A. Аутоантигены щитовидной железы
Передняя доля гипофиза синтезирует тиреотропный гормон (ТТП, связывающийся с рецепторами ТТГ на клетках щитовидной железы. Иодид окисляется до молекулярного иода и связывается с тирозином. Моноиодтирозин и дииодтирозин взаимодействуют с тирог- лобулином (Тг) и под действием тиропероксидазы (ТПО) превращаются в трииодтиронин Т3 и тетраиодтиронин Т4. После отщепления тироглобулина Т3 и Т4 попадают в циркуляцию. Перечисленные белки могут являться иммуногенными мишенями, антитела к которым обнаруживаются в крови пациентов с заболеваниями щитовидной железы.
Б. Наиболее важные аутоантитела
В патогенезе наиболее важными аутоантителами являются те, что направлены против рецепторов ТТГ. Они могут имитировать нормальную работу ТТГ (тиреостимулирующие антитела (TSA)), приводя к повышению активности щитовидной железы (гипертиреоз), или полностью блокировать стимуляцию ТТГ (ТТГ-блокирующие антитела (TSBA)), ингибируя активность щитовидной железы (гипотиреоз). Третья группа антител (антитела, ингибирующие связывание ТТГ (TBID) способны стимулировать рецепторы ТТГ, но при этом одновременно блокируют связывание ТТГ. Такая ситуация может привести к развитию как гипертиреоза, так и гипотиреоза.
B. Базедова болезнь (болезнь Грейвса)
Базедова болезнь является типичным примером иммуногенного гипертиреоза. Она поражает главным образом женщин и связана с гаплотипами HLA-DR3 и HLA-B8. Основной особенностью заболевания является диффузное увеличение щитовидной железы (зоб). К другим характерным проявлениям заболевания относятся выпячивание глазного яблока (экзофтальм) и ограниченная микседема кожи (уплотнение кожи в результате накопления мукополисахаридов). Повышенный уровень синтеза гормонов Т3 и Т4 усиливает чувствительность пациента к катехоламинам, что приводит к развитию нервозности, потливости, непереносимости жары, к уменьшению массы тела, диарее, тремору и тахикардии.
Синтез аутоантител против рецепторов ТТГ предположительно провоцируется вирусными антигенами с высоким уровнем гомологии с рецептором (рис. В2). Клетки типа Тн2 способствуют дифференцировке плазматических клеток и образованию антител при участии ИЛ-4 и ИЛ-6. Аутоантитела, действующие как агонисты (TSA), связываются с рецептором ТТГ, стимулируя синтез гормонов более настойчиво, чем это делает естественный ТТГ. У пациентов с болезнью Грейвса также обнаруживают антитела TBII. Эти иммуноглобулины блокируют связывание ТТГ вдоль всего внеклеточного домена рецептора ТТГ. В зависимости от степени развития этого процесса у пациента может наблюдаться гипертиреоз, эутиреоз или гипотиреоз.
Эндокринная орбитопатия (рис. В3) чаще всего наблюдается при болезни Грейвса, но может быть и независимым заболеванием. Экзофтальм (см. фото) связан с отеком глазных мышц (КТ-сканирование), пролиферацией ретроорбитальной клетчатки и инфильтрацией лейкоцитами. Возможно, имеет место перекрестная реактивность эпитопов глазных мышц и ТТГ. Фибробласты ретроорбитальной области по всей видимости секретируют молекулы, сходные с рецепторами ТТГ, и молекулы адгезии, что делает их рецептивными к аутоантителам против рецепторов ТТГ.
Г. Тиреоидит Хашимото
Разрушение щитовидной железы в результате образования зоба Хашимото — это обычная причина возникновения гипотиреоза. Типичными симптомами заболевания являются хроническая усталость, боязнь холода, брадикардия и увеличение массы тела (рис. Д). Микседема — генерализованный отек кожи, чаще всего на лице (см. фото) — связана с накоплением в коже мукополисахаридов. Причина, лежащая в основе возникновения зоба Хашимото, судя по всему, состоит в образовании ФИО, ИЛ-2 и у-ИНФ клетками типа ТH1, что стимулирует СD8+ Т-клетки, ответственные за разрушение ткани щитовидной железы. Опосредованное Т-клетками повреждение ткани щитовидной железы, по-видимому, приводит к высвобождению антигенов и последующему образованию аутоантител, специфичных к ТПО или тироглобулину. В ткани щитовидной железы можно обнаружить картину инфильтрации лимфоцитами и иногда образование целых лимфатических фолликулов (см. фото). Зоб Хашимото связан с наличием антигенов HLA-DR3 и HLA-DR5 и возникает в основном у женщин. Болезнь часто протекает бессимптомно на протяжении многих лет, а клинические симптомы гипотиреоза появляются лишь при значительном разрушении фолликулов щитовидной железы.
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы
Метаболический гормон инсулин регулирует поступление глюкозы из крови в клетки. Сахарный диабет может быть результатом дефицита инсулина (диабет I типа, инсулинзависимый диабет (ИЗСД)) или результатом невосприимчивости тканей к инсулину (диабет II типа). Диабет I типа чаще всего связан с патологическими аутоиммунными реакциями
А. Клинические проявления
Диабет I типа чаще развивается у молодых людей. Невозможность передавать глюкозу клетке вызывает увеличение содержания глюкозы в крови и повышение осмотического давления плазмы. Это в свою очередь приводит к осмотическому диурезу с повышенной частотой мочеиспускания (полиурия), жажде и усиленному потреблению жидкости (полидипсия). У пациентов повышается аппетит (полифагия), но они худеют, поскольку организм не может утилизировать глюкозу. Жирные кислоты высвобождаются из жировых тканей и метаболизируются в печени с образованием кетонов, что приводит к метаболическому ацидозу. Повреждение сосудов (диабетическая микроангиопатия) связано с накоплением гликозилированных белков и полипептидов в стенках сосудов. Гликозилированные продукты вызывают перекрестное сшивание полипептидов, захват липопротеинов и активацию клеток, что способствует развитию атеросклероза. Это одно из основных осложнений диабета на поздних стадиях развития болезни; атеросклероз может привести к инсульту, почечной недостаточности, слепоте и сердечной недостаточности.
Б. Генетическая предрасположенность к ИЗСД
Наличие аллелей HLA-DQ и HLA-DR с серином, аланином или валином в положении 57 β-цепи повышает риск развития диабета I типа (см. с. 64). Наличие остатка аспарагиновой кислоты в данном положении связано со снижением риска ИЗСД. Так называемые «диабетогенные» аллели по-видимому связывают пептиды с отрицательным зарядом в положении 9, а определяющие «устойчивость» к диабету аллели с остатком аспарагиновой кислоты в положении 57 связывают пептиды, имеющие в положении 9 остатки серина, глицина или аланина. Пептиды с положительным зарядом в позиции 9 судя по всему направляют иммунный ответ по пути образования клеток типа ТH2, а пептиды с отрицательным зарядом индуцируют цитотоксический иммунный ответ с участием клеток типа ТH1.
В. Концепции патогенеза
В сыворотке крови пациентов с диабетом I типа содержатся аутоантитела к различным аутоантигенам островковых клеток, например инсулину, белку теплового шока 60 (hsp60) и, что наиболее важно, к глута- матдекарбоксилазе 65 (ГДК-65). Поскольку белки вируса Коксаки имеют высокий уровень гомологии с антигеном ГДК-65, то возможно образование антител с перекрестной специфичностью. Антитела вызывают воспалительную реакцию вокруг р-клеток панкреатического островка, что приводит к привлечению анти- генпрезентирующих клеток (инсулит). АПК могут захватывать антигены из поврежденных клеток островка и вызывать Т-клеточный ответ в р-клетках внутри островка. У людей с предрасположенностью к диабету I типа (наличие соответствующих аллелей HLA) превалирует цитотоксический ответ, опосредованный клетками Тн1. После первичного инфекционного заражения может пройти несколько лет, прежде чем болезнь проявится во всей полноте поскольку для предотвращения симптомов заболевания достаточно небольших количеств инсулина.
Г. Плюригландулярный синдром (ПС)
Плюригландулярный синдром возникает в результате множественных генетических нарушений, проявляющихся одновременно, или в результате иммунного ответа, направленного против антигенов, экспрессируемых различными эндокринными органами. Выделяют три типа заболевания. Тип I чаще возникает у подростков и проявляется в виде адренокортикаль- ной недостаточности (иммунный ответ на 21-гидро- ксилазу (21-ОН)), гипопаратиреоза (аутоантитела к Са2+-рецептору паращитовидной железы CAS) и хронического кандидоза кожи и слизистых. Иногда наблюдается гипогонадизм, связанный с образованием антител к ферменту, отщепляющему боковые цепи р450 (p450scc), и к ферменту 17а-ОН ПС иногда ассоциирован с хроническим активным гепатитом (аутоантитела к антигенам микросом печени и почек). При наличии аутоантител к внутреннему фактору может возникать пернициозная анемия.
Не зависящий от возраста тип II характеризуется сочетанием адренокортикальной недостаточности и аутоиммунного тиреоидита. В 50% случаев этот тип заболевания ассоциирован с ИЗСД. Тип III характеризуется сочетанием аутоиммунного тиреоидита с другими аутоиммунными заболеваниями (кроме адренокортикальной недостаточности)
Сахарный диабет и аутоиммунный плюригландулярный синдром
