Большую группу наследственных заболеваний, основой которых является первичное или вторичное поражение мышечной ткани, разделяют на миогенные и неврогенные формы. При поражении непосредственно мышечной ткани различают прогрессирующие мышечные дистрофии и миопатии. Миопатии составляют группу врожденных заболеваний со структурной аномалией мышечной ткани, в большинстве своем с непрогрессирующим течением. Если первично поражается нервная система, то в зависимости от локализации патологического процесса выделяют спинальные и невральные амиотрофии.
Прогрессирующие мышечные дистрофии
Псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна- Беккера. Х-сцепленная рецессивная псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — одна из наиболее частых и злокачественных форм нервно-мышечной патологии детского возраста с началом клинических проявлений в первом 5-летии жизни, прогредиентным течением с последующей инва- лидизацией и летальным исходом, как правило, в конце второго, начале третьего 10-летия жизни. Обобщенные данные о распространенности МДД в разных популяциях указывают на относительно высокую частоту этой формы — от 9,7 до 32,6 случаев на 100 тыс. родившихся живыми мальчиков. Значительная часть изолированных случаев МДД может быть обусловлена вновь возникшими мутациями. При условии равенства частоты мутаций в мужских и женских гаметах, а также практически нулевой фертильности больных, доля новых мутантов среди пораженных в единичных случаях заболевания, согласно правилу Холдейна, должна составлять около У3. Долгое время обсуждался вопрос о взаимоотношении МДД и формы Беккера, протекающей со сходной клинической картиной, но отличающейся относительно доброкачественным течением.
К настоящему времени получены данные, однозначно указывающие, что обе формы являются результатом мутаций в одном локусе (Хр21.2). Так называемые женские случаи МДД возможны у девочек с Х-аутосомной транслокацией либо числовой аномалией Х-хромосомы (синдром Шерешевского—Тернера).
В части случаев субклинические проявления МДД отмечены у гетерозиготных носительниц мутантного гена, что объясняется эффектом «лайонизации» Х-хромосомы.
Клиническая картина МДД хорошо изучена. Первые признаки заболевания в виде мышечной слабости появляются в возрасте 2-5 лет. Дети начинают испытывать затруднение при ходьбе по лестнице, вставании с пола, перестают бегать.
Типичной становится «утиная походка» — раскачивание в тазобедренных суставах. Рано возникают псевдогипертрофии главным образом икроножных, дельтовидных и ягодичных мышц. Первым из глубоких рефлексов исчезает коленный. Мышечная слабость, начинаясь с мышц тазового пояса, распространяется на нижние конечности, мышцы туловища и проксимальный отдел верхних конечностей. Из-за усиливающейся слабости к 9-12 годам дети, как правило, перестают ходить. Становится заметной вторичная деформация скелета, усиливаются атрофия и сухожильная ретракция. Причиной летального исхода часто является пневмония, которую больные не в силах перенести из-за включения в процесс и ослабления дыхательной мускулатуры. Наблюдения клиницистов указывают на клинический полиморфизм МДД, который может сочетаться с нормальным и сниженным интеллектом, синдромом Иценко—Кушинга, адипозогениталь- ной дистрофией.
Мышечная дистрофия, тип Мабри.
Заболевание представляет собой довольно редкую Х-сцепленную псевдогппертрофиче- скую мышечную дистрофию. Эту форму называют пубертатной, так как начало клинических проявлений относят к 11-13 годам. Мышечная слабость начинается с мышц таза и бедер, снижения, а в дальнейшем и угасания коленных рефлексов. Заболевание протекает медленно, течение доброкачественное, верхние конечности и туловище включаются в процесс постепенно. Инвали- дизации больных не столь грубая, ибо сухожильная ретракция не сопровождает заболевание. Отдельные мышечные группы, сходные с таковыми при миодистрофии Дюшенна, подвергаются псевдогипертрофии. Показатели гистологического исследования мышц мало отличаются от таковых при форме Дюшенна. Интеллектуальное развитие больных не страдает, характерно поражение сердечной мышцы (кардиомиопатия).
Мышечная дистрофия с контрактурой, тип Эмери—Дрейфуса. Начальные признаки заболевания отмечаются в возрасте 4-5 лет. Поражаются мышцы тазового пояса при интактности дистальных сегментов. Рано развивается ретракция ахилловых сухожилий, а в последующем контрактура в локтевых суставах. Псевдогипертрофия отсутствует. Заболевание отличается медленно прогрессирующим течением. Процесс распространяется на плечевой пояс, отмечается слабость лицевой мускулатуры, особенно круговой мышцы рта. Интеллектуальное развитие больных не страдает. Ген локализован Xq28.
Плечелопаточно-лицевая мышечная дистрофия Ландузи- Дежерина.
Первые признаки болезни появляются в 12-20 лет, хотя не исключается возможность более раннего проявления qter (4q34-qter). Данную клиническую форму отличает своеобразная формула поражения мышечной системы. Поражается преимущественно мускулатура лица, плечевого пояса и проксимального отдела верхних конечностей. Слабость мускулатуры лица проявляется неполным смыканием век, которое можно заметить в начале болезни во время сна. Мимика лица становится бедной, лицо приобретает маскообразный вид. Больной испытывает затруднения при наморщивании лба, зажмуривании глаз. Из-за слабости круговой мышцы рта и других мимических мышц невозможен свист, надувание щек и другие мимические движения. Особый порядок вовлечения в процесс мускулатуры плечевого пояса приводит к появлению симптома «крыловидных» лопаток. Раньше других поражаются трапециевидные, ромбовидные, грудные и широчайшая мышца спины. Длительное время сохраняется функция дельтовидных, над- и подкостных мышц, мышц, поднимающих лопатку. Плечевой пояс поражается раньше и более значительно, мускулатура тазового пояса и проксимального отдела нижних конечностей включается позже. От начала появления слабости в плечевом поясе до слабости в ногах может пройти 15-20 лет. На нижних конечностях страдают подвздошные, большие ягодичные, мышцы, приводящие бедро. Икроножные мышцы остаются сохранными. Следует подчеркнуть, что нижние конечности вообще могут остаться интактными. Псевдогипертрофия не характерна для этой формы миодистрофии. Течение заболевания относительно благоприятное. Больные долгое время сохраняют способность к самообслуживанию и трудовой деятельности.
Конечностно-поясная (ювенильная) мышечная дистрофия.
Заболевание начинается в юношеском возрасте с 11-20 лет, возможно и более раннее начало. Мышечная слабость, утомляемость развиваются постепенно, поэтому точно определить дебют заболевания не всегда удается. Слабость сочетается с симметричной атрофией мышц тазового пояса. Больные начинают испытывать затруднения при беге, быстрой ходьбе, прыжках. Ограничение двигательной возможности начинает выделять их среди сверстников. Это особенно заметно на занятиях физкультурой в школе. В дальнейшем появляются затруднения при подъеме по лестнице, вставании со стула и особенно с пола. Возникают так называемые вспомогательные движения, меняющие формулу нормального двигательного акта. Начинаясь с тазового пояса и ног, мышечная слабость распространяется на плечевой пояс и туловище. Меняется осанка, опускаются надплечья, становятся крыловидными лопатки. Туловище отклоняется назад, усиливается поясничный лордоз, выпячивается живот, «осиная» талия. Больной ходит, раскачиваясь из стороны в сторону, с трудом отрывая стопы от пола. Раньше других атрофируются поясничные и ягодичные мышцы, четырехглавая мышца бедра. Псевдогипертрофия, если и бывает, то не такая выраженная, как при форме Дюшенна. Лицевая мускулатура обычно не страдает. Сухожильные и периостальные рефлексы снижаются, а затем полностью исчезают. Снижение рефлексов начинается с коленных, а затем с двуглавых мышц. Дистальный отдел конечностей еще долго сохраняет свои функции. Течение заболевания прогрессирующее, но менее злокачественное по сравнению с миодистрофией Дюшенна. Способность к самостоятельному передвижению может сохраняться до 20-30 лет. Наследование аутосомно-рецессивное. Ген локализован на 15ql5.1-q21.1.
Врожденные миопатии
Болезнь центрального стержня. Заболевание выделено как самостоятельная нозологическая форма из группы врожденных непрогрессирующих миоггатий, благодаря своеобразным морфологическим изменениям мышечных волокон, обнаруживаемым при специальной окраске биопсированных мышц при электронной микроскопии. Начальные признаки болезни проявляются в раннем возрасте общей мышечной гипотонией, мышечной слабостью, задержкой темпов моторного развития. Интеллектуальное развитие не страдает. Статус в первые месяцы укладывается в понятие «вялый ребенок». Самостоятельная ходьба начинается с задержкой на 4-6 мес. и характеризуется неуверенностью и частым падением. Мышечная слабость локализуется преимущественно в проксимальном отделе верхних и нижних конечностей. Слабость мышц спины и грудной клетки может способствовать развитию костной деформации в виде сколиоза позвоночника, воронкообразной или «куриной» грудной клетки. Атрофия мышц выражена умеренно, псевдогипертрофии не бывает. Глубокие рефлексы сохраняются, хотя могут быть в той или иной степени сниженными. Сухожильная ретракция отсутствует. Течение заболевания доброкачественное, отмечены даже улучшения в виде нарастания мышечной силы в юношеском возрасте. Витальный прогноз благоприятный. Ген локализован на 19ql3.1.
Нитчатая (немалиновая) миопатия.
Немалиновая миопатия получила свое название в связи с особыми теобразными структурами, обнаруживаемыми в мышечных клетках и состоящими, как полагают, из тропомиозина В. Считается, что немалиновая миопатия — наиболее частая форма врожденной миопатии. Возможно, это заболевание чаще диагностируется благодаря ряду дизэмбриогенетических внешних признаков. У больных часто наблюдается удлиненный лицевой череп, низко расположенные ушные раковины, готическое нёбо, гипоплазия нижней челюсти, деформации грудной клетки по типу «куриной» и позвоночника в виде кифосколиоза. Характерна также амимия, обусловленная включением в процесс лицевой мускулатуры. Больные плохо морщат лоб, неполностью смыкают веки, не могут свистеть, надувать щеки. Часто наблюдается носовой оттенок голоса. Мышечная гипотония и мышечная слабость проявляются с первых месяцев жизни, и как при любой диффузной мышечной слабости имеет место симптом запрокидывания головы при попытке поднять лежащего на спине ребенка за руки. Выражены симптомы свободных надплечий, треножника и др. Отстают темпы моторного развития. В первые 3 года возможна повторная пневмония. Дети начинают ходить с полутора лет, не могут бегать, прыгать. В дальнейшей жизни они остаются инвалидами, однако способность к самостоятельному передвижению сохраняется, что дает возможность приспособиться к самообслуживанию и даже приобрести специальность. Течение заболевания в целом относительно стационарное. Мышечная сила более снижена в проксимальном отделе конечностей и отчетливо преобладает слабость в руках. Глубокие рефлексы снижены и в течение жизни могут угасать. Сухожильная ретракция, как правило, не отмечается. Весьма характерна мышечная атрофия. Ген локализован на lq21—23.
Миотубулярная миопатия.
Данная форма врожденной миопатии отличается особыми образованиями, определяемыми гистологически и гистохимически. Мышечные волокна в своей центральной части изменены, отличаются повышенной ферментативной активностью и похожи на эмбриональные мышечные клетки. В этом лее отделе мышечного волокна обнаруживаются скопления мышечных ядер. Мышечные волокна уменьшены в размере и отличаются повышенной активностью окислительных ферментов. Клинические проявления отмечаются с первых месяцев жизни в виде диффузной мышечной гипотонии, атрофии и генерализованной слабости мышц. Глубокие рефлексы медленно снижаются. Течение, как правило, медленно прогрессирующее, не исключена и стабилизация процесса. Все это сближает клинические данные с таковыми при других врожденных миопатиях. Однако следует отметить, что заболевание имеет некоторые отличительные черты, способствующие клинической диагностике. К ним можно отнести поражение глазодвигательных мышц, приводящее к косоглазию, и двусторонний различной выраженности птоз. Ген одного из вариантов локализован Xq28.
Метаболические миопатии
Гликогеноз V типа, гликогеноз мышечный, Мак-Ардла болезнь. Биохимической основой гликогеноза 2-го типа является дефицит мышечной фосфорилазы. Заболевание проявляется уже в детском возрасте прогрессирующей мышечной слабостью, патологической утомляемостью мышц, а также болезненными тоническими судорогами при утомлении. Тонические спазмы возникают чаще при физической нагрузке в условиях ишемии. Тоническое сокращение может быть генерализованным и сопровождаться побледнением, сердцебиением, повышенным потоотделением. Течение заболевания медленно прогрессирующее с мышечной контрактурой. Ген локализован на llql3.
Митохондриальные миопатии — гетерогенная группа заболеваний. Первоначально выделены мегакониальная, плеокони- альная и гиперметаболическая формы миопатии. В первом случае имеет место увеличение размеров митохондрий, во втором — их числа. Следует отметить, что при митохондриальной миопатии могут сочетаться как увеличение размера митохондрий, так и их числа у одного и того же больного. Клиническая картина складывается из слабости, начинающейся с мышц тазового пояса, постепенной их атрофии и медленно прогрессирующего течения. Описаны ранние формы заболевания, напоминающие по клиническому течению детскую спинальную амиотрофии) Верднига— Гоффмана, обычно с летальным исходом. Митохондриальные миопатии клинически могут проявляться не только миопатией с диффузной слабостью, но и приступами, напоминающими пароксизмальный паралич. Отличительной особенностью гиперметаболической миопатии (болезнь Люфта) помимо мышечной слабости являются такие симптомы, как диффузная потливость, полидипсия, астения с резко усиленным основным обменом при нормальной функции щитовидной железы.
Миотонические синдромы и периодические параличи
Для всех заболеваний, включенных в группу миотоний, специфичен феномен миотонии — непроизвольного тонического спазма мышц вслед за резким произвольным сокращением. Расслабление наступает лишь через несколько секунд (до 30 с). Описанный феномен типичен для начального («стартового») движения. Повторное сокращение этих мышечных групп совершается с меньшим затруднением, а затем вообще нормализуются. Медленные, слабые движения, как правило, не сопровождаются миотоническим спазмом.
Врожденная миотония (миотония Томсена) — относительно редкое заболевание, с частотой 0,3:100 000-0,7:100 000. Начальные симптомы болезни могут относиться как к раннему детству (1-3 года), так и школьному возрасту (8-10 лет). Нередко начальные признаки болезни просматриваются родителями ребенка, так как он не всегда может ощутить недостаток своей моторики. Ранним симптомом может рассматриваться болезненное сведение икроножных мышц при охлаждении и мышечной нагрузке. Первыми страдают мышцы нижних конечностей, затем к ним присоединяются мышцы верхних, могут вовлекаться в процесс жевательные мышцы, мышцы языка, шеи. Весьма специфичен симптом повышенной мышечной механической возбудимости: миотонический «ровик», который возникает в мышце при нанесении удара молоточком. Особенно хорошо феномен «ровика» выражен при ударе молоточком по мышцам языка. Своеобразен внешний вид больного, обусловленный хорошо развитой мышечной системой, что придает телосложению черты атлетического. При этом у больных наблюдается мышечная слабость. Сухожильные рефлексы обычно снижены, может наблюдаться их миотоническая характеристика. Течение заболевания медленно прогрессирующее, тем не менее больные приспосабливаются к своему дефекту и при правильной профессиональной ориентации приобретают специальность и социально адаптируются. Витальный прогноз благоприятный. Наследование аутосомно- доминантное. Ген локализован на 7q35.
Атрофическая миотония. Заболевание встречается с частотой 2,5:100 ООО, характеризуется высокой пенетрантностыо мутантного гена и феноменом антиципации. Клиническая картина представляет сочетание миотонии, миопатии и эндокринно-вегетативных расстройств. Начало заболевания относится к детскому возрасту, хотя более типичен дебют на 2-3-м 10-летии жизни. Первая клиническая симптоматика определяется миото- ническим спазмом и затруднением разгибания пальцев рук при резких, быстрых движениях. Симптом миотоиического «ровика», обусловленный повышенной механической возбудимостью, легче получить на дельтовидной, икроножной мышцах и языке. Течение болезни прогрессирующее. На фойе усиливающегося миотоиического синдрома развиваются мышечная слабость и атрофия, сходные с миопатиями. Однако в отличие от последних распределение мышечной слабости иное. Слабеют мышцы лица, в частности круговая мышца глаза, мышца, поднимающая веко, жевательные мышцы, а также сгибатели шеи, плечелучевая и перонеальная группы мышц на конечностях. Атрофия мышц ладоней приводит к своеобразной «обезьяньей лапе». Мышечная слабость и атрофия возникают одновременно. Постепенно из-за снижения мышечной силы миотонический синдром становится менее ярким. Глубокие рефлексы постепенно снижаются и в дальнейшем угасают. Достаточно типичны катаракта и та или иная степень интеллектуальной недостаточности. Нередко атрофической миотонии сопутствуют различные эндокринные и вегетативные нарушения. Течение заболевания неуклонно прогрессирующее. Ген локализован на 19ql3.2-ql3.3.
Группа заболеваний со своеобразными клиническими проявлениями в виде внезапной приступообразной утраты способности производить активные движения. При этом мышцы утрачивают способность к сокращению. Страдает вся скелетная мускулатура. В зависимости от содержания калия в сыворотке крови различают гипер-, гипо-, и нормокалиемические форму заболевания. Следует подчеркнуть, что уровень калия в сыворотке крови меняется только во время пароксизма. Наиболее часто встречается гипокалиемическая пароксизмальная миоплегия. Начало заболевания в возрасте от 3 до 20 лет, чаще это 2-е 10-летие жизни. Приступы миоплегии обычно возникают утром или ночыо. Проснувшись, больной не в состоянии совершить активное движение. Реже плегия не общая, а гемипаретическая, т.е. имеет место очаговая слабость. Парез имеет признаки периферического. Снижается мышечный тонус, угасают глубокие рефлексы. Чувствительность не претерпевает каких-либо нарушений. Длительность миоплегии от нескольких часов до 3-4 сут. Сознание никогда не утрачивается. Выход из миоплегии происходит постепенно, начиная с дистального отдела конечностей. Провоцируют пароксизм гипокалиемической миоплегии, прием обильной пищи, богатой углеводами, переохлаждение, физическая нагрузка и др.
Гиперкалиемическая форма (17q23.1-q25.3) пароксизмальной миоплегии возникает при повышенном уровне калия в сыворотке крови. Начало заболевания относится к первому 5-летию жизни. Приступам мышечной слабости может предшествовать ощущения тяжести в конечностях. Пароксизм миоплегии развивается в течение нескольких минут и длится 30 мин. Более продолжительные приступы встречаются редко. В миоплегиче- ский синдром может включаться мимическая и артикуляционная мускулатура. В отличие от гипокалиемического при гиперка- лиемическом пароксизме приступы возникают днем. Голодание, переохлаждение, физическое переутомление способствуют возникновению миоплегии. Провоцировать приступ может прием внутрь раствора калия хлорида.
Нормокалиемическая форма миоплегии начинается в первом 10-летии жизни. Тяжесть миоплегического пароксизма весьма вариабельна, включение при пароксизме жевательной и мимической мускулатуры непостоянно. Уровень калия в сыворотке крови во время приступа миоплегии, до и после него не отклоняется от нормы. Клиническая картина характеризуется довольно типичными миоплегическими пароксизмами длительностью от нескольких часов до нескольких недель. Данная форма наиболее редка. При всех формах периодического паралича наблюдаются специфические изменения морфологии мышечной ткани в виде дегенерации центральной части миофибрилл с последующим образованием вакуолей.
Проксимальные детские спинальные мышечные атрофии. Наследование аутосомно-рецессивное, обусловлены одним геном 5ql2.2-ql3.3.
Тип 1 — болезнь Верднига—Гофмана, тип 2 — промежуточная спинальная амиотрофия; тип 3 — мягкая спинальная ами- отрофия Кугельберга—Веландера. Заболевания встречаются с частотой 2-3,3 на 100 тыс. населения. Известны ранние формы, проявляющиеся с рождения, и формы симптомы которых возникают в более поздний период с относительно мягким прогрессированием.
Тип 1 известен как болезнь Верднига—Гоффмана или острая спинальная амиотрофия с началом заболевания с рождения или в первые 5 мес. жизни. Вялый паралич конечностей диффузный, рано включается в процесс дыхательная мускулатура, что приводит к летальному исходу.
Тип 2 детской спинальной амиотрофии именуется как промежуточная или хроническая форма. Беременность ребенком протекает обычно, но в У3 наблюдений матери отмечают слабость шевеления плода. Темпы психомоторного развития в первые месяцы жизни могут не отличаться от нормальных показателей. В последующем родители начинают обращать внимание на задержку двигательных функций ребенка. Дети постепенно утрачивают ранее имевшиеся движения. Так, лежа на спине, они перестают держать ноги поднятыми кверху, утрачивают опору на ноги, при попытке сидеть стараются поддержать себя, опираясь на руки (симптом «треножника»). Из-за слабости мышц плечевого пояса становится выраженным симптом «свободных надплечий». Заболевание носит системный характер. Страдают все поперечно-полосатые мышцы: шеи, конечностей, туловища. Процесс денервации приводит к мышечной слабости: периферическим парезу и параличу. Основой заболевания является поражение двигательных клеток передних рогов спинного мозга.
Раньше других поражаются моторные клетки поясничного утолщения, что определяет порядок развития пареза. Вначале появляется слабость в нижних конечностях, затем — в верхних, мышцах туловища и шеи. Рано исчезают коленные рефлексы, затем снижаются бицепс-рефлекс и рефлекс с трехглавой мышцы плеча, в более поздний период — ахилловы и карпорадиальные рефлексы. К 6-8 мес. возникает деформация грудной клетки в виде воронкообразной или «куриной». В начале заболевания атрофия бывает выражена слабо, она в значительной мере маскируется достаточно развитым подкожным жировым слоем. На 2-м году жизни атрофия становятся отчетливой, появляется сгибательная контрактура коленных и тазобедренных суставов, укорачиваются сухожилия приводящих мышц бедра, стопы принимают вальгусное положение. Деформация позвоночника типа кифоза в нижнегрудном отделе в дальнейшем приобретает фиксированную форму в виде кифосколиоза. Развивается контрактура локтевых и лучезапястных суставов. Верхние конечности принимают положение сгибания в локтевых и пронации в лучезапястных суставах. До года дети могут сохранять возможность опоры на нижние конечности. Редко они способны самостоятельно передвигаться. Если эта возможность сохраняется, то ходят они, раскачиваясь из стороны в сторону, самостоятельно подняться с пола и из положения «сидя» не могут. Как правило, возможность самостоятельной ходьбы бывает непродолжительной. Дети становятся сидячими больными и обречены оставаться таковыми на всю жизнь. Заболевание, постепенно прогрессируя, приводит к усилению пареза, нарастанию атрофии и контрактуры.
Тип 3 спинальной амиотрофии с более поздним дебютом известен как болезнь Кугельберга—Веландера. Течение заболевания более медленное и мягкое. Типично начало мышечной слабости с проксимального отдела нижних конечностей, дальнейшее распространение ее на туловище и верхние конечности. Своеобразна осанка больных. Усиленный поясничный лордоз, выпяченный живот, искривление позвоночника напоминают больных миопатией, однако мышечная псевдогипертрофия и избыточно развитый подкожный жировой слой при этом отсутствуют. Отмечаются фасцикулярные подергивания в различных мышечных группах, особенно в мускулатуре туловища. Снижение, а затем и угасание глубоких рефлексов начинается с коленных. Мышечная атрофия имеет диффузный характер. Обычно не наблюдается сухожильной ретракции. Больные длительное время сохраняют способность самостоятельного передвижения. Прогрессирует заболевание медленно. Из-за недостаточности дыхательных мышц больные склонны к респираторным заболеваниям.
Дистальная спинальная мышечная атрофия. Клинические проявления болезни обусловлены поражением моторных клеток периферического двигательного неврона. Заболевание системное. Главное его проявление — симметричный вялый паралич. Мышечная слабость локализована преимущественно в дистальном отделе и сочетается с атрофией, мышечной гипотонией и постепенным угасанием рефлексов. Вначале поражается дистальный отдел нижних конечностей, затем — верхних. Ранее других утрачиваются ахилловы рефлексы, затем карпорадиальные. Начинаясь с 2-3-летнего возраста, заболевание постепенно прогрессирует. Слабость в дистальном отделе нижних конечностей в дебюте заболевания проявляется нарушением ходьбы в виде «степпажа». Походка напоминает таковую при невральной полинейропатии Шарко—Мари. Больной ходит, высоко поднимая колени, при этом стопы свисают, особенно их наружные края. Отчетливо видна атрофия стоп, голеней и кистей. В дистальном отделе рук можно обнаружить тремор. Паралич никогда не сопровождается нарушением чувствительности. Интеллектуальное развитие ребенка не страдает. Существует поздняя дистальная мышечная атрофия с началом заболевания в 40 лет. Ген не картирован. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.
Невральные амиотрофии включают в себя различные формы болезни Шарко—Мари—Тута и синдрома Дежерина—Сотта. Это большая генетически гетерогенная группа заболеваний со сходной клинической картиной, в настоящее время обозначаемая как наследственные мотосенсорные полинейропатии. Патологический процесс затрагивает главным образом нижний двигательный неврон. Страдает либо тело мотонейрона, либо, что бывает чаще, его аксональная часть. Сходство клинических проявлений заключается в симметричности пареза, дистальной его локализации, преимущественном вовлечении в процесс перо- неальной группы мышц. Моторные нарушения часто сочетаются с сенсорными расстройствами. Парез сопровождается мышечной атрофией, которая в первую очередь затрагивают стопы, голени, затем кисти. Соответственно первыми снижаются, а затем утрачиваются ахилловы и коленные рефлексы. Дистальный парез рассматривают как дебют заболевания, в дальнейшем в процесс могут вовлекаться мышцы проксимального отдела и туловища. Течение наследственных полинейропатий медленно прогрессирующее. Степень прогрессирования и тяжесть заболевания в значительной мере зависят от типа нейропатии.
Перонеальная мышечная атрофия, или болезнь Шарко—Мари—Тута — наиболее распространенная наследственная периферическая нейропатия у человека. Известны аутосомно- доминантные, рецессивные и сцепленные с полом заболевания. Общая частота всех грех типов невральной амиотрофии составляет 1 на 2500. В границах амиотрофии выделяют две наиболее значимые формы.
Чаще встречается I тип (1р36-р35) моторной и сенсорной нейропатии с аутосомно-доминантным наследованием. Дебют заболевания относится к первому 10-летию жизни. Начальными симптомами можно считать слабость в дистальном отделе нижних конечностей и его деформацию в виде эквиноварусных стоп. В дальнейшем появляется слабость в дистальном отделе верхних конечностей. Возможен эссенциальный тремор пальцев рук. Снижаются глубокие рефлексы. Понижение поверхностной чувствительности возникает непостоянно и чаще в более поздней стадии болезни. Атрофии подвергаются мышцы стоп, голеней, кистей. Заболевание медленно прогрессирует. Типично снижение скорости проведения возбуждения по нерву.
Тип II моторной и сенсорной нейропатии с аутосомно-доми- нантным и аутосомно-рецессивным наследованием характеризуется более поздним началом по сравнению с I типом. Обычно процесс начинается с дистального отдела конечностей в виде слабости и утомляемости передней группы мышц голеней. Снижение и угасание рефлексов происходит медленнее, чем при I типе. Чувствительные нарушения возникают поздно и степень их менее выражена. Скорость проведения возбуждения по нерву нормальная. При морфологическом исследовании обнаруживается дегенерация аксонов.
Для аутосомно-рецессивной формы моторно-сенсорной нейропатии II типа характерно раннее начало и более тяжелое прогрессирующее течение. Начальные признаки болезни проявляются в первом 10-летии жизни, чаще в возрасте 3-5 лет. Парез, имеющий все признаки периферического, начинается с дистального отдела нижних, а затем верхних конечностей. Атрофия мелких мышц голени и стоп, а также предплечий и кистей сопровождается контрактурой, приводящей к деформации. Стопы принимают положение эквиноварусных, пальцы кисти согнуты в средних и концевых фалангах. Отмеченные дефекты моторики рано затрудняют самообслуживание ребенка. Двигательные нарушения сочетаются с сенсорными. Страдает поверхностная чувствительность по полиневритическому типу.
Тип III наследственной сенсорной и моторной нейропатии (lq22) — болезнь Дежерина—Сотта. Для нее характерна слабость в дистальном отделе конечностей с 6-7 лет. Слабость постепенно прогрессирует и переходит на проксимальный отдел. В таком же направлении угасают глубокие рефлексы. Появляются атрофия мышц, вторичная костная деформация, уплотнение нервных стволов — чаще локтевого и седалищного нервов. Может отмечаться боль в конечностях. При молекулярно-генетическом анализе показано, что синдром Дежерина—Сотта — не самостоятельная нозологическая форма, а аллельный вариант болезни Шарко—Мари—Тута. Наследование чаще аутосомно- доминантное.
Лечение нервно-мышечных заболеваний проводится по общепринятым стандартным схемам. Специфического лечения нет. Лечебные мероприятия проводят перманентно и комплексно, с учетом стадии заболевания, степени прогрессирования и характера патологического процесса. Большое место уделяется медикаментозному лечению, но им не ограничиваются. Широко применяют ортопедические, физиотерапевтические и бальнеологические методы терапии. Массаж и лечебная гимнастика входят в каждый цикл лечебных мероприятий.
Стандартная медикаментозная терапия рассчитана на улучшение энергетического баланса мышечной ткани, компенсацию периферического кровообращения и улучшение тканевого обмена. Важное место занимает лечение незаменимыми аминокислотами (метионин или глутаминовая кислота). Метионин назначается в дозе 0,3 г 3 раза в день, глутаминовая кислота — по 0,25 г 3 раза в день. Оба препарата назначают внутрь до еды. Курс лечения продолжается 1-1,5 мес.
Улучшение периферического кровообращения достигается использованием таких препаратов, как трентал, продектин. Трентал назначают внутрь 0,1 г 3 раза в день после еды. Спустя 1-2 нед. дозу уменьшают до 0,05 г. Курс лечения продолжается 3 нед. Продектин в дозе 0,15 г дают 3 раза в день на протяжении 3-4 нед.
Широко применяется комплекс витаминов группы В (Bt, В6, В12, В15). Витамин В, — тиамина хлорид 2,5% раствор 0,5-1 мл в/м. Витамин В6 — пиридоксин 5% раствор, вводится по 0,3— 1 мл в/м. Курс 15 дней. Витамин В12 — цианокобаламин 0,01% по 0,3-0,5 мл в/м, 15 инъекций. Витамин В15 — пангамат кальция, назначается внутрь, суточная доза детям до 3 лет — 50 мг, 3-7 лет — 100 мг, 7-14 лет — 150 мг, курс 20-30 дней.
В курс лечения нервно-мышечных заболеваний включаются средства антихолинэстеразного ряда, которые могут быть применены как внутрь, так и парентерально (Sol. Prosenni 0,005% 0,3-1 мл п/к, Sol Nivalini 0,5% по 0,1 мл на год жизни, но не более 1 мл п/к).
Из препаратов, влияющих на тканевой обмен, назначают рибоксин, карнитин, АТФ (1% раствор 0,5-1 мл в/м, 30 инъекций). Рибоксин принимают внутрь до еды 0,1-0,2 г 3 раза в день, курс 30 дней. Карнитин назначают внутрь в виде 20% раствора, детям до 6 лет по 14 капель, старше 6 лет — по 24-42 капли 3 раза в день в течение 1 мес.
Рекомендуется лечение гормональными кортикостероидными препаратами, например преднизолоном из расчета 1,5-2 мг/кг в сутки в течение 6 мес. Однако эффект в виде увеличения мышечной силы обычно кратковременный, только в первые 3 мес., затем состояние возвращается к исходному.
Больным мышечной дистрофией с сердечно-сосудистыми нарушениями, показаны кардиальные средства.
В патогенезе мышечных дистрофий важная роль принадлежит повышенной проницаемости мышечных мембран. Возникает дефицит энергетического баланса. С целью коррекции метаболических нарушений в мышечной ткани предложен метод лечения актопротектором бемитилом. Назначают его по 0,25 г 3 раза в день в течение 20 дней. Курсы проводят 2 раза в год.
Другая схема лечения состоит в комбинации бемитила с инстенон-форте. Доза 0,005 г/кг в сутки. Бемитил, входящий в этот комплекс, назначается из расчета 0,005 г/кг в сутки 2 раза в день в течение 30 дней, затем */2суточной дозы в качестве поддерживающей терапии 45-60 дней.
В лечении мышечных дистрофий рекомендуют использовать препарат энкат. Основой этого медикаментозного средства является смесь продуктов ферментативного гидролиза дрожжевой РНК. Препарат применяют в/м в виде 3,5% раствора. Детям 3-5 лет назначают по 1 мл, постепенно повышая дозу до 1,5 мл; детям 6-9 лет доводят дозу до 2 мл. Курс лечения состоит из 1520 инъекций. В год проводится 2-3 курса. Приведенные курсы лечения проводят не только при миодистрофиях, но и при невральных и спинальных амиотрофиях.
В лечении нервно-мышечных заболеваний используют также эссенциале. Основанием для его применения является дисли- пидемия. Лечение проводится комбинированным применением эссенциале в ампулах и эссенциале форте в капсулах.
Лечение больных не ограничивается медикаментозными средствами. Показаны ортопедические мероприятия, улучшающие функциональные возможности больных. Это специальная конструкция кроватей, матрацев, кресел. При медленном течении процесса, особенно при сенсомоторных полинейропатиях, показано хирургическое исправление деформаций стоп, улучшающее передвижение. Широкое применение получили лечебная гимнастика, массаж, которые проводятся без большой нагрузки на мышечную систему, с учетом индивидуальных возможностей больного. Физиотерапевтические методы, входящие в комплекс лечения, проводятся с учетом стадии заболевания и характера патологического процесса.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СИСТЕМЫ МОЗЖЕЧКА И ПИРАМИДНОЙ СИСТЕМЫ (НАСЛЕДСТВЕННЫЕ АТАКСИИ И ПАРАПЛЕГИИ)
Наследственные атаксии представляют собой разнородную группу заболеваний, в основе которых лежит поражение центральной нервной системы с преимущественным, но не единственным нарушением мозжечка и его связей. Атаксия может быть мозжечковой, спинальной или спиноцеребеллярной. Клинические варианты этих заболеваний весьма разнообразны и включают множество нозологических форм. Рассмотрим только наиболее важные из них.
Спиноцеребеллярная атаксия типа I. Заболевание имеет ряд синонимов: оливопонтоцеребеллярная атрофия тип I (ОРСА I), ОРСА тип Менцеля и др. Ген локализован на 6р23. В основе заболевания лежат прогрессирующие дегенеративные изменения в нейронах мозжечка, головного мозга и спиноцеребеллярном тракте. Клиническая картина складывается из атаксии, дизартрии, офтальмопареза и различной степени слабости. Атаксия начинается с изменений походки, пошатывания и неуверенности движений при ходьбе. В дальнейшем расстройства движений атактического характера появляются в руках. Возникают дисме- трия, адиадохокинез, статическая атаксия, интенционное дрожание. Типична нарастающая мышечная слабость, вначале в ногах, которая сопровождается мышечной гипертонией и повышением глубоких рефлексов. Речевые расстройства в виде мозжечковой дизартрии обусловлены включением в процесс соответствующих отделов нервной системы. Не остаются интактными и другие черепные нервы. Так, возможны птоз, паралич глазных мышц и даже офтальмоплегия. У отдельных больных встречается атрофия зрительных нервов, световая неподвижность зрачков. Нередки отклонения в высшей нервной деятельности в виде расстройства памяти и снижения критики. Заболевание начинается между 30 и 40 годами и постоянно прогрессирует. Подобно многим церебеллярным дегенерациям неблагоприятное влияние на течение болезни оказывают интеркуррентные инфекции.
Спинальная атаксия Фридрейха. Заболевание представляет одну из наиболее очерченных с клинической точки зрения форм. Клинические проявления болезни определяются вовлечением в процесс анатомических структур мозга. Дегенерации подвергаются задние и боковые канатики спинного мозга. Отмечено преобладание морфологических изменений в пучках Голля по сравнению с пучками Бурдаха. В процесс вовлекаются клетки столбов Кларка, корешки спинного мозга. Начало заболевания относится к 4-10-му годам жизни. Более позднее начало не типично. Ведущий клинический признак — атаксия, которая проявляется в виде неуверенности, шаткости при ходьбе. Больные ходят, широко расставляя ноги, часто падают. Как правило, положительный симптом Ромберга. Атаксия, обусловленная поражением задних столбов, сочетается с мозжечковой. Расстраиваются тонкие движения, ухудшается почерк, появляется атактическая мимика, мозжечковая дизартрия. Верхние конечности поражаются в меньшей степени, чем нижние. Мышечный тонус обычно снижен, сухожильные рефлексы также снижаются, а в дальнейшем угасают. Один из ранних симптомов болезни — отсутствие коленных и ахилловых рефлексов. Парез в начальной стадии болезни выражен слабо, в далеко зашедшем периоде заболевания могут отмечаться спастичность, повышение рефлексов, симптом Бабинского. Часто присутствуют расстройства глубокой чувствительности при полной сохранности поверхностной. Типичными следует считать изменения скелета, которые выражаются в сколиозе, кифосколиозе грудного отдела позвоночника. Часто обнаруживается деформация стоп по типу «полой» фридрейховской стопы. Нередко болезни Фридрейха сопутствуют заболевания сердца — миокардит или врожденные пороки сердца. Медленно прогрессирующее течение заболевания может измениться в сторону ухудшения под влиянием различных острых инфекций. В самостоятельную форму выделен вариант атаксии Фридрейха в сочетании с врожденной глаукомой, а также атрофией зрительного нерва и нейросенсорной тугоухостью. Тип наследования — аутосомно-рецессивный, ген локализован на 9ql 3-121.1.
Атаксия-телеангиэктазия Луи-Бар. Заболевание дебютирует в первые 3 года жизни. Мозжечковая атаксия является обычно первым симптомом поражения. Помимо мозжечковых расстройств часто развивается поражение стриопаллидарной системы в виде хореиформного гиперкинеза в мышцах лица и рук.
Реже развивается паркинсоноподобный синдром с ригидностью и гипомимией. Расстройства речи характеризуются дизартрией с замедленным произнесением слов. Наблюдаются симптомы диэнцефального поражения. У значительной части пациентов отмечается медленно прогрессирующая умственная отсталость. На 3-4-м году жизни у пациентов появляется сеть расширенных сосудов в виде телеангиэктазий, вначале на конъюнктиве глазных яблок, а в последующем на веках, лице, ушных раковинах. На коже встречаются пятна кофейного цвета, депигментированные участки, единичные ангиомы. Дефицит иммунной системы проявляется повышенной склонностью к респираторным заболеваниям, синуситу, пневмонии с развитием бронхоэктазов и пневмосклероза на фоне обнаруживаемой у больных гипох’аммагло- булинемии. Для больных характерна повышенная склонность к злокачественным новообразованиям, чаще лимфоидной ткани. Течение заболевания неуклонно прогрессирующе. Витальный прогноз крайне неблагоприятен. Тип наследования — аутосомно- рецессивный. Ген локализован на Ilq22-q23.
Маринеску—Шегрена синдром. Заболевание проявляется в раннем возрасте. К ведущему симптому относится спиноцеребеллярная атаксия. Из других неврологических симптомов отмечается мышечная гипотония, реже — пирамидная симптоматика, возможны парез и паралич. Для больных характерна умственная отсталость, чаще глубокая. Глазные симптомы включают врожденную двустороннюю катаракту, вначале зональную, затем полную, альтернирующее сходящееся косоглазие, аниридию, нистагм. Больные с синдромом Маринеску—Шегрена низкорослы, у них часто отмечаются различные аномалии скелета: кифо- сколиоз, лордоз, расщепление позвонков, анкилоз коленных и локтевых суставов, аномалия ребер, брахидактилия. Заболевание имеет медленно прогрессирующее течение. Ген не картирован.
Спастическая параплегия Штрюмпеля. Заболевание представляет гетерогенную группу с внутрисемейным сходством и межсемейной вариабельностью клинических проявлений. В основе болезни лежит дегенерация пирамидных путей спинного мозга. Морфологические исследования свидетельствуют о более широком вовлечении в процесс нервной системы, однако клиника ограничивается главным образом поражением двигательных путей спинного мозга. Типичны симметрично развивающиеся спастические восходящие параличи, начинающиеся с ног.
Интеллект обычно не страдает, черепные нервы сохранены, чувствительные и тазовые функции не нарушены. Заболевание начинается в первом 10-летии жизни, не исключается дебют на 1-м году жизни. К ранним симптомам болезни следует отнести утомляемость при ходьбе, спастичность ног и клонусы. Снижение силы и парез проявляются значительно позже. Таким образом, изменения тонуса превалируют над параличом. Мышечная пирамидная гипертония сопровождается повышением глубоких рефлексов, клонусом стоп и коленных чашечек. Рано отмечаются патологические стопные знаки — Бабинского, Россолимо и др. Кожные рефлексы длительное время сохранены. Чувствительная сфера не страдает. Походка больного отличается своеобразием. Ноги согнуты в тазобедренном и коленном суставах, бедра приведены, стопы деформированы по типу эквиноварусных. Больной идет, опираясь на носки и не отрывая стопы от пола.
Спастический паралич Штрюмпеля может сочетаться с многочисленными дополнительными симптомами. Среди них нистагм, атрофия зрительных нервов, косоглазие, интенционное дрожание и др. Течение болезни медленно прогрессирующее, тем не менее больные могут доживать до глубокой старости. Возможны аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный рецессивный (редко) тип наследования (Xq21-22 и 14q).
Наследственные дегенерации экстрапирамидной системы. Синдром Леша-Найхана. Заболевание наследуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой. В основе болезни лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантин-фосфорибозил- трансферазы (КФ 2.4.2.8). Мутантный ген фермента локализован в районе длинного плеча Х-хромосомы (Xq26-q27.2). Мутации гена чаще возникают в сперматогенезе и увеличиваются с возрастом отца. Существует молекулярная диагностика синдрома Леша-Найхана. Возможны определение гетерозиготного носительства и пренатальная диагностика. Намечается подход к генокоррекции заболевания. Гипоксантин-фосфорибозилтрансфера- за является ферментом, участвующим в регуляции метаболизма пуринов. Нарушение пуринового обмена приводит к патологии центральной нервной системы и внутренних органов.
Неврологическая симптоматика, по-видимому, обусловлена тем, что дефицит фермента меняет функцию допамина, снижает плотность допаминсодержащих нейронов особенно в таких структурах, как хвостатое ядро и скорлупа. Нарушаются допа- минергические связи. Снижается активность допадекарбокси- лазы и происходит накопление допамина. Уменьшается размер хвостатого ядра.
Клинические проявления заболевания начинаются с частой рвоты, жажды, полиурии. В последующем развиваются симптомы подагры. Повышается уровень мочевой кислоты в крови, возникают гематурия, кристаллурия, камни в мочевых путях, нефропатия. Соли мочевой кислоты отлагаются в суставах, вызывая артрит.
Неврологическая симптоматика, обусловленная поражением стриарной системы, характеризуется гиперкинезом хореоатетоидного типа. Заболевание сопровождается нарушением интеллектуального развития. В дальнейшем могут присоединяться спастические параличи. Типичным следует считать изменение поведения ребенка в виде аутоагрессии с нанесением самоувечий в виде обкусывания пальцев, губ, языка. Реже агрессия распространяется на окружающих. Заболевание прогрессирующее, с неблагоприятным витальным прогнозом.
Лечение симптоматическое, хотя имеются подходы и к патогенетической терапии. В первую очередь это применение алло- пуринола (.милурита), нарушающего синтез мочевой кислоты. Препарат способен повышать выделение мочевой кислоты с мочой. Происходит ингибирование фермента ксантиноксидазы, превращающей гипоксантин и ксантин в мочевую кислоту. Понижается образование уратов в сыворотке крови и предотвращается их отложение в тканях и почках. Усиливается выделение гипоксантина и ксантина с мочой.
Препарат назначают внутрь после еды. Его надо запивать боржоми или другими щелочными растворами. Кстати, щелочное питье должно присутствовать на протяжении всего дня, так как это препятствует образованию уратных камней в почках. Аллопуринол достаточно быстро и почти полностью (около 90%) всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация аллопуринола в плазме крови достигается в среднем через 1,5 ч.
Биотрансформация аллопуринола происходит в печени. Его метаболит аллоксантин также препятствует образованию мочевой кислоты, но его активность несколько меньше. Около 20% принятой дозы выводится кишечником, остальная часть аллопуринола и его метаболитов — почками. Период полувыведения аллопуринола из крови составляет 1-2 ч, аллоксантина — около 15 ч, поэтому ингибирование ксантиноксидазы в организме может продолжаться в течение почти 24 ч после однократного приема препарата. У больных с почечной и печеночной недостаточностью необходима коррекция дозирования.
Учитывая то, что препарат назначают для лечения и профилактики заболеваний, протекающих с гиперурикемией, дозы варьируют в зависимости от уровня мочевой кислоты в крови. Дозы препарата подбирают сугубо индивидуально. Частота приема 2-4 раза в день. Детям до 15 лет назначают по 10-20 мг/кг в сутки или 100-400 мг/сут. Курс активной терапии продолжается не менее 4 нед. Затем следует поддерживающая терапия. Очередной курс активной терапии проводится по показаниям при усиливающейся гиперурикемии.
При лечении аллопуринолом необходимо поддерживать диурез на уровне не менее 2 л в сутки. Желательно также, чтобы реакция мочи была нейтральной или слабощелочной, так как это предотвращает преципитацию уратов и образование конкрементов.
Показана также симптоматическая терапия: успокаивающие средства, ноотропы, препараты, влияющие на повышенный мышечный тонус, если у детей появляется спастичность. С целью миорелаксации назначают баклофен, снижающий мышечный тонус, в возрастной дозе, постепенно дозу увеличивают. Кратность приема 3 раза в сутки во время еды. Суточная доза для детей до 10 лет составляет 0,75-2 мг/кг. Подбор дозы производится индивидуально. Начинают прием с 2,5 мг/кг 3-4 раза в сутки, увеличивая дозу каждые 3 дня. Курс такой терапии длится 3-4 недели, затем назначается поддерживающая доза — для детей в возрасте 1-2 года — 10-20 мг/сут, 2-10 лет — 30-60 мг/сут.
При заболеваниях, обусловленных нарушениями пуринового обмена, большое значение придается диетотерапии с минимальным содержанием пуринов. Ограничению подлежат мясные продукты, рыба, кофе.
Гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД), или болезнь Вильсона—Коновалова, наследуется аутосомно-рецессивно. Мутантный ген локализован в области 13ql4-q21. Частота заболевания 2-3 на 100 тыс. гетерозиготное носительство 1:100.
Гепатолентикулярная дегенерация относится к наследственным заболеваниям, обусловленным дисбалансом обмена меди. Печеночные клетки утрачивают способность инкорпорировать медь в белок церулоплазмин и экспортировать медь из печени в желчь. Нарушение этой функции ведет к токсическому накоплению меди в печени, головном мозге, почках, роговице глаза и других тканях. Ранее предполагавшаяся мутация в гене церулоплазмина при ГЛД не подтвердилась. Выяснилось, что заболевание обусловлено наследственным дефектом медьтранспортиру- ющих АТФаз P-типа (7В). При нем резко снижается концентрация медьсодержащего белка плазмы крови церулоплазмина и в меньшей степени еще одного белка, участвующего в метаболизме меди, — цитохромоксидазы.
Название «гепатолентикулярная дегенерация» свидетельствует о сочетанном поражении печени и чечевидного ядра головного мозга. Тщательное изучение клиники и морфологии головного мозга показало, что патологический процесс в ЦНС значительно обширнее. Возникло новое название болезни — гепатоцеребральная дегенерация. Клинические проявления болезни разнообразны. Существует их внутрисемейное сходство. Известны несколько форм заболевания с поражением головного мозга. Наиболее значимые среди них — это ригидно-аритмоги- перкинетическая и дрожательно-ригидная формы.
Ригидно-аритмогиперкинетическая форма начинается в 7-15 лет. Ранние признаки болезни состоят в изменении мышечного тонуса, который приобретает характер экстрапирамидной гипертонии. Нарушения тонуса, как правило, начинаются в мышечных группах нижних конечностей и носят восходящий характер. Возможно и обратное распространение мышечной ригидности, т.е. с мускулатуры языка, глотки, рук. Повышение мышечного тонуса приводит к патологической установке конечностей, их деформации, затрудняющей передвижение. Реже мышечный тонус меняется по типу гипотонии. Главное место в клинических проявлениях заболевания занимает гиперкинетический синдром. Характер насильственных движений разнообразен. В начальной стадии болезни появляется дрожание конечностей, головы, речевой мускулатуры, усиливающееся при эмоциях, волнении, угасающее в покое и прекращающееся во сне. Дрожание неритмичное, большой амплитуды. Гиперкинезы могут быть атетоид- ными, хореиформными, торсионно-дистоническими. Вовлечение в процесс артикуляционной мускулатуры ведет к дизартрии, нарушается глотание. Глубокие рефлексы, как правило, грубо не меняются. Поверхностные рефлексы длительный период сохраняются. Чувствительность обычно не страдает, хотя тяжелый мышечный спазм может вызывать отчетливый болевой синдром. Болезнь может сопровождаться судорожными припадками. Эпилептический синдром возникает в развитом периоде болезни и усиливается в терминальной стадии.
Вторая по частоте форма ГЛД носит название дрожательноригидной. Заболевание начинается после 15 лет, течет медленнее и доброкачественнее. Клинические проявления состоят в нарастающей мышечной ригидности. Гиперкинез выражается умеренный дрожанием. Моторика больного страдает главным образом из-за скованности. Обязательно включается в патологический процесс при всех формах болезни печень. Скорее всего она поражается раньше, чем ЦНС. Известны клинические проявления ГЛД, при которых процесс ограничивается нарушением функции печени. Это висцеральная форма заболевания, больные находятся в сфере внимания гепатологов.
При всех формах ГЛД могут обнаруживаться типичные изменения глаз в виде роговичного кольца Кайзера—Флейшера в результате отложения меди на периферии роговицы в области лимба. Иногда кольцо можно обнаружить невооруженным глазом, но чаще с помощью щелевой лампы. Кольцо может быть сплошным или фрагментарным. Диагностическое значение кольца абсолютно для ГЛД. Достаточно закономерны отклонения в высшей нервной деятельности. Нарушается эмоционально-волевая сфера, позднее снижаются интеллектуальные возможности.
Важное диагностическое значение имеют показатели церулоплазмина в сыворотке крови, уровень которого снижается существенно. Параллельно резко увеличивается выделение меди с мочой. КТ и МРТ подтверждают клиническую диагностику ГЛД, определяя атрофические изменения полушарий головного мозга, мозжечка, подкорковых структур и увеличение ликворных пространств.
При патоморфологическом исследовании обнаруживают изменения печени в виде цирроза со специфическими компонентами, типичными для данного заболевания. Поражаются почки. В ЦНС первое место по глубине поражения занимают подкорковые структуры: стриарная система — хвостатое ядро и скорлупа. Не остаются интактными и другие образования, но их поражение менее грубое.
Основным принципом лечения в настоящее время является связывание и выведение избыточной меди из организма больного. Из группы комплексонов был выбран менее токсичный унитиол. Курсы терапии этим препаратом продолжительностью 20-30 дней проводятся внутримышечно по 5 мл 5% раствора. Из расчета 50 мг или 1 мл 5% раствора на 10 кг массы тела. Для повторного курса необходим биохимический контроль.
Более успешным оказалось применение d-пеницилламина (купренил), активно выводящего медь, комплексообразующего средства, активность которого распространяется главным образом на ионы металлов в первую очередь на ионы меди. Комплекс пеницилламина с металлами выводятся почками. Капсулы d-пеницилламина выпускаются в дозах 0,15 г и 0,25 г. Лечение проводится постоянно. Доза подбирается под контролем биохимических показателей крови и мочи: суточная экскреция меди с мочой (после первой недели лечения) должна превышать 2 мг; уровень свободной меди в сыворотке должен быть менее 10 мкг/мл.
По данным НИИ неврологии РАМН, начало лечения пени- цилламином сопровождается резким увеличением выделения меди с мочой. Сдвиг медного баланса может способствовать усилению неврологической симптоматики, особенно дрожания. В этих случаях необходим индивидуальный контролируемый подбор препарата.
Назначают пеницилламин внутрь за 1 ч до приема или через 2 ч после приема пищи. Биоусвояемость колеблется от 40 до 60%. Максимальная концентрация препарата в крови возникает примерно через 4 ч. В крови связывание с альбуминами составляет более 70%. В печени препарат превращается в два неактивных водорастворимых метаболита (дисульфид-пеницилламин и цисте- ин-пеницилламин-дисульфид), выводимых почками (60-80%). Период полувыведения из крови 2 ч (при ревматоидном артрите до 7-10 ч). Кратность назначения 2-3 раза в день.
Нежелательные эффекты пеницилламина: потеря вкуса, язвы слизистой оболочки рта, афтозный стоматит, глоссит; ранняя (через 1-2 мес.) и более опасная с глубоким поражением кожи, зудом — поздняя (через 6 мес.) сыпь; тромбоцитопения (иногда тяжелая до 50 х 109/л), анемия, лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения; протеинурия (иногда тяжелая — потеря белка более 5 г/сут); редко — гепатит, панкреатит, макромастия, клитеромегалия, вирилизация. При большинстве вышеназванных осложнений прием препарата необходимо прекратить и можно назначить динатриевую соль этилендиамиитетрауксус- ной кислоты.
Принципиально иным, менее токсичным препаратом в лечении ГЛД следует считать цинксодержащее лекарство — сульфат цинка, также вытесняющее избыточное содержание меди из тканей. Связываясь с белками кишечника, цинк способствует выведению меди с желчью и калом. Препараты цинка действуют не столь активно, как пеницилламин. Но цинк имеет преимущество — не вызывает обострения процесса в начале лечения. Не отмечается токсического эффекта при длительном его применении. При лечении взрослых больных назначается 200 мг 3 раза в день за полчаса до еды, из расчета 50 мг или 1 мл 5% раствора на 10 кг массы тела. Обосновано применение препаратов цинка в доклинической стадии болезни.
Есть данные о положительном эффекте применения метода «вспомогательной печени» при ее выраженном циррозе. При абдоминальной форме ГЛД предлагается пересадка печени.
Наряду со специфической терапией в курс лечения включают антиоксиданты: а-токоферол, эссенциале, витамин С, используют комплекс витаминов группы В. Большое значение придается диетотерапии. Из пищи исключаются продукты, содержащие в большом количестве медь: кофе, бобовые, орехи, шоколад.
Хорея Гентингтона. Преобладают в клинической картине болезни хореический гиперкинез и интеллектуальные нарушения. Гиперкинез охватывает всю произвольную мускулатуру. Страдает мимический и артикуляционный аппарат в виде гримасничания, зажмуривания глаз, оскала зубов и др. Гиперкинез артикуляционных мышц приводит к нарушению речи, которая становится невнятной, отрывистой, толчкообразной. Гиперкинез нижних конечностей приводит к изменению походки, она теряет плавность, ноги совершают внезапные избыточные движения достаточно большой амплитуды. В руках отмечаются неритмичные, размашистые, непроизвольные, насильственные движения. В гиперкинез в большей степени включаются проксимальные отделы конечностей. Измененяется почерк, затрудняются тонкие движения рук. Любая эмоциональная нагрузка усиливает гиперкинезы. Мышечный тонус, по крайней мере в начале заболевания, имеет тенденцию к снижению. Вслед за гиперкинезами появляются изменения высшей нервной деятельности. Серьезно страдают психические функции, постепенно снижаются интеллектуальные возможности, беднеет эмоциональная сфера. Больные становятся легко возбудимыми, раздражительными и в дальнейшем агрессивными. Постепенно утрачивается интерес к окружающему, прогрессирует деменция. Начало заболевания в виде гиперкинезов относится к 30-40 годам. Возможно и более раннее начало, прежде всего, ювенильной формы болезни. Чем раньше появляются клинические признаки, тем неблагоприятнее развивается болезнь. Наоборот, менее злокачественно протекают формы с поздним дебютом (после 60-70 лет). Наряду с гиперкинетическими проявлениями хореи, описаны акинетико-ригидные формы. Течение заболевания хроническое, прогрессирующее. Продолжительность 10-20 лет. Тип наследования — аутосомно- доминантный. Ген локализован на 4р16.3.
Деформирующая мышечная дистония. Заболевание имеет ряд симптомов, наиболее частый — торсионная дистония. Генетическая гетерогенность болезни подтверждается как доминантным, так и рецессивным типом наследования. Доминантно наследуемые формы начинаются на 2-м 10-летии жизни и протекают более мягко, чем рецессивные. Последние дебютируют на 1-м 10-летии жизни. Деформирующая мышечная дистония обусловлена прогрессирующими дегенеративными изменениями в экстрапирамидных структурах головного мозга (базальные ганглии, ядра мозжечка). В патогенезе заболевания важная роль принадлежит изменениям функциональной активности до- фаминергических структур мозга с нарушением реципрокной иннервации и развитием торсионного, вращательного гиперкинеза. Основной клинический синдром состоит из своеобразных изменений мышечного тонуса и медленных тонических гипер- кинезов в мышцах конечностей, шеи и туловища. Существуют локальные и генерализованные формы торсионной дистонии. При локальной форме процесс может ограничиваться только одной конечностью. Например, рукой или ногой, или мускулатурой шеи. Вместе с тем следует отметить, что локальная форма торсионной дистонии может быть дебютом генерализованного процесса. Развернутая клиническая картина генерализованной формы определяется наличием тонических вращательных гиперкинезов. Это насильственные повороты головы, как правило, в одну и ту же сторону. Ротаторные движения в мускулатуре верхних конечностей чаще направлены внутрь. То же можно отметить и в нижних конечностях. Движением в виде поворота вокруг оси позвоночника охватывается и мускулатура туловища. В покое, в состоянии мышечного расслабления, например в положении лежа, гиперкинезы уменьшаются. При активных движениях, ходьбе они резко усиливаются. Происходит повышение мышечного тонуса, препятствующее активному движению. Больные вынуждены остановиться, сесть, расслабить мышцы и только после короткого отдыха продолжать движение. Позы больных в развитой стадии болезни вычурные из-за постепенно развивающейся контрактуры суставов, препятствующей передвижению больных. Мышечный тонус меняется, от грубой ригидности до гипотонии в зависимости от позы конечности. Вовлечение в процесс артикуляционной мускулатуры, языка, глотки приводит к нарушению их функции. Начальные симптомы могут проявиться в виде поражения верхних конечностей, шеи, языка с последующим распространением в нисходящем направлении. Возможен и обратный тип разворачивания процесса. Чувствительность не страдает. Интеллектуальные расстройства не типичны. Течение заболевания медленно прогрессирующее, приводящее больного к инвалидизации и утрате способности к самостоятельному передвижению. При аутосомно-доминантном наследовании ген локализован на 9q32-q34, при Х-сцепленном рецессивном — на Xq21.3.
Болезнь Паркинсона, паркинсонизм. В основе заболевания лежит нарушение обмена катехоламинов в базальных ганглиях головного мозга. Особенно страдают дофаминергические нейроны черной субстанции, что ведет к дефициту нейромедиатора дофамина. Нарушение одного звена метаболизма приводит к дезорганизации деятельности, прежде всего, экстрапирамидной системы. Патоморфологические данные свидетельствуют о процессе главным образом в области черной субстанции и бледного шара. Клиническая картина складывается из дрожания, изменения мышечного тонуса по типу ригидности, скованности, бедности движений и комплекса вегетативных расстройств. Дрожание в большинстве случаев относится к начальным симптомам болезни. Оно стереотипно, ритмично реализуется с частотой до 80 движений в минуту. Формула гиперкинеза, который начинается с дистальных отделов верхних конечностей, определяется как движения в виде счета монет. Большой палец руки делает движение в виде приведения и отведения, остальные пальцы совершают сгибание и разгибание в суставах основных фаланг. В дальнейшем в гиперкинез вовлекаются и более проксимальные отделы верхних и нижних конечностей. Дрожание охватывает нижнюю челюсть, артикуляционный аппарат и туловище. При активных движениях дрожание уменьшается. Следующим по значимости кардинальным симптомом является повышение мышечного тонуса экстрапирамидного характера с возможностью обнаружения при пассивных движениях симптома «зубчатого колеса». В покое повышение мышечного тонуса выражено отчетливее. Отмеченное изменение мышечного тонуса препятствует движениям больного, он как будто утрачивает способность управлять собственной моторикой. Затрудняется начало движения. Затем, двигаясь по инерции, больной с трудом останавливается. Меняется поза больного из-за преобладания мышечного тонуса в мышцах-сгибателях. Типичны бедность движений в конечностях, мимических и других мышцах, скованность больного. Любое совершаемое движение замедлено (брадикинезия). Клиническая картина дополняется наличием разнообразных вегетативных расстройств. Рефлекторная сфера грубо не страдает. Рефлексы либо не изменяются, либо умеренно повышаются. Чувствительность не страдает. Со стороны психической деятельности отмечается расстройство эмоциональной сферы. Течение заболевания медленно прогрессирующее. Нарастающая мышечная ригидность, бради- и олигокинезия приводят больного к полной обездвиженности.
Болезни накопления липидов. Амавротическая идиотия Тея—Сакса. В патогенетическом отношении заболевание связано с дефицитом фермента гексозаминидазы А. Заболевание дебютирует, как правило, в конце первого полугодия жизни. Ребенок, ранее развивающийся обычно, утрачивает приобретенные навыки, интерес к окружающему, контакт с близкими, не может фиксировать взгляд, следить за предметами. На глазном дне довольно рано обнаруживается симптом «вишневой косточки» с последующей атрофией зрительных нервов и слепотой. Параллельно развиваются парезы и параличи, грубо нарушается психическое развитие ребенка. Для больных характерна повышенная реакция на звуковые раздражения, отмечаются судороги, преимущественно тонические. Витальный прогноз крайне неблагоприятен. Смерть наступает обычно через 1,5-2 года после начала заболевания на фоне кахексии и децеребрационной ригидности. В тканях мозга и внутренних органах отмечается накопление Сш2-ганглиозидов. Мутантный аллель в гетерозиготном состоянии с частотой 1:40 встречается у евреев, выходцев из Восточной Европы. Однако внедрение соответствующих скринирущих программ в данных популяциях позволило за последние годы существенно снизить частоту этого летального заболевания. Наследование аутосомно-рецессивное. Ген локализован на 15q23-24.
Болезнь Сандхоффа. В основе патогенеза заболевания лежит дефицит Р-гексозамип идазы А и В. Клинически протекает сходно с амавротической идиотией Тея—Сакса, дебютирует в первом полугодии жизни. В клинической картине доминирует регресс моторных навыков и психических функций. У больных отмечается вторичная микроцефалия, мышечная гипотония. При осмотре глазного дна — симптом «вишневой косточки». Заболевание протекает прогредиентно, больные погибают, как правило, в возрасте до 3 лет. В тканях мозга и внутренних органах отмечается накопление Ст2-ганглиозидов. Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Лейкодистрофии. Болезнь Крабе. Глобоидно-клеточиая форма лейкодистрофии. Первые проявления болезни обнаруживаются в грудном возрасте (от 3 до 12 мес.) повышенной возбудимостью, плаксивостью. Временами наблюдается пронзительный крик с судорогами. Часто бывает гипертермия. При неврологическом обследовании — спастический тетрапарез, нередко атрофия зрительных нервов, снижение слуха. Отмечается отставание в психическом развитии. Заболевание протекает прогредиентно с появлением бульбарных симптомов, децеребрации, кахексии. Дети, как правило, погибают на втором году жизни. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Ген локализован на 14q.
Метахроматическая лейкодистрофия. Первые проявления болезни обнаруживаются в возрасте 2-3 лет и позже, реже на первом году жизни. Ранние клинические признаки: двигательные расстройства, мышечная гипотония, снижение рефлексов, атаксия, нистагм. Позже присоединяются судороги, появляется гипертония мышц, атрофия зрительных нервов. Нарастает снижение психического развития, возникает нарушение речи, снижение зрения, слуха, развиваются тетраплегия, бульбарные расстройства. Летальный исход наступает через несколько лет от начала болезни. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Ген локализован на 22q.
Лейкодистрофия Пелицеуса—Мерцбахера. Начало заболевания в раннем возрасте (нередко в первые 3-5 мес.). Первые признаки болезни — нистагм, дрожание головы, атаксия, в дальнейшем появляется парез конечностей спастического характера. Наблюдается некоторое снижение интеллектуального развития. Заболевание имеет медленное прогредиентное течение с возможными ремиссиями. Наследование Х-сцепленное рецессивное. Ген локализован на Xq22.
Этим термином обозначается группа заболеваний, в основе которых лежит сочетанное поражение нервной системы и кожи. Факомагозы также определяют как кожно-нервный синдром. Нередко заболевания сопровождаются нарушениями внутренних органов, эндокринной и костной систем. Принято разделять факоматозы на бластоматозы (нейрофиброматоз, туберозный склероз) и ангиоматозы (атаксия-телеангиэктазия, энцефалотригеминальный ангиоматоз).
Нейрофиброматоз (Реклингхаузена болезнь). Нейро- фиброматоз — гетерогенная группа заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, высокой пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью мутантного гена. Распространенность среди населения составляет 1:2500-1:3000. Клинические проявления и преимущественная локализация процесса дали основание для разделения заболевания на периферические и центральные формы, возможны смешанные и комбинированные формы. Общими для всех форм следует считать кожные проявления в виде пятен различного размера цвета «кофе с молоком». Типично расположение пятен в подмышечных впадинах. Периферические формы характеризуются опухолевидными разрастаниями в виде узелков на коже, в подкожной клетчатке по ходу нервных стволов. Это может вызывать болевые ощущения, парестезии, гиперестезии в зоне иннервации соответствующего нерва. Двигательные нарушения в виде пареза или паралича не типичны. Встречается поражение различных оболочек глаза, век. Возможна локализация процесса в костной системе (позвоночник, длинные трубчатые кости). Клинические проявления центральной формы нейрофиброматоза обусловлены вовлечением черепно-мозговых нервов. Чаще других поражаются слуховые и зрительные нервы. Возможна локализация процесса в области больших полушарий, мозжечка и других отделов головного мозга. Не исключен и спинальный уровень поражения. Болезнь Реклингаузена может сопровождаться интеллектуальной недостаточностью, судорожным синдромом. Наследование — аутосомно-доминантное. Ген локализован на 17ql 1.2 (тип I), 22ql 1.2l-ql,3 (тип II).
Туберозный склероз. Туберозный склероз (болезнь Бурне- виля—Прингла, эпилойя) встречается с частотой 1 на 100 тыс. населения, характеризуется высокой долей новых мутаций (около 65%) и варьирующей экспрессивностью мутантного гена. Клинические проявления заболевания складываются в зависимости от преимущественного поражения головного мозга (разрастание глии и атипичных мультиполярных клеток в области бугорков) либо кожных покровов. Для последних характерно сочетание пигментированных пятен с участками депигментации в различных отделах туловища и конечностей. Специфичны изменения кожи, часто наблюдаемые в поясничной области в виде так называемой шагреневой кожи. Возможен фиброзный ангиоматоз в области крыльев носа и подбородка. Типичны разрастания сальных желез на спинке носа и щеках. Тяжесть заболевания определяется вовлечением в процесс головного мозга. У большинства больных уже в детском возрасте имеется та или иная степень снижения интеллекта, нарастающая в процессе жизни больного. Характерен эпилептический синдром. Судорожные приступы по своим клиническим проявлениям весьма полиморфны. Противоэпилептическая терапия, как правило, малоэффективна. Иногда на глазном дне в области диска зрительного нерва обнаруживаются специфические разрастания, носящие название «тутовая ягода». Возможно вовлечение в опухолевый процесс других органов — почек, печени, сердца с последующей склонностью к малигнизации. Заболевание характеризуется медленно прогрессирующим течением. Наследование аутосомно-доминантное. Ген локализован на 9р33-р34 (тип I).
Энцефалотригеминальный ангиоматоз Штурге—Вебера.
Заболевание относится к группе ангиоматозов. Типична триада клинических симптомов: ангиома на коже лица, ангиоматозное поражение мягких мозговых оболочек, врожденная глаукома. Ангиомы на лице располагаются в области иннервации первой и второй ветвей тройничного нерва. Этот признак болезни обнаруживается сразу после рождения ребенка. Распространенность и выраженность ангиомы лица вариабельна. Реже плоские ангиомы располагаются на коже других частей тела. Ангиомы сосудистой оболочки головного мозга, как правило, расположенные гомолатерально относительно пятна на лице, могут проявиться судорожными припадками. Возможно обнаружение этих сосудистых новообразований рентгенологически, если ангиома обызвествлена. Изменения глаз проявляются в виде глаукомы на стороне измененной кожи лица, которая склонна к прогрессированию. Нередко оказывается сниженным интеллект в виде различной степени умственной отсталости, часто протекающей как прогрессирующая деменция. Течение болезни в большинстве случаев медленно прогрессирующее, реже стационарное.
ДРУГИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ С ПОРАЖЕНИЕМ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой (Мартина—Белл синдром). Синдром Мартина—Белл (рецессивная, сцепленная с полом умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой; синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы) впервые описан на основе клинико-генеалогических исследований в 1943 г. J. Martin и J. Bell. Наиболее существенным в изучении данной проблемы явилось цитогенетическое исследование, проведенное Н. Labs (1969), который при определенных условиях культивирования обнаружил изменения в виде перетяжек района 27-28 длинного плеча Х-хромосомы (Хр27-28) у больных мужчин и в меньшей степени у женщин — носительниц мутантного гена. Этот цитогенетический феномен получил название фрагильности (ломкости, хрупкости) и стал маркером для одной из форм умственной отсталости, наследующейся как рецессивный Х-сцепленный признак. Популяционная частота синдрома Мартина—Белл составляет, по данным литературы, 1:1000-1:2000 среди лиц мужского пола, т.е. это вторая по частоте форма умственной отсталости после синдрома Дауна. В клинической картине ведущим симптомом является интеллектуальный дефект различной степени (IQ= 13-75) в сочетании с лицевыми и соматическими аномалиями. У части больных встречаются психопатические нарушения в виде двигательной расторможенности, персевераций, эхолалии, аутизма. В 10-15% случаев наблюдается судорожный синдром, не требующий длительной специфической терапии. В соматическом статусе пациентов с синдромом Мартииа—Белла нередко отмечаются долихоцефалия, выступающий лоб, удлиненное лицо, крупные (оттопыренные) ушные раковины, светлая радужка, массивный подбородок, крупные кисти и стопы, гипермобильность суставов, макроорхизм. Ген локализован на Xq27.3.
Лоу синдром (окулоцереброренальный синдром). Клиническая картина заболевания складывается из сочетания туболонатии, неврологических расстройств и поражения органа зрения. С рождения отмечается резкая мышечная гипотония со снижением сухожильных рефлексов. В последующем дети значительно отстают в психомоторном развитии. Больные часто возбуждены, двигательно расторможены, возможен судорожный синдром. У детей с синдромом Лоу часто уже с рождения отмечается двусторонняя катаракта с глаукомой в первые месяцы жизни. Постепенно развивается ренальный рахит на фоне канальцевой дисфункции почек с генерализованной гипераминацидурией, протеинурией, почечным ацидозом и фосфатурией. Витальный прогноз неблагоприятный, большинство больных погибают в первом 10-летии жизни в результате почечной недостаточности. Наследование — рецессивное — Х-сцепленное. Ген локализован на Хр26.1.
Гидроцефалия наследственная (сильвиева водопровода стеноз). Данная форма характеризуется внутричерепной гипертензией, сопровождающейся рвотами, страбизмом, негрубым спастическим парезом с повышением сухожильных рефлексов. В случае деформации костных структур основания черепа прогрессирует нарушение стволовых функций. Нередко сочетается с кожными проявлениями в виде участков гиперпигментации и депигментации. На глазном дне — застойные явления, отек диска зрительного нерва. Наследование Х-сцепленное. Ген локализован на Xq28.
Церебросухожильный ксантоматоз. Заболевание является одной из форм нарушения липидного обмена с повышенным содержанием в крови холестанола при нормальном содержании холестерина. К ранним клиническим симптомам относятся сухожильные ксантомы. Вследствие отложения кристаллов холе- станола происходит увеличение в размере ахилловых сухожилий. Неврологическая симптоматика начинается с повышения ахилловых рефлексов. В дальнейшем отмечаются центральный паралич глазодвигательных мышц, атаксия, гемианопсия, зрительная агнозия, прогрессирующая деменция. Течение заболевания медленно прогрессирующее. В поздних стадиях (иногда спустя несколько десятилетий от начала заболевания) — клиника бульбарных расстройств, сердечно-дыхательные кризы. Смерть больных наступает в результате сердечно-сосудистой недостаточности. При патологоанатомическом исследовании обнаруживают диффузный отек клеток Пуркинье, двигательных клеток передних рогов спинного мозга, накопление холестанола в мозжечке и ножках мозга. Наследование — аутогенно-рецессивное. Ген локализован на 2q33.
Фенилкетонурия. В основе патогенеза заболевания лежит дефицит фермента печени фенилаланин-4-гидроксилазы. В результате биохимического блока нарушается гидроксилирование фенилаланина в тирозин. Накопление фенилаланина и его дериватов (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная кислоты и др.) приводит к вторичным нарушениям, в том числе накоплению в ткани мозга недоокисленных продуктов обмена, блокирующих нормальный метаболизм.
Ведущим клиническим симптомом при фенилкетонурии является задержка психического развития, обнаруживаемая, как правило, в возрасте 4-6 мес. В последующем большинство больных имеют значительную степень интеллектуального недоразвития, чаще имбецильность. Психические расстройства касаются не только интеллектуальной сферы, но и поведения. У части детей уже в первые месяцы жизни отмечается повышенное беспокойство в виде беспричинного крика, нарушения сна, реже — вялость, сонливость. У более старших детей изменения поведения характеризуются возбуждением с двигательными стереотипами, аутизмом, реже психотическими расстройствами. Примерно у 50% больных наблюдается судорожный синдром. Пароксизмы чаще имеют характер импульсивных или малых припадков. Неврологическая симптоматика неспецифична и может включать вторичную микроцефалию, изменение мышечного тонуса по гипотоническому или гипертоническому типу, гиперрефлексию, клонус стоп, пирамидные знаки, гиперкинез. Для детей в развернутой стадии заболевания характерен своеобразный затхлый, «мышиный» запах, связанный с присутствием в моче фенилуксусной кислоты.
Следует подчеркнуть, что вышеуказанная симптоматика характерна для случаев с поздней диагностикой заболевания. В то же время выявление гомозигот по фенилаланингидрокси- лазному гену в периоде новорожденности в рамках скрииирую- щих программ и последующая диета, обедненная фенилаланином, позволяют избежать вторичных осложнений, характерных для фенилкетонурии. Наследование — аутосомно-рецессивное. Ген локализован на 12q24.1.
Норри болезнь (окулоакустико-церебральная дегенерация). Главным клиническим симптомом заболевания является врожденная отслойка сетчатки. Страдают, как правило, оба глаза, больные с детства слепые. У большинства из них наблюдается умственная отсталость и прогрессирующая нейросенсорная тугоухость. Тип наследования — Х-сцепленный рецессивный. Ген локализован на Хр11.4.
Менкеса синдром (синдром «курчавых волос», трихопо- лидистрофия). К ранним симптомам заболевания относят нарушение терморегуляции в периоде новорожденности, транзиторную желтуху, плохую прибавку массы тела. В последующем быстро появляются приступы судорог, устойчивых к антиконвульсивной терапии. Психомоторное развитие больных детей останавливается, нарастает спастический парез, прогрессирует деменция. У больных характерно изменяется структура волос: волосы редкие, ломкие, скрученные (закрученные вдоль продольной оси) и часто светлые. Витальный прогноз крайне неблагоприятен. Дети погибают, как правило, в возрасте до 3 лет. При патологоанатомическом исследовании обнаруживают атрофию мозга, расширение желудочков, очаги дегенерации, деструкцию паренхимы, глиоз. Тип наследования — Х-сцепленный рецессивный. Г ен локализован на Xql3.
Гомоцистинурия. В основе заболевания лежит энзиматический блок в обмене метионина, обусловленный дефицитом цистатионин-синтазы, ответственной за реакцию конденсации гомоцистеина и серина с последующим превращением в циста- тионин. В результате ферментного блока в тканях накапливаются гомоцистин и метионин. Большое количество гомоцистина и метионина обнаруживается в крови, моче, ликворе. Положителен экспресс-тест с цианид-нитропруссидом на присутствие в мочесеросодержащих аминокислот. Выделяют пиридоксинзависимую и пиридоксинрезистентную формы гомоцистинурии. При пиридоксинзависимой форме удается активировать цистатио- нинсинтетазу большими дозами витамина В6. При пиридоксин- резистентной гомоцистинурии воздействие витамина В6 оказывается неэффективным.
Неврологическая симптоматика неспецифична. Возможны судороги, мышечная гипотония либо спастичность, сухожильная гиперрефлексия, тремор, слабая окраска радужной оболочки, вегетативные расстройства, психопатические проявления, общее недоразвитие речи, дизартрия. Приблизительно у 75% больных отмечается умственная отсталость — от пограничной до глубокой. Процесс прогредиентный. Соматические аномалии проявляются марфаноподобным фенотипом: арахнодактилия (долихо- стеномелия), кифосколиоз, деформация грудной клетки, эктопия хрусталика. Нередко больные имеют мягкие, светлые, вьющиеся волосы, голубые радужки. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Ген локализован на 21q22.3.
Цитруллинемия (цитруллинурия). Биохимической основой заболевания является недостаточность синтетазы аргинин-янтарной кислоты (аргинин-сукцинат-синтетаза) (КФ 6.3.4.5), участвующей в присутствии АТФ в реакции конденсации цитрулли- на и аспарагиновой кислоты с образованием аргинин-янтарной кислоты. В результате энзиматического блока нарушается синтез мочевины с последующей гипераммониемией, являющейся непосредственной причиной интоксикации. При этом в крови и моче резко повышается концентрация цитруллина. Заболевание дебютирует в грудном возрасте рвотой, обезвоживанием, коматозными состояниями, повышенной возбудимостью, судорогами. В неврологическом статусе отмечают мышечную гипотонию с гиперрефлексией. Наблюдается прогрессирующая задержка нервно-психического развития. Тип наследования — аутосомно- рецессивный. Ген локализован на 9q34.
Фукозидоз. В основе заболевания лежит дефицит лизосом- ного фермента a-L-фукозидазы (КФ 3.2.1.51), участвующей в расщеплении фукозосодержащих гликолипидов. В результате ферментативного блока происходит накопление в тканях фуко- зосодержащих нейтральных полисахаридов, увеличение содержания фукозосодержащих липидов в клетках печени и мозга. Клинически выделяют две формы фукозидоза. Первая дебютирует обычно на 2-м году жизни в виде прогрессирующего отставания в психомоторном развитии, постепенного снижения реакции на окружающее, тремора, спастического пареза. Возможен судорожный синдром. В соматическом статусе умеренно выраженные черты гаргоилизма. Витальный прогноз — неблагоприятный. При второй форме неврологическая симптоматика менее выражена и в целом заболевание прогрессирует более медленно. Типична диффузная ангиокератома туловища. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Ген локализован на 1р34.
Изложенные выше наследственные заболевания нервной системы и наследственные синдромы не исчерпывают всего многообразия этой патологии. Акцент сделан на болезни, наиболее важные в педиатрической практике. Представлены в основном клинические критерии, необходимые для решения диагностической задачи и своевременного направления в медико-генетические центры с целью профилактики заболевания в семье и лечения.