В основе многих болезней почек лежат иммунологические механизмы. В первую очередь, в развитии подобного рода заболеваний задействованы антитело-зависимые иммунные реакции, а клеточные механизмы не играют столь важной роли. При иммунологических заболеваниях почек поражаются главным образом почечные клубочки, что скорее всего связано с их функцией в качестве фильтров. Иммунологические механизмы, связанные с развитием васкулитов, в данном разделе не рассматривались, но они упомянуты в приложении (см. таблицу 6).
А. Иммунологические механизмы
Схематично анатомическое строение почечного клубочка представлено на рис. А1. Для выхода из циркуляции и попадания в уринарное пространство клубочка растворенному веществу необходимо пройти сквозь фенестрированный эндотелий капилляров и войти в гломерулярную базальную мембрану (ГБМ). Эта мембрана состоит из коллагена, ламинина, полианионных протеогликанов, фибронектина и других гликопротеинов. Следующий слой представлен висцеральными эпителиальными клетками (подоцитами) и их ножками (стопообразными отростками). Уринарное пространство расположено между висцеральным и париетальным эпителием капсулы Боумана. Весь клубочек удерживается мезангиальным матриксом, в котором распределены мезангиальные клетки. Эти подвижные фагоцитирующие клетки секретируют вещество матрикса, коллаген и ряд биологических медиаторов.
Развитие антителозависимых болезней почек индуцируется по трем механизмам (рис. А2). Циркулирующие, преформированные иммунные комплексы накапливаются в субэндотелиальной области на базальной мембране со стороны капилляра (рис. А2а) Кроме того, антитела могут реагировать с базальной мембраной in situ (рис. А2б) или с антигенами висцеральных клеток (так называемый нефрит Хейманна) (рис. А2в). Иммуноглобулины и комплемент можно обнаружить с использованием флуоресцентной антисыворотки. Преформированные иммунные комплексы и антитела к эпителиальным антигенам выглядят как гранулярные дискретные флуоресцентные структуры, тогда как антитела против базальной мембраны распределены равномерно.
Отложения антител могут оказывать прямое действие, повреждая эпителиальные или эндотелиальные клетки за счет активации комплемента и образования пор (рис. A3). С другой стороны, антитела также могут связываться с Fc-рецепторами моноцитов, макрофагов, гранулоцитов и тромбоцитов. Это приводит к активации или в случае тромбоцитов — к агрегации клеток. Фрагменты комплемента, особенно С5а, усиливают активационный процесс. В конечном итоге происходит выделение протеаз, цитокинов, эйкозаноидов, оксидантов и окиси азота. Цитокины могут привлекать и активировать Т-клетки.
Повреждение почечного клубочка может вызывать два различных комплекса симптомов: нефротический синдром (рис. Б) и нефритический синдром (рис. В). При нефротическом синдроме повреждение эндотелиальных клеток, базальной мембраны и/или висцерального эпителия приводит к усилению фильтрации белков в уринарное пространство. Это вызывает про- теинемию и связанную с ней потерю низкомолекулярных веществ (альбумина и иммуноглобулинов). В результате в сыворотке повышается относительное содержание а2- и β-глобулинов. Из-за гипоальбуми- немии падает осмотическое давление крови, что приводит к развитию генерализованного отека с плевральным выпотом и асцитом. В печени происходит реактивное повышение синтеза липопротеинов, приводящее к гиперлипидемии Компенсаторная секреция альдостерона вызывает удержание натрия и гипертензию. В осадке мочи могут детектироваться гиалиновые и гранулярные цилиндры. Причины нефротического синдрома у детей и взрослых различаются. Детская форма заболевания обычно характеризуется гломерулопатией с минимальными изменениями и доброкачественным течением, тогда как у взрослых болезнь обычно ассоциирована с системным заболеванием и имеет менее благоприятный прогноз
Нефритический синдром чаще возникает у детей. Наступление болезни обычно характеризуется внезапным появлением крови в моче и снижением выделения мочи, сопровождающимся острой почечной недостаточностью (олигурия) и гипертензией. Болезнь часто бывает вызвана постинфекционным или быстро прогрессирующим гломерулонефритом
Иммунологические механизмы
A. Нефропатия с минимальными изменениями
Нефропатия с минимальными изменениями (или пилоидный нефроз) — это доброкачественное заболевание. Оно является наиболее частой причиной детского нефротического синдрома. При исследовании в световом микроскопе почечные клубочки кажутся нормальными, а электронная микроскопия выявляет потерю или слияние стопообразных отростков висцеральных эпителиальных клеток. В подоцитах можно обнаружить отложения иммунных комплексов (обозначены стрелкой на фото). Еще одной характерной особенностью является образование так называемых микроворсинок (буква М на фото). Причины возникновения нефропатии с минимальными изменениями остаются неизвестными. Считается, что за разрушение структуры подоцитов ответственны Т-клеточные цитокины. Нарушение функции подоцитов приводит к усилению фильтрации белка. Изменения, произошедшие в результате заболевания, являются полностью обратимыми. В 90% случаев хороший результат достигается при лечении кортикостероидами, хотя некоторым пациентам приходится назначать долгосрочную терапию. При лечении взрослых используют более высокие дозы кортикостероидов, а вероятность рецидива заболевания гораздо выше, чем у детей.
Б. Фокальный сегментарный гломерулосклероз
Фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) характеризуется наличием склероза в нескольких отдельных клубочках или поражением только части (сегмента) клубочка (см. фото). Эти изменения связаны с ВИЧ-инфекцией, злоупотреблениями лекарственными препаратами и IgA-нефропатией, либо возникают как вторичное осложнение компенсаторной гипертрофии. Часто причина болезни неизвестна. Около 10% всех нефротических синдромов относят к этой категории. Данные изменения по всей видимости представляют собой более тяжелый вариант нефропатии с минимальными изменениями. Накопление липидов, фибрина, компонента комплемента С3 и IgM приводит к мезангиальной пролиферации, ассоциированной с гиалинозом и склерозом. На гистологическом срезе явно виден сегментарный характер склеротических изменений (см. фото). ФСГС плохо поддается лечению кортикостероидами. Примерно у 50% пациентов за 10 лет развивается почечная недостаточность.
B. Мембранозный гломерулонефрит
Мембранозный гломерулонефрит характеризуется образованием иммунных комплексов на субэпителиальной поверхности базальной мембраны. Антитела реагируют in situ с эндогенными антигенами подоцитов или с антителами, которые были отфильтрованы и образовали отложения. Болезнь в 80% случаев идиопатическая; иногда она связана с наличием системного заболевания или с применением определенных препаратов, а также может быть вызвана воздействием токсических агентов Типичными признаками заболевания являются диффузное утолщение базальной мембраны и слияние стопообразных отростков. Неравномерное распределение отложений IgG и С3 выражается в характерной зернистости образца при флуоресцентном исследовании (см. фото). На более поздних стадиях заболевания может развиваться гломерулярный склероз. С клинической точки зрения мембранозный гломерулонефрит является относительно легкой формой нефротического синдрома. Примерно у 40% больных постепенно развивается почечная недостаточность. Болезнь плохо поддается лечению кортикостероидами.
Г. Мембранопролиферативный гломерулонефрит
Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) характеризуется изменениями в базальной мембране и пролиферацией мезангиальных и гломерулярных клеток. Выделяют два типа заболевания, различающиеся патологическими механизмами. Тип I (примерно две трети случаев) связан с СКВ, гепатитом В и С. Субэндотелиальная ткань содержит комплемент и иммуноглобулины, по всей видимости представляющие собой преформированные иммунные комплексы. Тип II (около одной трети случаев) связан с антителами против С3 конвертазы, называемыми С3 нефритическим фактором Антитела стабилизируют конвертазу, что приводит к постоянной активации компонента С3. Отложения С3 и других веществ располагаются в гломерулярной базальной мембране. Электронная микроскопия выявляет наличие в базальной мембране характерных электронноплотных депозитов (см. фото). В результате накопления мезангиального матрикса между базальной мембраной и эндотелиальными клетками при обоих типах МПГН стенки капилляров выглядят как двойные линии (напоминают трамвайные рельсы). Данное заболевание, особенно тип II, имеет неблагоприятный прогноз. Только у 30% пациентов не развивается почечная недостаточность. Эффективного метода лечения болезни не существует. Результаты применения кортикостероидов противоречивы.
Гломерулонефрит (I)
А. Постинфекционный (диффузно пролиферирующий) гломерулонефрит
Типичным примером данного заболевания является острый постстрептококковый гломерулонефрит (ОСГН), хотя гломерулонефрит может также развиться при инфекционном заболевании, вызванном пневмококками, стафилококками и вирусами. В большинстве случаев через несколько недель после вызванного стрептококковой инфекцией фарингита или кожной инфекции возникает лихорадка и гематурия. Иммунные комплексы, содержащие IgG, и комплемент накапливаются в субэндотелиальном пространстве базальной мембраны. Окрашивание гистологических срезов выявляет обилие различных клеток, диффузную пролиферацию эндотелиальных и мезангиальных клеток, а также увеличение числа лейкоцитов в просвете капилляра. Прогноз благоприятный, особенно у детей; хроническая почечная недостаточность развивается редко. Однако среди взрослых пациентов примерно в 50% случаев наблюдается хроническое прогрессирование заболевания.
Б. Быстро прогрессирующий гломерулонефрит
Быстро прогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) следует рассматривать скорее как синдром, а не как специфическое заболевание. Вне зависимости от этиологии, он характеризуется образованием серповидных структур внутри клубочков. Это явление связано с проникновением фибрина в уринарное пространство за счет пролиферации париетальных эпителиальных клеток капсулы Боуманна и инфильтрации моноцитами и макрофагами. Принято выделять три типа БПГН, имеющих иммунопатологические особенности
Тип I характеризуется наличием аутоантител против гломерулярной базальной мембраны (анти-ГБМ антитела). Эти антитела иногда участвуют в перекрестных реакциях с базальной мембраной легочных альвеол и вызывают синдром Гудпасчера, связанный с почечной недостаточностью и легочным кровотечением. Иммунопатологическая картина (см. фото) характеризуется равномерным диффузным отложением IgG и часто СЗ вдоль гломерулярной базальной мембраны.
Тип II характеризуется отложением иммунных комплексов. Этот тип БПГН наблюдается при тяжелой форме стрептококкового нефрита, IgA-нефропатии, СКВ и пурпуры Шенлейна-Геноха, а также может иметь неизвестную этиологию (идиопатическое заболевание)
При заболевании типа III («малоиммунный» ГН) не обнаруживают ни иммунных комплексов, ни анти-ГБМ антител. Этот тип часто сопровождается васкулитом, связанным с наличием антигранулоцитарных антител (АНЦА, см. с. 194).
Клиническая картина БПГН представляет собой картину нефритического синдрома с олигурией и острой почечной недостаточностью. Прогноз зависит от количества пораженных клубочков. Иногда пациентов удается вылечить при помощи агрессивной иммуносупрессорной терапии. При наличии анти-ГБМ антител показан плазмаферез.
В. IgA-нефропатия
IgA-нефропатия — это наиболее распространенное заболевание почечных клубочков. У детей и подростков болезнь часто возникает как осложнение после гриппа. Возможно, существует генетическая предрасположенность к данному заболеванию. Характерной особенностью является отложение IgA в мезанглии (см. фото). Пурпура Шенлейна-Геноха тоже сопровождается отложением IgA в мезанглии, но также в ЖКТ, суставах и коже Мезанглиальные отложения иммунных комплексов IgA вызывают активацию комплемента по альтернативному пути и пролиферацию клеток. В зависимости от тяжести заболевания в почечных клубочках могут наблюдаться либо очаговые сегментарные изменения, либо серповидные структуры, характерные для БПГН. У детей прогноз благоприятный. У взрослых болезнь носит хронический прогрессирующий характер. Более чем у 50% больных развивается почечная недостаточность.
Г. Тубулоинтерстициальный нефрит
Воспалительные изменения в интерстициальных тканях могут происходить в результате инфекции или воздействия определенных препаратов, а также возникать по неизвестной причине. Клиническое исследование выявляет общие симптомы, олигурию и острую почечную недостаточность. Клиническая картина может отягощаться обезвоживанием. Морфологические исследования демонстрируют наличие инфильтрации интерстициальных тканей одноядерными клетками, гранулоцитами и эозинофилами (см. фото). При длительном употреблении лекарств могут возникать гранулемы. Возможно, здесь играют роль реакции гиперчувствительности замедленного типа. Тот факт, что у некоторых пациентов повышен уровень IgE, позволяет считать, что в некоторых случаях наблюдаются реакции гиперчувствительности I типа. Отмена приема вызвавших заболевание препаратов приводит к полной нормализации состояния.
Гломерулонефрит (II) и интерстициальный нефрит
