аномальный ВФ; 1

— нарушение транспорта кобаламина к энтероцитам (синдром Имерс- лунд—Гресбека1).

1 Ген синдрома Имерслун—Гресбека расположен на 10-й хромосоме.

II. Нарушение транспорта витамина В12:

— врожденный дефицит транскобаламина II;

— транзиторный дефицит транскобаламина II;

— парциальный дефицит транскобаламина I.

III. Нарушение метаболизма витамина В12:

— дефицит аденозилкобаламина — болезни кобаламина А и В;

— дефицит метилмалонил-КоА-мутазы;

— комбинированный дефицит аденозилкобаламина и метилмалонил-КоА-мутазы — болезни кобаламина С, DF;

— дефицит метилкобаламина — болезни кобаламина Е, G.

Клиника наследственных форм В12-дефицитной анемии представлена в табл. 31 и 194.

Таблица 194

Наследственные В12-дефицитные анемии, обусловленные нарушением абсорбции витамина (Lanzkowsky Р., 2000)

Клиника наследственных нарушений метаболизма витамина В12 (болезни кобаламина А, В, дефицит метилмалонил-КоА-мутазы) сводится к развитию метилмалоновой ацидурии, обуславливающей появление тяжелого метаболического ацидоза, повторным рвотам с эксикозом, развитию гипотрофии, гипогликемиям, МА с лейкопенией и тромбоцитопенией, отставанию в физическом и умственном развитии, неврологическим нарушениям.

Лечение

Парентеральное введение витамина В12 в дозе 200-500 мкг ежедневно. При неврологических проявлениях дозу повышают до 1 мг. Необходимо помнить, что у детей первых месяцев жизни витамин В12 в дозах более чем 10 мкг/кг не усваивается и угнетает функцию щитовидной железы. При наследственных формах В12-ДА после купирования острых явлений рекомендуют 1 раз в 3 мес вводить по 1 мг цианкобаламина. На фоне введения витамина В12 уже через 48-72 ч начинается смена мегалобластического кроветворения на нормобластическое, снижение уровней в сыворотке крови билирубина и активности ЛДГ; максимум ретикулоцитоза отмечают в начале 2-й недели лечения.

Оротовая ацидурия — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся сочетанием мегалобластной анемии, увеличением селезенки, тромбоцитопенией, задержкой физического и психомоторного развития, кристаллами оротовой кислоты в моче. МА резистентна к лечению фолиевой кислотой и цианкобаламином. Лечение сводят к назначению больших доз уридина (150 мг/кг в день внутрь).

Физиологическая анемия младенцев

Примерно у 5% здоровых доношенных детей в возрасте около 2- 3 мес жизни уровень гемоглобина снижается до 95-100 г/л. При этом у детей не находят никаких отклонений физического и психомоторного развития, погрешности в диете, данных за железо- или витаминодефицитные состояния, аномалий синтеза гемоглобина, латентные или явные очаги инфекции. Типичным признаком таких детей являются очень активные прибавки массы тела.

У недоношенных детей такая анемия может развиться в возрасте 3- 6 нед и уровень гемоглобина достигать 70-90 г/л — ранняя анемия недоношенных. Генез этой физиологической анемии младенцев не ясен. Полагают, что в основе лежит, с одной стороны, относительная недостаточность эритропоэтических стимулов (то есть синтеза эритропоэтинов), с другой — разведение крови, укороченная продолжительность жизни эритроцитов (по Дж. А. Стокмену, эту ситуацию можно образно назвать кровотечением в систему кровообращения).

Обнаружено, что концентрация 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах у детей повышена (а значит, и освобождение кислорода в тканях облегчено), а ответ на экзогенный эритропоэтин сохранен.

Диагноз

Диагноз физиологической анемии младенцев и ранней анемии недоношенных основан на исключении дефицитов железа, витаминов Вс, В6, В12, Е, очагов инфекции, гемолитических и других анемий с ясным патогенезом.

Лечение

Лечение обычно не требуется, хотя рекомендуют добавлять поливитаминно-минеральные препараты в профилактических дозах. Лечение препаратами железа, терапевтическими дозами витаминов — неэффективно. В настоящее время показано, что назначение детям со сроком гестации при рождении менее 30 нед (с одного месяца), а также младенцам с физиологической анемией рекомбинантного человеческого эритропоэтина подкожно в дозе 100-200 ЕД/кг 3 раза в неделю в течение месяца приводит к более быстрой ликвидации анемии. Рекомендуют сочетать это с назначением внутрь профилактических доз железа (1 мг/кг), фолиевой кислоты (1 мг в сутки) и витамина Е (25 мг в сутки).

Анемия недоношенных детей

Классификация:

— ранняя (первые два месяца внеутробной жизни);

— промежуточная (3-4-й месяц жизни жизни);

— и поздняя (5-й месяц жизни и позже) недоношенных (АН).

Частота АН зависит от срока гестации при рождении и условий внутриутробного развития. По обобщенным данным В. П. Бисяриной и Л. М. Казаковой (1979), частота ранней анемии недоношенных на первом месяце жизни -5%, на втором — 16%, промежуточной анемии — 34%, а поздней анемии недоношенных — 59%.

С учетом совершенствования неонатального выхаживания недоношенных в настоящее время (например, в Санкт-Петербурге в XXI веке неонатальная смертность детей с массой тела при рождении менее 1000 г не превышает 20%) частота развития АН увеличивается и в группе детей с экстремально низкой массой тела при рождении доходит до 90-100%.

Патогенез. В патогенезе поздней АН ведущее значение имеет дефицит железа — ЖДА (см. главу 5 «Дефицитные состояния»).

Ранняя АН патогенетически обусловлена:

— укороченной продолжительностью жизни эритроцитов (от 35 до 50 дней у недоношенных новорожденных, по сравнению с 60-70 днями у доношенных и 90-120 днями у взрослых);

— гемодилюцией, связанной с быстрым увеличением массы тела;

— задержкой нормальной возрастной смены пластов кроветворения (по А. И. Воробьеву) и переключения синтеза гемоглобина с фетального (HbF) на взрослый (НЬА);

— низкой продукцией почками эритропоэтина;

— инфекциями перинатального периода, столь типичными для недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении;

— кровопотерями как иатрогенными (взятия крови для лабораторных исследований), так и обусловленными перинатальной патологией (фето-материнские и фето-фетальные трансфузии, внутрижелудочковые и другие кровоизлияния, геморрагическая болезнь новорожденных);

— длительным и нерациональным парентеральным питанием с дефицитом белков, жиров, витаминов и других микронутриентов.

Промежуточная АН по механизму развития может быть очень гетерогенной, нося патогенетические черты как ранней АН, так и поздней АН. В то же время, несомненна роль витамин D-дефицитного рахита у не получавших его специфическую профилактику, а у ряда детей в зависимости от условий внутриутробного развития, неонатальной патологии и тактики ее лечения нередко развиваются витамин Е-дефицитная и/или фолиево-дефицитная анемии.

Клиника. АН в стадии компенсации проявляется:

— «необъяснимыми» тахикардией и тахипноэ;

— быстрой охлаждаемостью;

— вялостью, уменьшением активности и плохим сосанием;

— задержкой прибавок массы тела;

— склонностью к срыгиваниям;

— бледностью кожи и слизистых оболочек (следствие централизации кровотока).

АН в стадии декомпенсации характеризуется:

— резким снижением или отсутствием коммуникабельности;

— приступами апноэ;

— брадикардией, периферическими отеками;

— мышечной гипотонией и гипорефлексией;

— отсутствием или минимальными прибавками массы тела;

— стабильными срыгиваниями и рвотами;

— резким замедлением психомоторного развития и даже утратой приобретенных навыков.

Витамин Е-дефицитная анемия характеризуется триадой симптомов: гипохромная нормоцитарная анемия (при просмотре в фазовоконтрастном микроскопе эритроциты «шиповидные»), периферические отеки, тромбоцитоз.

Фолиеводефицитные состояния характеризуются макроцитозом эритроцитов, гиперсегментацией нейтрофилов, умеренной тромбоцитопенией, тенденцией к рвотам, срыгиваниям, диарее, задержками прибавок массы тела (подробности см. выше).

Диагноз основан на регистрации характерных признаков ранней АН: уровни Нb <100 г/л, Ht < 0,3, нормоцитарная и нормохромная, гипорегенераторная анемия и при исключении других вариантов анемий (постгеморрагическая, дефицитная, связанная с длительным воспалительным заболеванием, и др.).

Лечение детей с АН, прежде всего, сводится к раннему выявлению и лечению возможных сопутствующих заболеваний и дефицитов (инфекции, рахит, неполноценное парентеральное питание и др.), рациональному энтеральному питанию (естественное вскармливание или использование адаптированных для недоношенных смесей при искусственном вскармливании), прогулкам, массажу и гимнастике в соответствии с возрастом.

Специфическая терапия ранней АН не разработана. Многочисленные попытки лечить всех детей с ранней анемией недоношенных препаратами железа, большими дозами витаминов В12, В6, Е и др. успеха не принесли. Назначение препаратов железа парентерально таким детям вредно, ибо увеличивает риск сепсиса, а на анемию эффекта не оказывает. При клинико-лабораторном выявлении упомянутых выше дефицитов отдельным детям может быть и показано лечение препаратами железа или фолиевой кислотой, витамином Е и др. Учитывая нередкую малосимптомность начальных этапов упомянутых дефицитов, в настоящее время всем недоношенным с очень низкой массой тела (менее 1500 г), не получающим адаптированные для недоношенных смеси, рекомендуют с возраста 1 нед жизни назначать внутрь витамин Е в дозе 25 МЕ/сут и фолиевую кислоту в дозе 1 мг в сутки по крайней мере в течение 4-6 нед, а в дальнейшем — препараты железа внутрь по 2 мг/кг/сут по элементарному железу.

Рекомбинантный эритропоэтин в сочетании с препаратами железа — наиболее эффективный метод лечения ранней АН. Р. А. Жетишев (2002) используя отечественный препарат эпокрин (200 ЕД/кг 3 раза в неделю курс 10 инъекций, начиная со 2-й недели жизни) в комбинации с препаратами железа (2 мг/кг/сут элементарного железа внутрь) наблюдал достоверное улучшение показателей красной крови у детей с ранней анемией недоношенных по сравнению с аналогичной группой детей не получавших эпокрин. К аналогичным выводам пришли и А. Г. Румянцев с соавт. (2003), подчеркивая при этом, что частота переливаний эритроцитной массы в группе леченных эритропоэтином (Эпоэтин-альфа EPREXCilag) была втрое ниже, чем в сопоставимой группе не леченных недоношенных.

Показанием к переливанию эритроцитной массы считают концентрацию гемоглобина в крови менее 65-70 г/л, гематокрит менее 0,3 л/л, хотя гемотрансфузии могут быть показаны и при более высоких уровнях гемоглобина (но обычно не выше, чем 90 г/л), если у ребенка с анемией при отсутствии других причин обнаруживают тахикардию более 160 в 1 мин, тахипноэ более 60 в 1 мин приступы апноэ или кардиомегалию на рентгенограмме.

До сих пор показания к трансфузиям эритроцитной массы зависят как от знаний врача так и его искусства. Признаки гипоксии у глубоко недоношенного ребенка при отсутствии верифицированной патологии сердца и легких мозга могут быть показанием для трансфузии эритроцитной массы при уровне гемоглобина 80-90 г/л. Позднюю анемию недоношенных лечат как ЖДА (см. главу 5 «Дефицитные состояния)

Прогноз при ранней АН — благоприятный. Для профилактики поздней анемии недоношенных с 1-1,5-месячного возраста им следует назначать препараты железа (2 мг/кг/сут 3 раза в день внутрь, доза по утилизируемому железу).

Гемолитические анемии (ГА)

ГА — заболевания, для которых характерно укорочение продолжительности жизни эритроцитов и, вследствие этого, клинически — периодическая желтуха за счет непрямого (неконъюгированного) билирубина, разной степени выраженности увеличение селезенки и при длительном течении — изменения скелета; гематологически — анемия с активацией эритропоэза и повышенным ретикулоцитозом, повышенная активность в крови лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и резко сниженный уровень в крови гаптоглобина. Правда, следует помнить, что у 2% людей гаптоглобин отсутствует. Повышенное разрушение эритроцитов может происходить в ретикулоэндотелии преимущественно селезенки (внесосудистый, внутриклеточный гемолиз) и внутри сосудистого русла (внутрисосудистый гемолиз).

Типичными лабораторными данными при внутрисосудистом гемолизе (наиболее частые причины — переливание несовместимой донорской крови, ДВС — синдром разной этиологии) будут резкое повышение уровня плазменного гемоглобина, а в мазке крови наличие осколков, теней эритроцитов, шлемовидные, треугольные и/или изогнутые эритроциты (фрагментированные эритроциты). При внесосудистом гемолизе в мазке крови видны сфероциты, микроциты или «обкусанные» клетки. В случае холодовой агглютинации можно наблюдать склеивающиеся (агглютинированные) эритроциты. Целесообразно помнить, что нарушение эритропоэтической функции костного мозга приводит к падению уровня гемоглобина в крови не более, чем 10 г/л в неделю и, если произошло более выраженное снижение, то оно является следствием либо кровопотери, либо гемолиза.

В России наиболее частый вариант первичных ГА у детей — наследственный микросфероцитоз.

Наследственный микросфероцитоз (НС) (гемолитическая анемия Минковского—Шоффара)

Частота НС в Европе составляет примерно 2-5 на 10 000 населения.

Этиология

НС — передается по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Ген локализован на коротком плече 8-й хромосомы, 25% случаев — спорадические и, по-видимому, они — результат новых мутаций. Описано несколько семей с аутосомно-рецессивным типом наследования НС.

Патогенез

В основе дефекта эритроцитов при НС лежит качественный или количественный дефицит структурных протеинов цитоскелета эритроцитов - спектрина и анкирина.

Наследственный дефект мембраны эритроцитов приводит к повышенному току натрия, а затем и воды в эритроцит, активации гликолиза и генерации АТФ, необходимой для работы катионного насоса, а также повышению интенсивности метаболизма поверхностных липидов, приобретением сферичности, утратой эритроцитом способности изменять свою форму при прохождении по кровотоку.

А. Л. Чижевский (1959) показал, что при движении в капиллярах эритроциты должны изменять свою планицитарную двояковогнутую форму, изменяясь до веретенообразных, червеобразных, а по выходу из капилляра — до грушевидных, эллипсоидальных и других переходных форм. Ригидность микросфероцитов препятствует этим изменениям. В лабиринте микрососудов селезенки уменьшенная величина pH эритроцитов при НС на фоне недостаточного снабжения эритроцитов глюкозой (метаболический стресс) приводит к повышению осмотического давления в клетке, осмотическому лизису.

Фагоцитарная гиперактивность селезенки при НС приводит к тому, что она из «кладбища эритроцитов превращается в бойню». После спленэкто- мии процесс преждевременной гибели эритроцитов больного резко снижается, купируется, хотя биохимические и морфологические изменения эритроцитов сохраняются.

Дефект мембраны эритроцитов при НС сопровождается уменьшением их диаметра при измерении его в окрашенном мазке эритроцитов, но за счет сферичности объем эритроцитов остается нормальным, хотя и на нижних границах (75-80 фл).

Клиника

Клинические проявления болезни могут очень существенно варьировать у разных больных, в разных семьях. Характерная триада симптомов: желтуха при нормальном цвете стула, анемия с выраженным ретикулоци- тозом и увеличение селезенки могут развиваться как уже в периоде новорожденности, так и в старшем школьном возрасте. Чем раньше появилась гемолитическая триада, тем более тяжело протекает НС. Правилом все же является появление четкой желтухи у детей в дошкольном и младшем школьном возрасте.

У ряда детей первыми жалобами являются указания родителей на повышенную утомляемость ребенка, бледность, снижение аппетита. Более старшие дети могут жаловаться на головную боль, головокружения. Одни дети более бледны, чем желтушны, другие — более желтушны, чем бледны. Это обусловлено рядом не вполне ясных механизмов. При длительном течении болезни за счет расширения диплоэтического пространства плоских костей может формироваться башенный череп, но в гораздо меньшей выраженности, чем при талассемиях.

Ряд авторов относит этот симптом при НС к генетическим стигмам, к которым можно присовокупить и нередко отмечающиеся у таких детей высокое готическое небо, западение переносицы, аномалии зубов, гетерохро- мию радужной оболочки глаз, аномалии ушных раковин, микрофтальмию, синдактилию, полидактилию. Чаще, чем в популяции, у детей с НС отмечают и врожденные пороки сердца (обычно дефект межжелудочковой перегородки).

При многолетнем течении НС у половины больных выявляют желчнокаменную болезнь. Спленомегалия при НС — постоянный признак, но очень выраженная спленомегалия для НС нехарактерна. Функции печени обычно не нарушены, но больные НС склонны к осложненному течению острого вирусного гепатита и формированию хронического течения гепатита.

Известны два вида обострений НС: гемолитический криз и апластический криз. Провоцирующими факторами для развития гемолитического криза могут быть инфекционные заболевания, некоторые химические вещества (например, избыток ксенобиотиков пищи), психогенный стресс.

Проявлениями гемолитического криза могут быть: лихорадка, желтуха лимонного оттенка, резкая бледность кожи и слизистых оболочек, головокружения, головная боль, тошнота, рвота, потеря аппетита, боль в животе (в левой половине), увеличение и болезненность селезенки при пальпации.

Гипопластический криз вызывает парвовирусная В19 инфекция, и ему за 10-14 дней может предшествовать появление у ребенка признаков респираторной инфекции с летучими болями в суставах. Клинически он проявляется резким нарастанием анемии и признаками гемической гипоксии (головная боль, слабость, вялость, утомляемость, тахикардия, тахипноэ и др.). В отличие от гемолитического криза, в этот момент не только не выявляют ретикулоцитоза, но, наоборот, число ретикулоцитов снижено. Длительность апластического криза не превышает 2 нед, и обычно он проходит без всякого лечения. Однако иногда приходится прибегать к поддерживающей трансфузии эритроцитной массы.

Парвовирусная В19 инфекция не рецидивирует. Диагноз этой инфекции подтверждают обнаружением ДНК вируса в крови и выявлением IgM антител к вирусу.

Классификация НС представлена в табл. 195.

Таблица 195

Классификация наследственного сфероцитоза (Bolton-Maggs Р.Н.В., 2004)

У большинства больных НС не является болезнью, существенно снижающей качество жизни.

Диагноз

Составление родословной помогает установить диагноз, но не всегда, ибо существуют и спорадические, а также аутосомно-рецессивные формы НС. Учитывая вариабельность клинического течения НС и аутосомно-до- минантный характер наследования у большинства детей, целесообразно у родителей сделать клинический анализ крови с подсчетом числа ретикулоцитов, определить уровень билирубина, осмотическую стойкость и диаметр эритроцитов.

В периферической крови детей с НС выявляют разной степени выраженности анемию, ретикулоцитоз, обычно более 5%, снижение среднего диаметра эритроцитов ниже 6,4 мкм (норма 7,2-7,6 мкм). Обычно MCV — снижен или норма, МСНС — несколько выше нормы. В мазках периферической крови хорошо видны микросфероциты (рис. 88).

Осмотическая стойкость эритроцитов изменяется так: минимальная стойкость снижена (гемолиз начинается в 0,6-0,7% растворе NaCl, тогда как у здоровых детей — лишь в 0,48-0,52% растворе NaCl), но максимальная — повышена (у здоровых детей полный гемолиз наступает в 0,4-0,36% растворе NaCl, тогда как при НС — в 0,3-0,25% растворе NaCl).

Билирубин в сыворотке крови больных НС повышен за счет непрямой фракции.

Иногда сферичность и измененную осмотическую резистентность эритроцитов при НС можно выявить лишь после 24-часовой инкубации крови при температуре 37 °С. Полезен и аутогемолитический тест: при инкубации крови здорового человека в стерильных условиях при температуре 37 °С в течение 48 ч в ней гемолизируются 5% эритроцитов, тогда как при НС - 15-45%.

В настоящее время разработан высокочувствительный (92,7%) и специфичный (99,1%) тест на диагностику НС [King M.J. и соавт., 2004]: eosin-5-maleimide (ЕМА) связывается с тремя белками цитоскелета эритроцитов и при оценке с помощью проточной цитометрии отмечается четкое снижение его. Результаты теста получают в течение 2 ч, количество образца крови — минимально.

Дифференциальный диагноз НС проводят с другими видами гемолитических анемий, в том числе — аутоиммунной.

Лечение

Патогенетическая терапия при НС не разработана. Трансфузии эритроцитной массы производят лишь при выраженной анемии — снижение гемоглобина ниже 50-60 г/л — и наличии данных за гемическую гипоксию. Регулярные трансфузии — нерациональны, ибо обладают выраженными побочными эффектами. Лечение — паллиативное. Считается, что назначение при легких и среднетяжелых формах НС фолиевой кислоты внутрь ежедневно по 2,5 мг детям до 5 лет и по 5 мг более старшим больным уменьшает тяжесть гемолиза, а периодическое назначение препаратов эритропоэтина уменьшает потребность в трансфузиях эритроцитной массы.

Наиболее целесообразная терапия — спленэктомия, после которой, хотя морфологическая и функциональная аномалия эритроцитов сохраняется, но желтуха исчезает, число эритроцитов и ретикулоцитоз возвращаются к нормальным или близким к нормальным величинам, длительность жизни эритроцитов возрастает до 80% нормы. При наличии у ребенка камней в желчном пузыре (прямое показание к спленэктомии у больного НС) одновременно со спленэктомией проводят и холецистэктомию. Учитывая высокий риск сепсиса после спленэктомии у детей раннего возраста, желательно делать операцию у детей в 6 лет и старше. Непосредственно после спленэктомии существует риск больших тромбоцитозов и тромбозов. Учитывая, что после спленэктомии возникающие тяжелые инфекции наиболее часто (до 50%) вызывают пневмококки и развиваются в первые полгода после операции, рекомендуют до спленэктомии провести противопневмококковую, антигемофильную и антименингококковые вакцинации и в первые пять лет 1 раз в месяц вводить бициллин-5 в возрастных дозировках. После спленэктомии происходит феномен реканализации, и ребенок наращивает параметры физического развития, если до операции они были нарушены.

Прогноз

При рациональном ведении больного НС и своевременно проведенной операции прогноз для жизни вполне благоприятный. Однако больные с НС склонны к желчнокаменной болезни, являющейся показанием к сочетанной сплен- и холецистэктомии.

Наследственный эллиптоцитоз (НЭ) — морфологическая аномалия эритроцитов, выявляемая у 0,04% людей, при которой в окрашенном мазке периферической крови красные кровяные клетки представляют собой плоские эллипсоиды (овальной формы — см. рис. 100). У новорожденных число овалоцитов 5%, и далее их в нормальной крови может быть от 1% до 15%. При НЭ процент овалоцитов превышает 15% и обычно достигает 50-90%. Наследование — аутосомно-доминантное, в некоторых семьях — сцепленное с локусом Rh антигенов на 1-й хромосоме. Типичны спонтанные мутации, как причина НЭ. При гомозиготных формах типична тяжелая гемолитическая анемия. По данным литературы, лишь у 12% людей с НЭ развивается различной выраженности гемолитическая анемия, клинически ничем не отличающаяся от НС. Так же, как и при НС, возможны апластические кризы, склонность к желчнокаменной болезни. MCV — обычно снижен, МСНС — повышен. Лечение — поддерживающие трансфузии эритроцитной массы при резкой анемии (Нb менее 50 г/л), а при повторных тяжелых гемолитических кризах — спленэктомия.

Рис. 100. Картина периферической крови больных при некоторых наследственных гемолитических анемиях.

А — микросфероциты при гемолитической анемии Минковского — Шоффара,

Б — мишеневидные эритроциты при талассемии,

В — овалоклеточные эритроциты при наследственном эллиптоцитозе;

Г — серповидные эритроциты (дрепаноциты) при гемоглобинозе S (серповидно-клеточной болезни).

Наследственный пиропойкилоцитоз (НП) — очень редкая форма врожденных гемолитических анемий, при которой в мазке периферической крови обнаруживают резкий анизо- и пойкилоцитоз, сфероциты, ова- лоциты, причудливой формы фрагментированные эритроциты, эритроциты как бы с отростками (почкующиеся эритроциты). Подобные изменения в крови находят после тяжелых ожогов. Снижена термостабильность эритроцитов. Клинически заболевание протекает также как НС. Тип наследования аутосомно-рецессивный, MCV — снижен, МСНС — повышена. Лечение — поддерживающее и лишь при тяжелых кризах гемолиза — спленэктомия.

Наследственый стоматоцитоз — также крайне редкая форма врожденных гемолитических анемий, при которой в окрашенном мазке периферической крови в центре бокаловидных эритроцитов видна бледно окрашиваемая полоса, напоминающая по форме рот. MCV и осмотическая резистентность эритроцитов — норма или повышены, МСНС — снижена.

Клиника аналогична НС. Лечение — паллиативное, но иногда необходима спленэктомия.

Наследственный ксероцитоз — патология, при которой эритроциты в мазке периферической крови выглядят сморщенными из-за дегидратации их, кроме того обнаруживают также эхиноциты, мишеневидные эритроциты. MCV — повышен, МСНС — повышена. Гемолитическая анемия обычно нетяжелая. Дифференцируют с гемоглобинопатиями.

Акантоцитоз — патология мембраны эритроцитов, возникающая при абеталипопротеинемии, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Эритроциты в мазке периферической крови выглядят как имеющие несколько (до 10) шипов, отростков. Анемия обычно легкая или даже вообще отсутствует. Характерны задержка роста и психомоторного развития, прогрессирующая атаксия из-за поражения передних рогов спинного мозга, мозжечка и пирамидных путей, пигментный ретинит, стеаторея без признаков мальабсорбции витамина В12. Прогноз — неблагоприятный, и дети погибают в раннем возрасте. Акантоциты могут быть обнаружены в крови спленэктомированных детей, при дефиците витамина Е, при тяжелых поражениях печени, маразме.

Лецитин-холестеролацетилтрансферазы дефицит — аутосомно-ре- цессивное заболевание, при котором, помимо гемолитической анемии средней тяжести, выявляют поражения почек (протеинурия), помутнение роговой оболочки глаз, гиперлипидемию, раннее развитие атеросклероза. Нарушена эстерификация холестерина, и активность ответственного за это фермента отсутствует. В мембране эритроцитов много неэстерифицированного холестерина и в мазке периферической крови эритроциты выглядят как акантоциты, имеются в большом количестве мишеневидные клетки. Специфическая терапия не разработана. Лечение паллиативное.

Витамин-Е-дефицитная анемия развивается при мальабсорбциях, абеталипопротеинемии, гипотрофиях, холестатических заболеваниях печени. Особенно часта она у недоношенных первых месяцев жизни. Клинически характеризуется триадой симптомов: отеки (век, конечностей, передней стенки живота и др.), анемия с ретикулоцитозом, тромбоцитоз. Кроме того, может быть потеря мышечной массы, стеаторея. В мазке периферической крови обнаруживают акантоциты, пикноциты. Уровень витамина Е в крови менее 0,5 мг%. Повышена чувствительность эритроцитов к гемолизу под действием перекиси водорода. Лечение сводится к назначению витамина Е в дозе 5-10 мг в сутки внутрь. На короткое время доза может быть увеличена до 30 мг в сутки. Парентеральное введение (особенно внутривенное) витамина Е опасно из-за возможности синдрома внезапной смерти.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — болезнь Маркиа- фавы—Микели — редкое (частота 2,1 на 1 млн населения, лишь 10-15% проявляющееся в детском возрасте) заболевание, обусловленное приобретенным клональным расстройством гемопоэтических стволовых клеток, приведшее к нестабильности их клеточных мембран и повышенной чувствительности к комплементу, характеризующееся триадой признаков:

— внутрисосудистый гемолиз с гемоглобинурией и развитием анемии;

— тенденция к тромбозу вен;

— различная выраженность костномозговой недостаточности с развитием цитопении.

В 1998 г. П. Хиллманом и соавт. описана врожденная форма болезни у 2-летней девочки, родившейся от родственного брака (родители — двоюродные брат и сестра).

Патогенез. Молекулярной основой болезни является полный или частичный дефицит (вследствие мутации гена, расположенного на Х-хромосоме — PIG-A ген) на поверхности клеток крови гликозилфосфатидилино- зитолсвязывающих белков (glycosylphosphatidylinositolglycan protein — GPI-белков), инактивирующих комплемент, приводящий к повышенной чувствительности клеток к комплементу. Наиболее чувствительны к повреждающему действию активированного комплемента при этом дефекте оказались эритроциты - они гемолизируются. Гемолиз — внутрисосудистый, а потому возможно тромбообразование в венозных сосудах почек, органов брюшной полости, головного мозга. Из-за общего дефекта стволовых клеток возможны повышенная частота и увеличение тяжести инфекций, лейкопения, тромбоцитопения, развитие миелодиспластических синдромов, апластической анемии, лейкозов.

Клиника.

ПНГ в зависимости от чувствительности эритроцитов к комплементу (выделяют три типа эритроцитов у больных ПНГ) проявляется в разном возрасте эпизодами разной тяжести внутрисосудистого гемолиза с гемоглобинурией и гемосидеринурией (преимущественно ночная и утренняя порции мочи имеют темный и даже черный цвет, но у 50-70% больных ПНГ ночная гемоглобинурия отсутствует), которые могут провоцироваться повышенной физической нагрузкой, инфекциями, вакцинациями, операциями, лекарствами (аскорбиновая кислота и др.), у девушек — менструальными кровотечениями. Кризы гемолиза проявляются возникновением слабости, головокружений, головной боли, тахикардии и тахипноэ, бледности и желтизны кожи, болей в животе и спине. При длительном течении у большинства пациентов находят умеренные гепато- и спленоме- галию. У больных ПНГ из-за повышенной агрегации тромбоцитов могут возникать тромбозы печеночной или нижней полой вены (синдром Бад- да—Киари), брыжеечных, почечных и других вен (в том числе и головного мозга). Бывают и длительные спонтанные ремиссии.

Диагноз основан на обнаружении признаков внутрисосудистого гемолиза (ретикулоцитоз, повышение уровня плазменного гемоглобина и снижение уровня гаптоглобина, признаков ЖДА) и специфических тестах, выявляющих дефект эритроцитов:

— кислотный тест Хэма (добавление к отмытым эритроцитам больного подкисленной до pH 6,4 сыворотки крови здорового человека) или сахарозный и аутогемолитические тесты;

— выявления дефицита GPI-белков на клетках крови при проточной цитометрии.

Лечение. В период гемолитических кризов проводят инфузионную дезинтоксикационную терапию и по показаниям переливание размороженной и тщательно отмытой эритроцитной массы. При наличии ЖДА — назначают препараты железа, тромботических осложнений — непрямые антикоагулянты.

Разные авторы получали положительный эффект у части больных ПНГ при назначении кортикостероидов, антитимоцитарного глобулина, циклоспорина А по тем же схемам, что и при апластической анемии. Единственным радикальным методом лечения ПНГ может быть трансплантация костного мозга или стволовых клеток.

Наследственные энзимопенические гемолитические анемии (наследственные несфероцитарные гемолитические анемии) — НЭГА. Среди этой группы НЭГА наиболее часто встречается дефицит глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы (Г-6-ФД), который имеют по крайней мере более 400 млн человек на Земле, преимущественно в зонах тропического и субтропического климата, где была широко распространена малярия (носители дефектного гена более резистентны к малярии). Синтез Г-6-ФД в эритроците детерминируется генами, расположенными на Х-хромосоме, а следовательно, заболевания, связанные с дефектом фермента, чаще встречаются у лиц мужского пола. Например, в США у 13% мужчин и 2% женщин негроидной расы выявляют мутантный фермент (Г-6-ФД А-). Г-6-ФД — полипептидная цепь, состоящая из 500 остатков аминокислот, и выявлено более 400 мутантных вариантов Г-6-ФД. В странах средиземноморского бассейна встречается вариант, обозначаемый как Г-6-ФД В-, при котором активность Г-6-ФД составляет примерно 1% от нормальной, тогда как при варианте Г-6-ФД А- она равна примерно 5-15% нормальной. Кроме того, при Г-6-ФД А- активность фермента в ретикулоцитах нормальная.

Недостаточность Г-6-ФД приводит к уменьшению образования в эритроците НАДФ+Н (из-за дефекта пентозо-фосфатного цикла, ключевым ферментом которого является Г-6-ФД) и, отсюда, резко сниженной способности противостоять оксидантному стрессу вследствие дефицита восстановленной формы глутатиона, появлению в эритроцитах телец Гейнца (преципитаты гемоглобина). Оксидантный стресс в эритроцитах могут вызывать более 60 медикаментов (противомалярийные препараты, сульфаниламиды, нитрофураны, нафтахинолоны, анальгетики и антипиретики, некоторые антибиотики, витамины С и К, нафтолы и нафталин, невиграмон, синька и др.), растительные продукты (наиболее часто конские бобы, полевой горошек, голубика, черника, мужской папоротник и др.), некоторые инфекции (микоплазменная, вирусные и др.).

При варианте недостаточности Г-6-ФД А- выраженный гемолиз появляется через 48-96 ч после приема медикамента, и гемолиз является самоограничивающимся. При Г-6-ФД В- гемолиз может быть очень тяжелым, внутрисосудистым, приводящим не только к непрямой гипербилирубине- мии и анемии с высоким ретикулоцитозом, но и гемоглобинемии, поражениям печени, гемоглобинурии, тромбозам. Дефицит Г-6-ФД В- может приводить к неонатальным гипербилирубинемиям и даже ядерной желтухе (описаны в Греции, Израиле), рецидивирующей (хронической) гемолитической анемии, фавизму (внутрисосудистый гемолиз, вызванный приемом конских бобов). Диагноз ставят на основании определения активности Г-6-ФД в эритроцитах (надо помнить, что при очень высоком ретикулоци- тозе активность Г-6-ФД может быть ложно высокой, и тогда следует ее определять повторно).

Лечение сводится, прежде всего, к предупреждению назначения медикаментов и ограничению контакта с факторами, которые провоцируют гемолиз. В регионах с высоким распространением дефекта Г-6-ФД проводят широкие скрининг-исследования для его выявления. При выраженной анемии показаны трансфузии эритроцитной массы. У новорожденных при выраженных гипербилирубинемиях проводят фототерапию и при уровне непрямого билирубина более 340 мкмоль/л — заменное переливание крови. Спленэктомия, как правило, неэффективна, исключение — формы с внесосудистым гемолизом.

Дефицит пируваткиназы — другая наиболее распространенная форма НЭГА, при которой, так же как и при дефиците Г-6-ФД, анемия — макроцитарная. Возможно обнаружение немногочисленных шиповидных пик- ноцитов, тогда как при дефиците Г-6-ФД — телец Гейнца в эритроцитах. Клинически дефицит пируваткиназы в зависимости от его выраженности может протекать как тяжелая врожденная неонатальная гемолитическая анемия (даже приводящая к ядерной желтухе), как хорошо компенсированная легкая гемолитическая анемия может быть впервые выявлена во взрослом возрасте.

Во многом это связано с тем, что при этой анемии в эритроцитах повышается уровень 2,3-дифосфоглицерата, смещающего кривую диссоциации гемоглобина вправо, а значит, улучшающего отдачу гемоглобином кислорода тканям. Гемолиз — внесосудистый, а потому при тяжелых формах показана спленэктомия. Наследование аутосомно-рецессивное. Как и при других формах хронических гемолитических анемий, возможно развитие желчнокаменной болезни, апластических кризов при парвовирусной В19 инфекции.

Другие варианты НЭГА могут включать дефициты ферментов: гликолиза (гексокиназы, глицерофосфатизомеразы, фосфофруктокиназы, триозофос- фатизомеразы), метаболизма нуклеотидов (аденилаткиназы, АТФ-азы, пиримидин-5-нуклеотидазы, аденозиндеаминазы), пентозо-фосфатного шунта (6-фосфоглюкозодегидрогеназы, у-глутаминцистеинсинтетазы, глютатион- синтетазы, глютатионредуктазы, глютатионпероксидазы), а также ацетилхолинэстеразы, лактатдегидрогеназы и др. Для всех этих дефицитов характерна разной степени выраженности несфероцитарная гемолитическая анемия с высоким ретикулоцитозом, непрямой гипербилирубинемией и увеличением селезенки. Диагноз ставят на основании определения активности соответствующих ферментов в эритроцитах.

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) делят на две группы: с тепловыми антителами и с холодовыми. Тепловые антитела, вызывающие АИГА, относятся к иммуноглобулинам класса G, направлены обычно против Rh-антигенов и проявляют максимальную активность при температуре 37 °С, не требуют комплемента для гемолиза in vivo; гемолиз происходит преимущественно внесосудисто, в селезенке. Эти анемии могут быть идиопатическими или проявлениями иммунокомплексных болезней, диффузных заболеваний соединительной ткани (красная волчанка и др.), а также возникать после профилактических прививок, при вирусных инфекциях (цитомегалия, гепатит, корь, краснуха, ветряная оспа и др.), наследственных иммунодефицитах, злокачественных опухолях, применении пенициллина, метилдопа.

Холодовые антитела, ответственные за развитие АИГА, относятся к иммуноглобулинам класса М, направлены против антигенов I или і, проявляют максимальную активность при температуре 0-30 °С, разрушают эритроциты с участием комплемента; гемолиз происходит внутрисосудисто, преимущественно в печени. Они возникают при микоплазменной инфекции, инфекционном мононуклеозе, иногда при других вирусных инфекциях, сифилисе, неходжкинских лимфомах.

Клинически типично для обоих видов АИГА острое начало с появления бледности, желтухи, темной мочи, болей в животе, спленомегалии и лихорадки. В крови выявляют выраженную нарастающую анемию, сфероцитоз, полихромазию, высокий ретикулоцитоз (до 50% циркулирующих эритроцитов — ретикулоциты), нормобластоз, увеличенную СОЭ, гипергамма- глобулинемию, лейкоцитоз и иногда тромбоцитопению (синдром Эванса). Прямая проба Кумбса положительная у 80-90% больных АИГА (то есть на эритроцитах обнаруживают антитела). Уровень комплемента в крови — норма. Типичен положительный клинический эффект на терапию глюкокортикоидами (стартовая доза 2,5 мг/кг в сутки, хотя иногда дозу можно увеличить до 6-10 мг/кг в сутки), которую снижают по стиханию гемолитического процесса. При неэффективности назначают: внутривенный иммуноглобулин (400 мг/кг 3 дня), циклофосфан или азатиоприн; антилимфоцитарный иммуноглобулин или ритуксимаб — генноинженерные, химерные, гуманизированные IgGl/к-моноклональные антитела, специфичные для молекулы CD20 — пан-В-клеточного поверхностного фосфо- протина, выпускаемый в Швейцарии (375 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю, 3-4 введения). В разных клиниках используют и разные схемы пульс-терапии метилпреднизолоном или дексаметазоном, циклофосфа- ном, внутривенными иммуноглобулинами. Возможно и хроническое течение АИГА с тепловыми антителами. При АИГА с холодовыми антителами типичны все признаки внутрисосудистого гемолиза (гемоглобинемия, гемоглобинурия, лихорадка, гепатоспленомегалия, ДВС-синдром, а в мазке периферической крови выявляют спонтанную агглютинацию эритроцитов, образование «монетных столбиков», фрагментированные, шиповидные эритроциты, шизоциты).

Гиперспленизм как причина анемии обычно сочетается с разной выраженностью лейкопенией и тромбоцитопенией, бывает при различных вариантах портальной гипертензии с внутри- и внепеченочным блоком, болезнях накопления (гликогенозы, сфинголипидозы и др.), персистирующих вирусных инфекциях. Признаки этих заболеваний как в анамнезе, так и в клинической картине, отсутствие адекватного анемии ретикулоцитоза, панцитопения позволяют поставить правильный диагноз.

Наследственные нарушения обмена билирубина, с которыми приходится дифференцировать НС — это прежде всего желтуха Жильбера, при которой отсутствует анемия, спленомегалия, повышение уровня ретикулоцитов в крови. Подробнее о наследственных нарушениях обмена билирубина см. главу 18 и наш учебник «Неонатология» (М., МЕДпресс, 2004).

Наследственные гемоглобинопатии

Гемоглобинопатиями называют наследственно обусловленные аномалии синтеза гемоглобинов человека. Их делят на две группы: собственно гемоглобинопатии, при которых нарушена структура цепей глобина (серповидно-клеточная болезнь и носительство, а также С, D, Е — гемоглобинопатии, нестабильные гемоглобины), и талассемии, обусловленные нарушением синтеза цепей глобина, а также смешанные формы. В настоящее время описано более 400 вариантов аномалий синтеза гемоглобина, и в данном разделе, конечно, описаны только важнейшие из них.

Гены, контролирующие синтез полипептидных цепей глобина, расположены на 11-й и 16-й хромосомах, а потому гемоглобинопатии наследуются аутосомно или кодоминантно, или рецессивно. Были изолированы реальные генные участки, ответственные за синтез аномальных гемоглобинов, определена молекулярная последовательность структуры ДНК этих генов, и далее разработаны методы ДНК-диагностики патологических генов с помощью полимеразной цепной реакции.

Клинически значимые гемоглобинопатии имеют более 100 млн человек на Земле, преимущественно в тропических и субтропических регионах — в странах Африки, Средиземноморского бассейна, Америки, Среднего Востока, Карибского бассейна.

Всего же на Земле около 240 млн человек имеют гемоглобинопатии. Ежегодно в мире рождаются и умирают около 200 000 больных гемоглобинопатиями (ВОЗ, 1983).

Серповидно-клеточные гемоглобинопатии

Основной дефект HbS сводится к замене валина на глутаминовую кислоту в 6-м положенииполипептидной цепи глобина. При деоксигенации, то есть гипоксии, такие цепи полимеризуются и откладываются в виде мононитей, превращаются в кристаллы, изменяя тем самым мембрану эритроцитов, что в конечном счете и приводит к формированию серповидных клеток.

Для выявления серповидного гемоглобина уже давно предложено два простых теста: проба с висячей каплей в условиях гипоксии и добавление к крови 2% раствора метабисульфита. Если в крови есть S-гемоглобин, то образуются серповидные эритроциты. В настоящее время возможна ДНК-диагностика гена, несущего HbS у плода, уже с 10-12 нед беременности. Наиболее распространенные серповидно-клеточные синдромы представлены в табл. 196.

Таблица 196

Клинико-лабораторная характеристика наиболее распространенных серповидно-клеточных синдромов (Лэйн П., 1997)

Носительство гена серповидно-клеточной анемии в гетерозиготном состоянии не приводит к каким-либо клиническим расстройствам, хотя уровень HbS может достигать 35-40%. В редких случаях тяжелая гипоксия может привести к развитию состояний, обусловленных окклюзией сосудов. У части носителей HbS может быть спонтанная гематурия и гипосте- нурия. Гемолитических кризов не бывает, но умеренный гемолиз возможен у 8% носителей.

Серповидно-клеточная анемия (СКА) развивается у гомозиготных носителей HbS во втором полугодии жизни, когда из крови практически исчезает HbF, и его синтез сменяется на синтез HbS. Различают 4 вида кризов СКА: вазоокклюзионный, секвестрационный, гемолитический, апластический. На первом году жизни особенно опасен секвестрационный, при котором большие количества крови внезапно скапливаются в сосудах селезенки и печени, и развивается гиповолемический циркуляторный коллапс (шок) с падением гемоглобина в крови до 20-10 г/л, резким увеличением размеров печени и селезенки. Необходима немедленная помощь по восполнению объема циркулирующей крови (ОЦК). После выхода из криза может развиться функциональный аспленизм с появлением в крови телец Хауэлла—Жолли и повышенной чувствительностью к инфекциям, вызванным пневмококками, менингококками, гемофильной палочкой, сальмонеллами, эшерихиями, что может привести к сепсису. Увеличенная в раннем возрасте селезенка затем из-за фиброза уменьшается в размерах.

Вазоокклюзионные кризы — наиболее типичны для СКА. Чаще всего поражаются кости и мышцы любого участка тела. Провоцирующими факторами могут быть инфекции, охлаждение, дегидратация, гипоксия. У детей раннего возраста первым проявлением СКА может быть симметричный болезненный отек в области кистей и стоп (дактилит, синдром кисть-стопа) из-за деструкции костной ткани, сопровождающейся периостальной реакцией.

Возможны тромбозы любых венозных сосудов брюшной полости (с выраженным болевым синдромом), легких, мозга, почек с дальнейшим развитием инфарктов в соответствующих тканях. У больных с СКА довольно часто встречается острый синдром «грудной клетки» с лихорадкой, болью в грудной клетке и животе, развитием тяжелой дыхательной недостаточности как из-за инфаркта легкого, так и пневмонии.

Гемолитические кризы — особенно часты у лиц, имеющих одновременно дефицит Г-6-ФД: резкая желтуха, бледность, хотя для СКА вообще-то характерен умеренно выраженный хронический гемолиз. Усиливает вероятность гемолиза и возможный дефицит фолиевой кислоты, приводящий и к мегалобластическим изменениям.

Апластические кризы — обычно являются следствием парвовирусной В19 инфекции и продолжаются около 2 нед.

Дети с СКА отстают в физическом развитии, половом созревании, но обычно имеют нормальный интеллект, склонны к желчнокаменной болезни, частым инфекционным заболеваниям легких, костей, почек и др., нередко у них развиваются язвы на ногах, поражения глаз, сердца, почек неинфекционного генеза.

Диагноз

Диагноз ставят на основании обнаружения серпления в пробе с 2% метабисульфитом натрия (она положительна при носительстве гена HbS), электрофоретического исследования гемоглобинов, ДНК-диагностики.

Лечение

Вазоокклюзионные кризы протекают с выраженным болевым синдромом, требующим назначения анальгетиков. Наиболее часто назначают ацетоминофен, но иногда приходится назначать фенотиазины и даже опиаты. Для улучшения реологических свойств крови прибегают к назначению ноотропила, трентала и других ксантинов на фоне инфузионной терапии и коррекции ацидоза. Трансфузии эритроцитной массы иногда необходимы при апластических и секвестрационных кризах, а при тяжелых окклюзионных и перед большими хирургическими операциями с наркозом прибегают даже к эритроцитоферезу (замене эритроцитов больного на эритроциты донора, доводя уровень HbS до 30%).

Очень важно рано распознавать и активно лечить наслоившиеся бактериальные инфекции. В первые месяцы и даже на первом году жизни бициллин детям с СКА вводят профилактически. Определенное облегчение некоторым больным приносит назначение гидроксимочевины (15 мг/кг/сутки эн- терально с последующим увеличением дозы до 35 мг/кг/сутки), L-аргинина, рекомбинантного человеческого эритропоэтина, которые повышают синтез фетального гемоглобина. Профилактически всем детям с СКА назначают фолиевую кислоту.

Прогноз

Прогноз при СКА пока достаточно серьезный, больные могут погибать от инфекций, инсульта, почечной недостаточности, поражения легких. Имеются попытки улучшить течение СКА переливанием стволовых клеток, трансплантацией костного мозга.

Нестабильные гемоглобины могут клинически проявляться как талассемия и даже с признаками внутрисосудистого гемолиза (моча темно-коричневого цвета из-за высокого содержания дипиррольных соединений), а могут клинически никак не проявляться. Диагноз ставят при электрофорезе гемоглобинов крови больного с гемолитической анемией неясного генеза при обнаружении телец Гейнца.

Талассемии

Талассемии обусловлены снижением или отсутствием синтеза либо a-цепей глобина (талассемии), либоцепей (талассемии). Распространены они в тех же регионах, где и гемоглобинопатии.

Малая талассемия (носительство признака р-талассемии, гетерозиготная р-талассемия) характеризуется развитием легкой или реже средней тяжести микроцитарной (MCV в среднем 65 фл), гипохромной (МСН менее 26 пг/эритроцит) анемии. Уровень железа в сыворотке крови не изменен или повышен. Диагноз ставят на основании обнаружения мишеневидных эритроцитов, умеренного повышения уровня фетального гемоглобина (4-6%) и НЬА2 до 3,5-7%, ДНК-диагностики мутантного гена, выявления повышенного синтезацепей. Гемолитические кризы, как правило, отсутствуют. Дифференцируют с железодефицитной анемией.

Большая талассемия (болезнь Кули) — возникает у гомозиготных носителей дефектного гена L, расположенного на хромосоме 11, определяющего синтез p-цепей, приводящего либо к полному отсутствию р-глобина (генотип аа), либо к частичному нарушению считывания поврежденного локуса (генотип Р+Р+). Клинически уже на первом году жизни родители отмечают, что ребенок бледен, вял, периодически немного желтушен, имеет задержку физического и психомоторного развития, плохо ест, но имеет большой живот. При осмотре обращают внимание на гепатоспленомегалию. При анализах крови выявляют микроцитарную, гипохромную прогрессирующую анемию с величинами Hb, снижающимися до 30-40 г/л. В мазках периферической крови отмечают микроцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидные эритроциты, базофильную пунктацию эритроцитов, высокий ретикулоцитоз.

Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная. Могут быть ядерные формы эритроцитов. В крови резко повышен уровень гемоглобина F, но резко снижен или отсутствует НbА. Отношение НЬА2 : НЬА, в норме равное 1:40, повышается до 1:20. Уровни непрямого билирубина и железа повышены, а уровни цинка, витаминов Е, Вс — снижены. По мере увеличения длительности заболевания, происходит выраженная гиперплазия костного мозга, прежде всего в костях черепа, индуцирующая появление ряда характерных признаков — башенного черепа, нависання лба, гипертрофии верхней челюсти, выступающих скуловых костей и верхних зубов, ретрогнатии. На рентгенограмме черепа видны щеткообразные изменения костей свода, скуловых. Больные склонны к задержке роста, полового развития, частым инфекциям легких, сердца, желчнокаменной и мочекаменной болезням, сахарному диабету, застойной сердечной недостаточности.

Диагноз

Диагноз ставят на основании анализа родословной и этнической принадлежности (чаще выходцы из стран Средиземного моря), выявлении мишеневидных эритроцитов, высокого уровня фетального гемоглобина, повышенного синтезацепей глобина эритропоэтическими клетками, ДНК-диагностики гена с помощью полимеразной цепной реакции. Отметим, что существует клинически бессимптомное состояние с высоким уровнем фетального гемоглобина (15-30%), который равномерно распределяется по всем эритроцитам, тогда как при большой талассемии в разных клетках уровень его варьирует. По мере прогрессирования талассемии ретикулоцитоз все более неадекватен выраженности анемии, то есть развивается неэффективный эритропоэз, по-видимому, вследствие избыточного синтеза a-цепей. Дифференциальный диагноз талассемии и других видов микроцитарных анемий представлен в табл. 197.

Таблица 197

Сравнительная характеристика гемограммы и показателей обмена железа у больных с различными формами микроцитарной анемии (Сметанина Н. С. и соавт., 2004)

Примечания: ЖДА — железодефицитная анемия; СБА — сидеробластная анемия; RBC - количество эритроцитов в 1 мкл.; MCV — средний объем эритроцитов; МСН — средний уровень гемоглобина в эритроците; МСНС — средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах; RDW — показатель распределения эритроцитов по объему, то есть показатель анизоцитоза.

Лечение

Лечение сводится к поддерживающим трансфузиям эритроцитной массы для поддержания уровня Нb выше 100 г/л, для чего приходится 1 раз в 3-4 нед переливать 15 мл/кг эритроцитной массы. Это приводит к ограничению прогрессирования спленомегалии, экспансии костного мозга. Для профилактики гемосидероза при частых трансфузиях назначают десфе- раль (деферроксамин). При очень выраженной спленомегалии показана спленэктомия. Периодически проводят курсы витаминов Е, Вс, В12, препаратов цинка.

Переливания стволовых клеток, полученных из периферической или пуповинной крови, трансплантация аллогенного костного мозга — эффективный, но очень дорогой метод лечения больных большой талассемией.

Синдромыталассемии

Синтезглобина определяется четырьмя генами; если произошла деления одного гена и возник дефицит синтеза однойто развивается бессимптомное носительство, если двух цепей из четырех — носительствопри котором выявляют микроцитоз (MCV менее 75 фл), но анемия может не развиваться.

При отсутствии синтеза всех четырех a-цепей развивается водянка плода, и у новорожденного выявляют гемоглобин Барткоторый очень плохо отдает кислород тканям.

При дефиците синтеза трехвозникаетУ таких больных обычно наблюдается среднетяжелая гипохромная микроцитарная анемия (содержание гемоглобина от 70 до 90 г/л) с повышением числа ре- тикулоцитов, желтуха, спленомегалия, холелитиаз, то есть картина, напоминающая анемию Кули, что обусловлено нестабильностью НbН. Лечение такое же, как и при болезни Кули.