ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ И РЕКОМЕНДАЦИИ - МЕДИКАМЕНТОЗНЫЙ АБОРТ: ТЕХНОЛОГИЯ БЕЗОПАСНОСТИ - Медикаментозный аборт в амбулаторной практике. Дикке Г.Б.

Медикаментозный аборт в амбулаторной практике. Дикке Г.Б.

Глава 2. МЕДИКАМЕНТОЗНЫЙ АБОРТ: ТЕХНОЛОГИЯ БЕЗОПАСНОСТИ

2.1. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ И РЕКОМЕНДАЦИИ

В соответствии с положениями, предусмотренными действующим законодательством, необходимо обеспечить доступность высококачественного медицинского обслуживания по вопросам безопасного репродуктивного выбора, а также соблюдение прав женщин на гуманное к ним отношение и получение необходимой помощи в условиях конфиденциальности.

Основными ориентирами медикаментозного прерывания беременности следует считать максимальную эффективность и безопасность, приемлемость для пациенток, а также соответствие законодательству Российской Федерации.

ИПБ медикаментозным методом проводится врачом - акушером-гинекологом, работающим в ЛПУ и имеющим действующий сертификат специалиста.

ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВО РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И НОРМАТИВНОПРАВОВЫЕ ДОКУМЕНТЫ О ПРЕРЫВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

Врачам, выполняющим медикаментозное прерывание беременности, требуется ознакомиться с действующей законодательной и нормативно-правовой базой, представленной следующими документами.

Федеральные законы Российской Федерации

• Федеральный закон РФ от 12.04.2010 № 61 «Об обращении лекарственных средств».

• Федеральный закон РФ от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ».

Постановления Правительства РФ

• Постановление Правительства РФ от 17.08.2007 № 522 «Об утверждении Правил определения степени тяжести вреда, причиненного здоровью человека».

• Постановление Правительства РФ от 06.02.2012 № 98 «О социальном показании для искусственного прерывания беременности».

• Постановление Правительства РФ от 08.12.2016 № 1327 «О внесении изменений в приложение к положению о лицензировании медицинской деятельности (за исключением указанной деятельности, осуществляемой медицинскими организациями и другими организациями, входящими в частную систему здравоохранения, на территории инновационного центра "Сколково")».

• Постановление Правительства РФ от 19.12.2016 № 1403 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2017 г. и на плановый период 2018 и 2019 гг.».

Приказы Минздрава России

• Приказ Минздрава СССР от 04.10.1980 № 1030 «Об утверждении форм первичной медицинской документации учреждений здравоохранения». Приказом МЗ СССР от 05.10.1988 № 750 настоящий приказ был признан утратившим силу, но до утверждения новых форм продолжают применяться формы, утвержденные данным приказом. - Письмо Минздравсоцразвития России от 30.11.2009 № 14-6/242888.

• Проект приказа Минздравсоцразвития России от 14.12.2011 «Об утверждении форм учетной медицинской документации медицинских организаций».

• Приказ Минздравсоцразвития России от 03.12.2007 № 736 «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности».

• Приказ Минздрава России от 24.04.2008 № 194н «Об утверждении медицинских критериев определения степени тяжести вреда, причиненного здоровью человека».

• Приказ Минздравсоцразвития России от 29.06.2011 № 624н «Об утверждении порядка выдачи листков нетрудоспособности».

• Приказ Минздравсоцразвития России от 27.12.2011 № 1661н «О внесении изменений в приказ Минздравсоцразвития РФ от 03.12.2007 № 736 "Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности"».

• Приказ Минздрава России от 23.04.2012 № 390н «Об утверждении Перечня определенных видов медицинских вмешательств, на которые граждане дают информированное добровольное согласие при выборе врача и медицинской организации для получения первичной медико-санитарной помощи».

• Приказ Минздравсоцразвития России от 05.05.2012 № 502н «Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации» с изменениями и дополнениями от 02.12.2013.

• Приказ Минздравсоцразвития России от 17.05.2012 № 565н «Об утверждении Порядка информирования медицинскими организациями органов внутренних дел о поступлении пациентов, в отношении которых имеются достаточные основания полагать, что вред их здоровью причинен в результате противоправных действий».

• Приказ Минздрава России от 12.11.2012 № 572н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология" (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (глава IX).

• Приказ Минздрава России от 20.12.2012 № 1177н «Об утверждении Порядка дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и отказа от медицинского вмешательства в отношении определенных видов медицинских вмешательств, форм информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и форм отказа от медицинского вмешательства».

• Приказ Минздрава России от 21.07.2015 № 474н «О Порядке дачи информированного добровольного согласия на оказание медицинской помощи в рамках клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, формах информированного добровольного согласия на оказание медицинской помощи в рамках клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации и отказа от медицинской помощи в рамках клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации».

• Приказ Минздрава России от 12.01.2016 № 5н «О внесении изменений в Порядок оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология" (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)». Приказ Минздрава России от 07.04.2016 № 216н «Об утверждении формы информированного добровольного согласия на проведение искусственного прерывания беременности по желанию женщины».

• Приказ Минздрава России от 15.07.2016 № 520н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи».

Клинические рекомендации

• Медикаментозное прерывание беременности в I триместре: клинические рекомендации (протокол лечения) (утв. Минздрава России 15.10.2015, рег. № 15- 4/10/2-6120).

• Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения: клинические рекомендации (протокол лечения) (утв. Минздравом России 07.06.2016, рег. № 15-4/10/2-3482).

Другие материалы

• Инструкции к лекарственным средствам мифепристон и мизопростол, зарегистрированным на территории РФ для медикаментозного прерывания беременности.

Отчетные документы

• Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в РФ. - М., 2016. - 162 с.

• Материнская смертность в РФ в 2014 г. (методическое письмо Минздрава России от 09.10.2015, рег. № 15-4/10/2-5994).

ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

МА с применением антипрогестинов и синтетических аналогов простагландинов в настоящее время является современным, эффективным и безопасным методом прерывания беременности (уровень доказательности IA).

При медикаментозном методе прерывания беременности используются лекарственные средства, зарегистрированные на территории Российской Федерации, в соответствии с инструкциями по медицинскому применению препаратов:

• международное непатентованное наименование «Мифепристон», таблетки по 200 мг;

• международное непатентованное наименование «Мизопростол», таблетки по 200 мкг.

ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ МИФЕПРИСТОНА В ДОЗЕ 200 МГ В КОМБИНАЦИИ С МИЗОПРОСТОЛОМ ДЛЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

МА с применением мифепристона и простагландина был впервые одобрен для практического применения в 1988 г. и теперь используется более чем в 40 странах (ВОЗ, 2012). Учитывая особую значимость препаратов для прерывания нежелательной беременности в связи с их высокой востребованностью, эффективностью и безопасностью, ВОЗ включила мифепристон и мизопростол в перечень основных лекарственных средств (14^th Model List of Essential Medicines).

Двадцатипятилетний опыт клинического применения и научных исследований способствовал накоплению новых знаний о технологии метода и пересмотру ряда позиций в отношении режимов применения препаратов, сроков беременности для прерывания, наблюдения и ведения восстановительного периода, что было реализовано в оптимизации его протокола.

Обновленные клинические рекомендации ведения медикаментозного прерывания нежелательной беременности были разработаны в 2011-2012 гг. и рекомендованы такими авторитетными организациями, как Королевское и Американское общества акушеров и гинекологов и ВОЗ.

Первые клинические исследования по выбору дозировки мифепристона проводились с использованием доз от 200 до 800 мг. Была продемонстрирована эффективность в диапазоне 63-87% (без использования простагландина). Никакого увеличения эффективности не наблюдалось при дозах выше 600 мг или при введении повторных доз (Sitruk-Ware R., 1999).

Мифепристон без использования простагландинов оказался менее эффективен по сравнению с комбинацией мифепристона и простагландина (ОР - 3,76; 95% ДИ - 2,306,15) (Grossman D., 2003). Именно поэтому для достижения приемлемого клинического результата была предложена комбинированная схема.

Таким образом, была зарегистрирована разовая доза 600 мг мифепристона во всех странах, где мифепристон был тогда разрешен (Франция, США), за исключением Китая (в Китае зарегистрирована и применяется по настоящее время существенно меньшая доза - 150 мг) (Sang G.W. et al., 1999; Wu S., 2000).

Первая схема для медикаментозного прерывания беременности, которая была рекомендована для практического использования, включала назначение 600 мг мифепристона с последующим введением небольшой дозы простагландина на сроке беременности до 49 дней аменореи, при этом беременность прерывалась в 95% случаев (A Clinician's Guideto Medicaland Surgical Abortion, NAF's text book, 2012). Проведенные клинические испытания в то время показали, что максимальное абортивное действие достигается при введении простагландина через 36-48 ч после приема мифепристона (там же).

В дальнейшем множество исследований было посвящено поиску оптимального режима, наиболее приемлемого простагландина, дозы и путей его введения (Grossman D., 2003; Fiala С. et al., 2006; Kulier R. et al., 2011), а также расширения сроков беременности, при которых эта комбинация может применяться без снижения эффективности и повышения рисков (Lievre M. et al., 2009).

В обзоре C. Fiala и соавт. (2006) отмечается, что «первоначальной основной задачей при введении МА в клиническую практику было найти определенный эффективный режим, а значит, дозы мифепристона и простагландина, возможно, были выше, чем необходимо». Было обнаружено, что концентрация мифепристона в крови в течение 72 ч после введения практически не зависит от его дозы. Данные многоцентровых исследований, проведенных по протоколам ВОЗ, свидетельствуют, что эффективность мифепристона в дозе 125 мг, разделенной на пять введений по 25 мг, не уступает однократной 600 мг (Kulier R. et al., 2011). Метаанализ, проведенный в 2009 г. M. Lievre и соавт. на основании анализа четырех РКИ (3482 пациентки) при беременности на сроке до 63 дней, подвел итог 15-летним исследованиям и не показал достоверной разницы в увеличении частоты неудач при сравнении доз 200 и 600 мг (разница - 0,4%; 95% ДИ - 0,3-1,0%) при использовании комбинированной схемы.

Недостоверное увеличение частоты продолжающейся беременности (но не более 1%) в этих исследованиях было обусловлено разницей в сроке беременности (до 63 дней), а не дозой мифепристона. Отмечено, что замена орального пути введения мизопростола сублингвальным, буккальным или вагинальным приводит к уравниванию результатов эффективности на этих сроках.

На сегодняшний день существуют доказательные данные, что мифепристон в дозе 200 мг по сравнению с 600 мг в комбинации с мизопростолом имеет одинаковую эффективность в достижении полного аборта (ОР - 1,07; 95% ДИ - 0,87-1,32), что отражено в базе Кокрейна и обзоре ВОЗ (2012) (Kulier R. et al., 2011), и что применение мифепристона в дозе 600 мг не обеспечивает никаких дополнительных преимуществ при выполнении аборта по сравнению с дозой 200 мг.

На основании нескольких РКИ и метаанализов, опубликованных в базе Кокрейна (последний - в 2011 г.), было продемонстрировано, что эффективность метода составляет 96-98% независимо от введенной дозы мифепристона, что послужило основанием к пересмотру рекомендаций по выбору минимально необходимой эффективной дозы - 200 мг. В настоящее время именно этот режим рекомендуется и широко используется в клинической практике во всех странах Европы и США (RCOG: The care of women <...>, 2011; Ipas. Medical abortion study guide, 2013), а сравнительные исследования эффективности доз 200 и 600 мг больше не проводятся ввиду несомненности полученных доказательств.

В схемах, используемых для медикаментозного прерывания беременности с помощью мифепристона, ранее использовали различные синтетические аналоги простагландинов: сульпростон*³, гемепрост*³, мизопростол, реже - метенепрост⁴³ и др. (Grossman D., 2003; EMEA: Summary of <...>, 2007). Мизопростол, в отличие от других препаратов, выпускается в таблетках, не требует специальных условий хранения, и стоимость его значительно ниже. Мизопростол, применяемый с мифепристоном, можно вводить внутрь, буккально, сублингвально или вагинальным путем (Tang O.S. et al., 2002; Grossman D., 2003; Fiala С. et al., 2006; Chabbert-Buffet N. et al., 2005; EMEA: Summary of <...>, 2007), что создает дополнительные преимущества перед другими простагландинами. Учитывая это, в настоящее время для целей прерывания беременности рекомендован и используется только мизопростол.

Эффективность прерывания беременности при сроке до 49 дней аменореи практически не зависит от способа введения мизопростола. Однако при системном введении (внутрь) отмечается более высокая частота побочных эффектов (Grossman D., 2003), таких как лихорадка, озноб, тошнота, рвота, диарея. С увеличением срока беременности способ введения играет определенную роль, так как максимальная концентрация действующего вещества в крови и продолжительность его действия выше при вагинальном или сублингвальном введении (Aubeny E., 2001; Fiala С. et al., 2006).

В период регистрации метода МА и используемых препаратов для его осуществления максимальный срок для прерывания беременности этим методом был 7 нед (до 49 дней аменореи), при этом использовалось 400 мкг мизопростола, вводимого внутрь через 36-48 ч после приема мифепристона. Попытки прерывания беременности на больших сроках с использованием указанного режима привели к констатации снижения эффективности метода. Так, по данным Европейского медицинского агентства (EMEA, 2007), некоторое снижение эффективности методики наблюдается на сроке 50-63 дня при приеме мизопростола внутрь. Это обусловлено особенностями фармакокинетики препарата: достижение пиковой концентрации - 12 мин, период полувыведения - 20-40 мин, а следовательно, оказывается коротким его клиническое действие. Этот факт стимулировал исследования по пролонгированию сроков его действия. Было показано, что сублингвальный прием увеличивает пиковую концентрацию действующего вещества в крови, а вагинальный - способствует более медленному ее снижению, поэтому оба пути введения способствуют увеличению эффективности. Так, доказано, что прием мизопростола внутрь менее эффективен, чем вагинальный (ОР - 3,0; 95% ДИ - 1,44-6,24), а сублингвальное и буккальное введение были одинаково эффективны по сравнению с вагинальным путем. В то же время обнаружено, что прием мизопростола внутрь (в том числе сублингвальный) чаще ассоциировался с тошнотой и диареей, чем внутривлагалищное введение (два исследования: ОР - 1,13; 95% ДИ - 1,0-1,25; ОР - 1,80; 95% ДИ - 1,49-2,18 соответственно) (Grossman D., 2003).

E. Aubeny (2001) предложена модификация схемы, заключающаяся в приеме второй оральной дозы 400 мкг мизопростола через 3 ч после первой, если к этому времени аборт еще не произошел. Позднее было показано, что введение повторных доз через 3 ч для повышения эффективности метода оказалось успешным на поздних сроках беременности (эффективность - от 95,4 до 98,5% и снижение числа продолжающейся беременности с 1,5 до 0,1% по сравнению со стандартной разовой дозой мизопростола), но не показало преимуществ в I триместре (Gallo M.F. et al., 2006; RCOG: The care of women <...>, 2011).

Таким образом, изучение различных типов простагландинов, доз, кратности и путей введения мизопростола привели к разработке новых схем МА в зависимости от сроков беременности, которые отражены в клинических рекомендациях RCOG (2011), ACOG (2011) и ВОЗ (2012). В настоящее время для прерывания медикаментозным методом доступны все сроки беременности, разрешенные законом в тех странах, где зарегистрированы мифепристон и мизопростол (до 22 нед), а рекомендуемой единственной дозой мифепристона на всех сроках беременности является 200 мг. В зависимости от срока прерывания беременности меняется кратность применяемой дозы мизопростола, а прием внутрь заменяется вагинальным или сублингвальным/буккальным.

Схемы МА с редуцированной дозой мифепристона (200 мг) на сроке до 63 дней аменореи применяются за рубежом уже в течение 10 лет (согласно рекомендациям ВОЗ, изданным еще в 2003 г.), несмотря на то что в инструкциях к препаратам, зарегистрированных за рубежом, до настоящего времени продолжает значиться доза 600 мг. Такая ситуация (применение препарата of label, то есть вне инструкции, не по прямому назначению) является для этих стран вполне легитимной, так как изменение инструкции к препарату - дело хлопотное, занимает продолжительное время и является весьма дорогостоящим, а рекомендации профессиональных сообществ, основанные на доказательствах, позволяют оперативно внедрять в практику современные достижения науки для улучшения медицинской помощи. Отметим, что и мизопростол за рубежом также применяется of label (используется препарат Сайтотек*, в инструкции к которому нет показания к использованию в этих целях).

В России мифепристон впервые был зарегистрирован в 1999 г. (утв. Фармакологическим комитетом Минздрава России 25.03.1999), производитель - EXELGYN Laboratoires (Мифегин*, Франция). В утвержденной инструкции показаниями к использованию препарата значились: медикаментозное прерывание маточной беременности на сроке до 9 нед (аменорея до 63 дней) в сочетании с синтетическими аналогами простаглан-динов; консервативное расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности до 12 нед; в целях потенцирования действия простагландинов при прерывании беременности от 13-й до 22-й недели по медицинским и социальным показаниям; родовозбуждение в случае прерванной беременности в II-IN триместре (внутриутробной гибели плода). В этом же году (15.04.1999) был зарегистрирован мифепристон российского производства - Пенкрофтон* (производитель – ЗАО «Пенткрофт Фарма»). Однако уже в начале 2002 г. применение методики было приостановлено в соответствии с письмом Минздрава России от 21.02.2002 № 2510/1765-02-32 в связи с регистрацией новой инструкции к Мифегину*, а письмом Минздрава России от 02.07.2003 № 2510/721303-32 «О применении мифепристона в акушерстве и гинекологии» запрещено использование мизопростола (Сайтотека*) из- за отсутствия показаний в инструкции к нему для использования в акушерстве и гинекологии. В новой инструкции срок медикаментозного прерывания беременности был ограничен 42 днями аменореи. Исключены были и другие показания к использованию мифепристона. Впервые в России мизопро-стол был зарегистрирован по показанию к прерыванию беременности на ранних сроках в 2006 г. (Мизопростол*, Китай; Миролют*, Россия) в комбинации с мифепристоном.

До недавнего времени (2012 г.) в России применялась (а в некоторых медицинских организациях продолжает применяться и сегодня) устаревшая схема (600 мг мифепристона) и только на сроке до 42 дней аменореи, что ограничивается инструкцией к препаратам, которая является приоритетной (в соответствии с нормативно-правовыми документами) по отношению к современным рекомендациям международных профессиональных сообществ, имеющих самый высокий мировой авторитет. Только в 2012 г. был зарегистрирован еще один препарат - мифепристон, в инструкции к которому указана рекомендуемая доза 200 мг в комбинации с мизопростолом - Мифепристон*, таблетки 200 мг № 1, производитель - Beij ing Zizhu Pharmaceutical Co., Ltd. (Китай). В связи с этим 2012 г. для использования МА в России можно назвать переломным, поскольку открывает новые возможности для снижения стоимости вмешательства и увеличения доступности метода.

На основании многочисленных исследований, проведенных в последние годы, были разработаны, изучены, внедрены и рекомендованы ВОЗ (2012) схемы медикаментозного прерывания для использования в странах, где аборт разрешен законом, на всех сроках беременности (до 22 нед) (табл. 2.1). Эти рекомендации объединили исследования, основанные на доказательствах, и клинические руководства (Guidelines) самых авторитетных профессиональных организаций, таких как Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG, 2011), Британский Королевский колледж акушеров и гинекологов (RCOG, 2011), National Abortion Federation (NAF, 2011), Европейское медицинское агентство, Gynuity Health Projects, Ipas, Международная федерация планируемого родительства.

Таблица 2.7

Современные схемы медикаментозного аборта (до 22 нед беременности), имеющие доказанную эффективность (Всемирная организация здравоохранения, 2012)

Режимы	Срок	Критерии доказательности	Настоятельность рекомендаций
Мифепристон в дозе 200 мг орально. Мизопростол в дозе 400 мкг орально (или вагинально, буккально, сублингвально) через 24-48 ч	До 49 дней	А	Высокая
Мифепристон в дозе 200 мг орально. Мизопростол в дозе 800 мкг вагинально (или под язык, или буккально) через 36-48 ч	50-63 дня	А	Высокая
Мифепристон в дозе 200 мг орально. Мизопростол в дозе 800 мкг вагинально через 36-48 ч и далее по 400 мкг вагинально или под язык каждые 3 ч до четырех доз	64-84 дня	В	Низкая
Мифепристон в дозе 200 мг орально. Мизопростол в дозе 800 мкг вагинально или 400 мкг внутрь через 36-48 ч и далее по 400 мкг вагинально или под язык каждые 3 ч до четырех доз	13-22 нед	В	Высокая

Эффективность применения мифепристона с использованием рекомендуемых схем составляет, по данным разных авторов, до 98,9%.

В настоящее время режимы прерывания беременности на сроке 64-84 дня нельзя считать окончательными (уровень доказательности В, настоятельность рекомендаций низкая), поэтому научный поиск оптимальных режимов на этих сроках продолжается.

Так, в исследовании A.A. Boersma и соавт. (2011) при прерывании беременности на сроке до 70 дней аменореи при использовании 200 мг мифепристона с последующим приемом через 24-36 ч мизопростола на дому в дозе 800 мкг буквально была получена эффективность 97,7% и показаны приемлемость и безопасность домашнего приема мизопростола.

Эффективность аналогичной схемы прерывания беременности была изучена B. Winnikoff и соавт. в 2012 г. Было проанализировано 729 случаев прерывания беременности на сроке 64-70 дней в сравнении со сроком 57-63 дня (использовалась одинаковая методика с применением 200 мг мифепристона и 800 мкг мизопростола буккально в амбулаторных условиях). Эффективность была одинаковой в обеих группах: в группе 57-63 дня - 93,5% (95% ДИ - 90-96); в группе 64-70 дней - 92,8% (95% ДИ - 89-95) (разница статистически недостоверна). Количество продолжающихся беременностей также существенно не отличалось (57-63 дня - 3,1%; 95% ДИ - 1,6-5,8; 64-70 дней - 3,0%; 95% ДИ - 1,5-5,7). Высокая приемлемость методики была продемонстрирована в обеих группах, причем удовлетворенность пациенток как высокая и очень высокая составила 87,4 и 88,3% в соответствующих группах.

Авторы пришли к выводу, что медикаментозный аборт с применением мифепристона и мизопростола в амбулаторной практике является эффективным и приемлемым методом прекращения беременности на сроке до 64-70 дней с начала последнего менструального цикла и может быть предложен без изменения существующих услуг.

Итак, научный опыт показывает:

• мифепристон в дозе 200 мг с последующим приемом мизопростола эффективен и безопасен для прерывания беременности (уровень доказательности А);

• мизопростол, назначаемый внутрь, менее эффективен (больше неудач) на сроке свыше 49 дней аменореи, чем применяемый интравагинально (ОР - 3,0; 95% ДИ - 1,44-6,24), и может быть связан с более частыми побочными эффектами, такими как тошнота и диарея;

• подъязычное и буккальное введение столь же эффективно, как и интравагинальное, особенно на сроке 56-70 дней аменореи.

Росздравнадзором официально зарегистрированы и разрешены к применению на территории России три препарата, в инструкциях к которым для прерывания беременности на сроке до 42 дней аменореи указана доза мифепристона 200 мг для приема внутрь однократно (по состоянию на 01.09.2016):

• мифепристон 200 мг № 1 ЛП 002175-060813 (ООО «Изварино Фарма», Россия);

• мифепристон 200 мг № 1 ЛП 000914-181011 («Бейджинг Зижу Фармасьютикал Ко., Лтд.», Китай);

• мифепристон 200 мг № 1 ЛП 000914-181011 («Чайна Ресорсес Зижу Фармасьютикал Ко., Лтд.», Китай) (официальный сайт Росздравнадзора; электронный ресурс: http://www.grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx).

ВОЗ имеет список лекарственных средств, которые признаны соответствующими стандартам ВОЗ и рекомендованы для закупок медицинскими организациями ООН.

Лекарственные средства, включенные в этот список, прошли строгую предквалификационную проверку на качество в лабораториях, отвечающих международным нормам и стандартам для анализа продуктов. Средства для лечения ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии, а также продуктов для репродуктивного здоровья включены в пред-квалификационную программу ВОЗ, которая осуществляет ее в сотрудничестве с ЮНЭЙДС, ЮНИСЕФ, ЮНФПА при поддержке Фонда Всемирного банка.

В настоящее время в список лекарственных средств ВОЗ для репродуктивного здоровья, прошедших предквалифиционную проверку (табл. 2.2), внесены препараты, содержащие мифепристон, трех производителей.

Таблица 2.2

Список лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения для репродуктивного здоровья, прошедших предквалифиционную проверку (официальный сайт Всемирной организации здравоохранения, по состоянию на 18.08.2016)

Терапевтическая область и наименование		Форма выпуска	Производитель	Производственная площадка	Упаковка	№	Дата PQ
RH	Мифепристон	Таблетки 200 мг	Linepharma International Ltd., United Kingdom	Laboratorios Leon Farma SA, Villaquilambre, Leon, Spain; Delpharm Lille S.A.S, Lys-Lez-Lannoy, France	Блистер 1x1, 30x1	RH051 (а)	06.10.2014
RH	Мифепристон	Таблетки 200 мг	China Resources Zizhu Pharmaceutical Co Ltd.	Beijing, China	Блистер 1x1, 3x1	RH052	15.08.2016
RH	Мифепристон	Таблетки 200 мг	EXELGYN	Laboratoires MACORS, Auxerre, France	Блистер 1x1, 3x1, 15x1, 30x1	RH061 (а)	23.05.2016

Из этого списка два препарата - производителей EXELGYN (Франция) и China Resources Zizhu Pharmaceutical Co Ltd. (Китай) - зарегистрированы и в нашей стране.

С полным списком лекарственных средств ВОЗ для репродуктивного здоровья, прошедших предквалифиционную проверку, можно ознакомиться здесь: http://apps.who.int/prequal/query/ProductRegistry. aspx?list=rh.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МИФЕПРИСТОНА В ДОЗАХ 200 И 600 МГ И ЛЕГИТИМНОСТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Ответы на вопросы для врачей

Вопрос. Несмотря на положительный мировой опыт и клинические рекомендации зарубежных профессиональных сообществ, они не могут быть юридическим основанием законности применения дозы 200 мг мифепристона конкретно в нашей стране. Имеются ли нормативные документы, например приказ Минздрава России, или официальная регистрация инструкции?

Ответ. Да, имеются. В приказе Минздрава России № 572н, утвержденном в 2011 г. (http://www.consultant.ru), четко прописано, что при медикаментозном методе прерывания беременности используются лекарственные средства, зарегистрированные на территории Российской Федерации, в соответствии с инструкциями по медицинскому применению препаратов.

Три препарата, которые рекомендуется для применения в дозе 200 мг, зарегистрированы в России, и об этом имеется информация на сайте Росздравнадзора: http://www.grls.rosminzd rav.ru/grls.aspx.

Эти препараты перечислены в предыдущем разделе. Кроме того, клиническими рекомендациями (протоколом лечения) «Медикаментозное прерывание беременности в I триместре» (утв. Минздрава России 15.10.2015, рег. № 15-4/10/2- 6120) разрешено использование как 200, так и 600 мг (в соответствии с инструкциями к препаратам) при сроке беременности до 63 дней аменореи. Подчеркивается, что настоящий клинический протокол следует считать нормативным документом, разрешающим использование МА на этих сроках без дополнительного решения врачебной комиссии. - Примеч. авт.

Вопрос. Когда на сайтах Реестр лекарственных средств России (РЛС) и «Видаль» появится такая же инструкция, как и на сайте Росздравнадзора, о применении 200 мг мифепристона?

Ответ. На сайте РЛС нет информации ни об одном из брендов мифепристона (кроме препарата, содержащего 50 мг, для лечения миомы матки). Очевидно, сайт медленно реагирует на новую поступающую информацию.

На сайте «Видаль» (www.vidal.ru) эта информация уже есть.

Вопрос. Минздрав России с письмом от 5 июня направил в регионы клинические рекомендации о медикаментозном прерывании беременности в I триместре. Протоколом разрешается применение препаратов в дозе 200 мг, а также определены новые сроки: до 63 дней и завершить замершую беременность. Прошу уточнить, действует ли этот протокол, поскольку некоторые докладчики, в том числе на данном сайте, указывают на недопустимость приведенных схем и сроков проведения МА, при этом ссылаясь на другой протокол, опубликованный в журнале «Акушерские болезни» в 2014 г., а также на аннотации к применению мифепристона и мизопростола.

Ответ. Нас с вами вводят в заблуждение по поводу и письма, и протокола. Протокол, о котором говорится, был опубликован в 2014 г. [в «Журнале акушерства и женских болезней», том LXIII, выпуск 6 (http://www.pharmabort.ru/Vl. В протоколе, опубликованном позднее (в журнале «Акушерство и гинекология», 2015, № 8, спецвыпуск) приведены обе схемы с применением как одной, так и трех таблеток мифепристона.

Касательно письма Минздрава России и приложения к нему [Медикаментозное прерывание беременности: клинические рекомендации (протокол лечения) от 05.06.2015], то его разослали в некоторые регионы, но потом отозвали для доработки (но и в нем приведены обе схемы). На данный момент имеется новая редакция протокола, от 15.10.2015, о котором я сказала в начале лекции и который вам рассылали. Он является последней редакцией, которой следует пользоваться. В нем указаны две схемы применения препарата: как с использованием 200 мг, так и с применением 600 мг в соответствии с инструкциями к препаратам, то есть если в инструкции указаны три таблетки, то делить их на трех пациенток нельзя. Все три таблетки должна выпить одна пациентка, как написано в инструкции.

Наше полное и законное право теперь выполнять МА до 9 нед беременности на основании указанного письма Минздрава России, при этом врач принимает решение единолично. Тогда как, если срок больше, решение принимается коллегиально врачебной комиссией на основании приказа Минздрава России от 05.05.2012 № 502н (http:// www.consultant.ru/).

В аннотациях к мифепристону и мизопростолу существует некий парадокс. В инструкции к мифепристону указывается, что он может применяться в дозе 200 мг, тогда как в инструкции к мизопростолу рекомендуется его применение в дозе 400 мкг после приема 600 мг мифепристона. На самом деле парадокса нет. Опираясь на положение юриспруденции, отдается приоритет норме, принятой позднее: «Если друг другу противоречат предписания двух нормативных документов одного уровня, то на практике следует применять предписания документа, изданного позднее». Инструкция к мифепристону выпущена позже, чем инструкция к мизопростолу (когда в нашей стране еще не был зарегистрирован препарат, в инструкции к которому указана доза для приема 200 мг).

Кроме того, в разрешении данной правовой коллизии применим принцип «приоритета нормы, обладающей более высокой юридическом силой», то есть следует использовать указания клинического протокола «Медикаментозное прерывание беременности в I триместре», утвержденного Минздрава России, где указано: «Мифепристон в дозе 200 мг обладает сопоставимой эффективностью с дозой 600 мг (уровень доказательности IA)».

Вопрос. Нам показывали документ, где указывается, что эффективность 200 мг мифепристона составляет всего 77%. Откуда тогда эта цифра?

Ответ. На заявление ООО «Изварино Фарма» Федеральная монопольная служба дала ответ от 11.07.2013 № ЦА/26992/13 о том, что при регистрации мифепристона производителя «Бейджинг Зижу Фармасьютикал Ко. Лтд.» представлены результаты многоцентрового клинического исследования III фазы, проведенного в 30 клинических центрах с участием 4493 беременных с указанием эффективности 200 мг мифепристона в сочетании с мизопростолом в 77,4% случаев.

К сожалению, краткость документа не позволила привести более подробные и окончательные данные этого исследования. Представляем их ниже.

В III фазе клинических испытаний приняли участие 4493 женщины со сроком беременности до 49 дней аменореи. Применяли мифепристон трех производителей (Китай) в двух режимах (200 мг мифепристо-на однократно или 150 мг, разделенных на три дозы) с последующим приемом простагландина.

Результаты:

• в течение первых 6 ч аборт произошел у 77,4% женщин;

• при окончательной оценке во время контрольного визита эффективность составила от 89,6 до 97,3% (результаты в разных клинических центрах отличались, но незначительно, что является обычным).

Разница в эффективности двух режимов (200 и 150 мг) была незначительной с небольшим преимуществом в пользу дозы 150 мг по сравнению с 200 мг.

В обсуждении к отчету отмечается, что во Франции, при проведении испытаний с оригинальным мифепристоном, коэффициент полного аборта составил 90,0-95,3%, что сопоставимо с результатом, полученным в данном исследовании.

Кроме того, ответ ФАС России содержит информацию (которая по известным причинам до врачей не доводится производителем мифепристона 600 мг!) о том, что лекарственный препарат Мифегин* в стране производителя и других странах рекомендован для применения как в дозе 600 мг однократно, так и в дозе 200 мг однократно. При этом в Финляндии, Швеции, Дании, Норвегии, Исландии препараты, содержащие мифепристон, разрешены к применению только в дозе 200 мг однократно.

Решение Минздрава России также основано на заключении ЕМА (от 11.09.2012 № ЕМА/410788/2012 Rev. 1 ЕМЕА/Н/А-29/1331) о возможности применения препаратов, содержащих мифепристон, для прерывания беременности в дозе 200 мг однократно в связи с незначительным различием в частоте достижения прерывания беременности.

Подробная оценка эффективности мифепристона во Франции, Китае и других странах при использовании его в моноварианте, в разных дозах, в сочетании с разными простагландинами и в различные сроки беременности приведены в обзоре C. Fiala, K. Gemzell-Danielsson. Review of medical abortion using mifepristone in combination with a prostaglandin analogue. Contraception. 2006. Vol. 74. P. 6686. http://www.fqpn.qc.ca/main/wp-content/uploads/2014/09/Mifepristone_Misoprostol_review-1.pdf (на англ. яз.).

Вопрос. Ведь проводились исследования, показавшие более низкую эффективность мифепристона в дозе 200 мг по сравнению с 600 мг?

Ответ. Это не так. Проводились десятки других исследований, доказавшие абсолютно одинаковую эффективность как 200, так и 600 мг. Они более поздние и крупные, чем упоминаемое исследование (имеется в виду, видимо, исследование, описанное Levre M. et al. и опубликованное в 2009 г.). В этой работе указано, что для метаанализа были отобраны четыре работы, причем две из них 1993 г. и две другие - 2000 и 2001 гг., в двух из которых применялся простагландин гемепрост*³, который в настоящее время не применяется из-за меньшей эффективности, чем мизопростол. Однако даже в этих работах эффективность была одинаковой - 93,8 и 92,4% для 200 мг мифепристона в комбинации с гемепростом*³ или мизопростолом против 94,3 и 91,7% - для дозы 600 мг соответственно. В двух работах, где применялся мизопростол, эффективность составила 93,6 и 89,3% - для 200 мг против 93,6 и 88,1% - для 600 мг.

Методологический подход к оценке числа «успехов» и «неудач» в этой работе был оценен экспертами и подвергнут критике. Выводы комиссии таковы: обзор показал, что дозы 200 и 600 мг мифепристона с двумя простагландинами были одинаково эффективны для достижения полного аборта, но что замена 600 мг на 200 мг может привести к увеличению продолжающейся беременности («неудачи»). Учитывая небольшое количество включенных исследований сомнительного качества и неопределенность в отношении процесса обзора, к выводам авторов следует относиться с осторожностью. Из четырех статей, подвергнутых анализу, в двух использовался гемепрост*³, который обладает меньшей эффективностью и в настоящее время не используется. Недостаточно ясны качество статистического анализа и выбор границ эффективности (4%) и неэффективности (0,4%) метода. Оба автора имеют конфликт интересов (финансовые связи) с EXELGYN SA (производителем Мифегина*).

Анализ этих, а также других, более поздних работ был представлен R. Kulier и соавт. в 2011 г. в базе Кокрейновского сообщества (Medical methods for first trimester abortion. Kulier R., Kapp N., Gulmezoglu A.M., Hofmeyr G.J., Cheng L., Campana A. Cochrane Database Syst Rev. 2011, Nov. 9. Vol. 11. CD002855. doi:10.1002/14651858.CD002855.pub4. Review), где было показано, что мифепристон в дозе 200 мг по сравнению с 600 мг в комбинации с мизопростолом имеет одинаковую эффективность в достижении полного аборта (ОР - 1,07; 95% ДИ - 0,871,32). Более ранние обзоры имеются также в базе Кокрейна (2007) (http://apps.who. int/) и обзоре ВОЗ (2006) (http://archives.who.int/) - самых авторитетных организациях, которые используют только доказательные подходы.

Кроме того, в 2013 г. в журнале Contraception был опубликован самый объемный по количеству проанализированных работ систематический обзор E.G. Raymond, C. Shannon, M.A. Weaver, B. Winikoff. First-trimester medical abortion with mifepristone 200 mg and misoprostol: A systematic review (Contraception. 2013. Vol. 87. N 1. P. 26-37; размещен на официальном сайте FIGO: https://www.glowm.com/lit review/ id/835). В обзор включено 87 испытаний, которые в совокупности включали 120 групп и 47 283 женщины со сроком гестации до 9 нед (63 дня аменореи), которые получали 200 мг мифепристона и мизопро-стол. Продолжающаяся беременность была выявлена в 1,1% случаев.

Исследования, проведенные в нашей стране, показали эффективность дозы 600 мг на уровне 98,1% (три предрегистрационных исследования, 824 наблюдения) и дозы 200 мг - 99,9% (два пострегистрационных исследования, 3846 наблюдений) (Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Белокриницкая И.А., Сухинина В.В. Сравнительная оценка клинического течения МА с 200 и 600 мг мифепристона: проспективное когортное исследование // Акушерство и гинекология. 2014. № 3. С. 81-86; Плотко Е.Э. Совершенствование схемы медикаментозного аборта // Акушерство и гинекология. 2013. № 3. С. 107- 111. Сайт: http://www.ru486.ru/publication.html).

В настоящее время за рубежом сравнительные исследования доз мифепристона прекращены ввиду несомненности полученных доказательств эффективности 200 мг и отсутствия преимуществ дозы 600 мг.

Только в нашей стране продолжает использоваться схема в 600 мг, тогда как во всем мире от нее уже отказались. Такую ситуацию можно объяснить только маркетинговыми интересами, в которых клиницисты не должны принимать участия. Это положение отражено в письме профессора В.Е. Радзинского «Гражданская позиция. Этические аспекты "коммерческой" конкуренции», опубликованном в журнале Status Praesens (2014, № 5 (16), с. 37). Сайт:http://www.ru486.ru/docs/mik7.pdf.

Вопрос. На конгрессе по инфекционным заболеваниям к протоколу ВОЗ (прием 200 мг мифепристона) была внесена рекомендация (600 мг) согласно инструкции к препарату. Как использовать?

Ответ. Такая рекомендация действительно присутствует, добавлена компанией- производителем мифепристона (600 мг). Можно использовать 200 мг, что также согласуется с инструкцией, то есть можно использовать обе дозировки в зависимости от того, какой препарат используется и что написано в инструкции к нему.

Вопрос. Что юридически защищает нас: клинический протокол или инструкция к препаратам?

Ответ. Теперь уже оба документа. Более того, клинический протокол, утвержденный руководителем ЛПУ, должна иметь каждая медицинская организация. Можно полностью перепечатать клинический протокол Минздрава России, но лучше его расширить в зависимости от местных условий, в которых вы работаете. Более того, прописать в нем некоторые другие вопросы, например, обезболивание.

Вопрос. Почему категорично нельзя использовать мизопростол вагинально, а только внутрь?

Ответ. Нет таких категоричных заявлений. Были исследования, которые указали на предпочтения женщин именно приема внутрь. Можно использовать препарат и вагинально.

Возможно, информация, которую Вы получили, связана с рекомендациями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (США) по поводу нескольких смертельных случаев, зарегистрированных в США. Вот какой вывод по этому поводу сделали эксперты.

Не доказано¹, что вагинальное применение мизопростола сопровождается увеличением риска септических осложнений вплоть до септического шока. Цитата²: «These deaths occurred in women who used vaginally administered misoprostol, but no causal relationship between vaginal misoprostol use and an increased risk of infection or death has been established. Clostridium sordellii infections have also been reported very rarely following childbirth (vaginal delivery and caesarian section), and in other gynecologic and non-gynecologic conditions». Перевод: «Эти смертельные случаи встречались у женщин, получавших мизопростол вагинально, однако не было найдено взаимосвязи между вагинальным введением мизопростола и повышением риска инфекции и смерти».

Обсуждая эти случаи, FDA отмечает, что эффективность и безопасность других режимов дозирования мифепрекса (кроме 600 мг), включая вагинальное введение мизопростола, не были установлены (2005).

В целом FDA зарегистрировало 14 случаев материнской смерти после выполнения МА на фоне 1,52 млн (2011)³ абортов, выполненных в США этим методом, что составляет 0,009% (или 0,9 на 100 тыс. вмешательств), что соответствует определению безопасного аборта.

В 2016 г. FDA утвердило дополнительное приложение (инструкции) для мифепристона и мизопростола, согласно которым беременность может быть завершена в срок до 70 дней с первого дня последней менструации женщины. Одобренный режим дозирования включает прием 200 мг мифепристона внутрь, затем применение 800 мкг мизопростола буккально в период между 24 и 48 ч после приема мифепристона, осуществление контроля за эффективностью медицинским работником между 7-м и 14-м днем после приема мифепристона.

FDA. Mifeprex (mifepristone) information. Approved Regimen (2016). Электронный ресурс: http://www.fda.aov/druas/.

Вопрос. Присутствует ли дополнение в рекомендациях ВОЗ про возможный прием мизопростола спустя 24 ч после мифепристона?

¹ http://www.accessdata.fda.aov/druasatfda docs/label/2005/020687s013lbl.pdf.

² Обзор FDA (2005). Mifeprex (mifepristone) Prescribing Information, July 2005.

³ http://www.fda.aov/downloads/Druas/DruaSafety/PostmarketDruaSafety-InformationforPatientsandProviders/UCM263353.pdf.

Ответ. Да, такое дополнение есть, но только на раннем сроке - до 49 дней аменореи. На более позднем сроке введение мизопростола рекомендуется по-прежнему через 36-48 ч (Безопасный аборт: Рекомендации для систем здравоохранения по вопросам политики и практики. 2-е изд. ВОЗ, 2013. 136 с.). Такая рекомендация была сделана после получения доказательных данных об отсутствии снижения эффективности при приеме мизопростола через более короткий интервал от приема мифепристона на этих сроках. При беременности выше 50 дней аменореи таких данных получено не было. Ссылка: http://apps.who.int.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

• Желание пациентки прервать незапланированную (нежелательную) беременность сроком до 9 нед (до 63 дней от первого дня последней менструации).

• Наличие социального или медицинских показаний к прерыванию беременности (включая НрБ) (код по МКБ-10: O02.1. Несостоявшийся выкидыш).

• Неполный аборт при самопроизвольном или ИПБ без осложнений (коды по МКБ-10: O03.4 и O04.4. Неполный аборт без осложнений) на сроке до 63 дней аменореи при желании женщины завершить беременность медикаментозным способом.

Показания изложены в соответствии с клиническими рекомендациями «Медикаментозное прерывание беременности в I триместре» (утв. Минздравом России 15.10.2015 № 15-4/10/2-6120) и «Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения» (утв. Минздравом России 07.06.2016 № 15-4/10/2- 3482).

При неполном аборте после самопроизвольного или ИПБ без осложнений (далее - неполный аборт) критерии приемлемости метода следующие:

• шейка матки открыта;

• отмечается или отмечалось вагинальное кровотечение во время настоящей беременности;

• размер матки соответствует сроку беременности не более 9 нед от начала последней менструации.

МА может быть использован в медицинской организации амбулаторного типа или стационаре дневного пребывания, если срок беременности не превышает указанный выше допустимый срок, а состояние здоровья женщины позволяет использовать препараты для медикаментозного прерывания беременности с учетом их противопоказаний.

Как уже указывалось, два клинических протокола, утвержденных Минздравом России (Медикаментозный аборт <...>, 2015; Выкидыш в ранние сроки <...>, 2016), следует считать нормативными документами, разрешающими применение методики МАв указанные сроки (до 63 дней аменореи), в том числе при несостоявшемся выкидыше, неполном аборте вне инструкций, без дополнительного оформления заключения врачебной комиссии на ее проведение.

При наличии социального или медицинских показаний к ИПБ, включенных в перечень медицинских показаний к ИПБ, на основании приказа Минздравсоцразвития России от 05.05.2012 № 502н «Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации» консилиумом врачей выдается заключение врачебной комиссии (выписка из протокола) о наличии у беременной социального показания или заболевания, являющегося медицинским показанием к ИПБ, которое заверяется подписями членов консилиума и печатью медицинской организации. Заключение вкладывается в карту прерывания беременности и является ее неотъемлемой частью.

Решение (заключение) врачебной комиссии оформляется в виде протокола и вносится в медицинскую документацию пациента и Журнал работы врачебной комиссии (форма № 035/у-02, утверждена приказом Минздрава России от 21.05.2002 № 154 «О ведении формы учета клинико-экспертной работы в лечебно-профилактических учреждениях»). При этом решение врачебной комиссии считается принятым, если его поддержало квалифицированное большинство членов комиссии (две трети членов). Протоколы решений врачебной комиссии должны храниться в течение 10 лет в архиве медицинской организации.

Кроме того, пациентке или ее законному представителю может быть выдана выписка из протокола решения врачебной комиссии в случае обращения с письменным заявлением.

Для оказания медицинской помощи женщине при несостоявшемся выкидыше, неполном аборте после самопроизвольного или искусственного прерывания на сроке до 9 нед решение врачебной комиссии и оформление протокола не требуются.

При оказании медицинской помощи женщине при несостоявшемся выкидыше и неполном аборте на сроке до 9 нед морфологическое исследование тканей гестации не требуется. Объем обследования после завершения несостоявшегося выкидыша (НВ) или самопроизвольного аборта определяется показаниями (см. раздел «Реабилитация после осложненного медикаментозного аборта»).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРЕРЫВАНИЮ БЕРЕМЕННОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНЫМ МЕТОДОМ

• Подозрение на внематочную беременность.

• Индивидуальная непереносимость мифепристона и/или мизопростола.

• Надпочечниковая недостаточность и/или длительная глюкокортикоидная терапия.

• Острая или хроническая печеночная или почечная недостаточность.

• Наследственная порфирия.

• Беременность сроком более 63 дней аменореи¹.

Не применяется медикаментозный метод:

• при трофобластической болезни (пузырном заносе).

• инфекции органов малого таза и/или сепсисе, нарушении гемодинамики/коллапсе при неполном аборте после самопроизвольного или искусственного аборта.

В этих случаях после соответствующей подготовки опорожнение матки выполняется методом ВА.

Относительные противопоказания:

• миома матки больших размеров²;

• анемия (уровень гемоглобина менее 100 г/л)³;

• нарушения гемостаза (в том числе предшествующая терапия антикоагулянтами)⁴;

• острые воспалительные заболевания женских половых органов⁵;

• наличие тяжелой экстрагенитальной патологии;

• курение у женщин старше 35 лет без предварительной консультации терапевта⁶;

• кахексия;

• заболевания, связанные с простагландиновой зависимостью или противопоказания к применению простагландинов: глаукома, бронхиальная астма, артериальная гипертензия;

• эндокринопатии и заболевания эндокринной системы, в том числе сахарный диабет;

• гормонально-зависимые опухоли;

• период лактации⁷;

• беременность, возникшая на фоне применения внутриматочных контрацептивов⁸;

• беременность, возникшая после применения гормональных контрацептивных средств⁹.

Примечания

¹ Согласно рекомендациям RCOG (2015), ВОЗ (2012, 2014), МА с использованием 200 мг мифепристона и мизопростола считается безопасной технологией и может применяться до 22 нед беременности. В соответствии с приказом Минздрава России от 01.11.2012 № 572 «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология" (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)», для прерывания беременности сроком более 12 нед рекомендуются как хирургический, так и медикаментозный методы. Прерывание беременности на сроке 9-21 нед должно проводиться только в гинекологическом стационаре с возможностью оказания хирургической помощи с предварительным обследованием в объеме, предусмотренном приказом Минздрава России № 572, при направлении на прерывание беременности в II триместре.

² Наличие у пациентки миомы матки является фактором риска развития кровотечения при медикаментозном аборте. Если доминантный миоматозный узел не превышает 4 см, узлы не деформируют полость матки, то проведение МА возможно.

³ МА сопровождается кровопотерей, соответствующей или немного большей, чем при менструации. В связи с этим пациентки, имеющие исходно низкий уровень гемоглобина, имеют риск еще большего снижения уровня гемоглобина и увеличения степени тяжести анемии.

⁴ Нарушение гемостаза в виде снижения коагуляционного потенциала крови, в том числе предшествующая терапия антикоагулянтами, увеличивает риск обильного кровотечения при МА.

⁵ МА не увеличивает риск восходящей инфекции. Возможно одновременное проведение антибактериальной терапии и МА.

⁶ Курящие женщины старше 35 лет входят в группу риска сердечно-сосудистых заболеваний, в связи с чем необходима консультация терапевта для исключения противопоказаний к МА.

⁷ Лактация является относительным противопоказанием к МА. Однако современными клиническими исследованиями показано отсутствие влияния на ребенка мифепристона, и кормление после его приема может быть продолжено без перерывов. Мизопростол определяется в молоке в минимальных количествах и через 4-6 ч после его приема кормление ребенка может быть продолжено (то есть следует пропустить одно кормление, используя сцеживание).

⁸ Если нежелательная беременность возникла на фоне внутриматочного контрацептива (ВМК), необходимо удалить ВМК, после чего проводить МА.

⁹ Данное противопоказание обусловлено инструкцией к применению лекарственных средств для прерывания беременности и является относительным. Длительный прием ГК может сопровождаться увеличением риска нарушения свертывания крови, при этом целесообразно провести исследование гемостаза.

Кроме того, инструкции к препаратам для прерывания беременности содержат другие относительные противопоказания к использованию препаратов, которые следует учитывать при их назначении.

ДИАГНОСТИКА АБСОЛЮТНЫХ ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ

Внематочная беременность

Внематочная беременность - имплантация оплодотворенного яйца вне полости матки.

МА не применяется для прекращения внематочной беременности, поэтому ее диагностика на этапе обследования является важным моментом для определения противопоказаний к его выполнению.

При этом визуализация плодного яйца в полости матки является критерием наличия маточной беременности. Однако эта ситуация не исключает одновременного наличия и маточной, и внематочной беременности.

Эпидемиология. Распространенность внематочной беременности составляет около 2%, частота шеечной беременности колеблется от 1 на 2400 до 1 на 50 тыс. беременностей.

Согласно статистическим данным МЗ РФ за 2005-2013 гг., частота МС при внематочной беременности в ее структуре составляет от 1,6 до 6,7%, в 2014 г. - 2,2% (0,26 случая на 100 тыс. родившихся живыми).

Этиология. Воспалительные заболевания в этиологии внематочной беременности составляют 42-80%. Появились сообщения о возникновении внематочной беременности у 2% женщин, которым было проведено ЭКО.

Патогенез. Нарушение нормального механизма транспортировки оплодотворенной яйцеклетки может привести к внематочной беременности.

Коды по МКБ-10: О00.0. Абдоминальная (брюшная) беременность.

О00.1. Трубная беременность: беременность в маточной трубе, разрыв маточной трубы вследствие беременности.

О00.2. Яичниковая беременность.

О00.8. Другие формы внематочной беременности: шеечная, в роге матки, интралигаментарная.

С клинической точки зрения выделяют прогрессирующую трубную беременность и нарушенную трубную беременность (разрыв маточной трубы, трубный аборт). Прервавшаяся внематочная беременность

Диагностика прервавшейся внематочной беременности обычно не вызывает затруднений (см. раздел «Осложнения медикаментозного аборта»).

Прогрессирующая внематочная беременность

Клиническая картина. Внематочная беременность вызывает в организме женщины такие же изменения, как и маточная: задержку менструации, нагрубание молочных желез, появление молозива, тошноту, извращение вкуса.

Диагностика. На ранних сроках исключительно трудна. Однако есть признаки, характерные больше для внематочной беременности, чем для маточной: содержание хорионического гонадотропина несколько ниже, чем при маточной беременности аналогичного срока; увеличение размеров матки не соответствует предполагаемому сроку беременности; в области придатков пальпируют болезненное опухолевидное образование тестоватой консистенции. Достоверные диагностические признаки определяются при УЗИ (визуализация плодного яйца в трубе) и лапароскопии.

Объективное обследование: при прогрессирующей внематочной беременности состояние пациентки удовлетворительное, гемодинамика стабильная. При пальпации может быть болезненность внизу живота на стороне поражения. При гинекологическом обследовании отмечается легкий цианоз слизистой оболочки влагалища и шейки матки; шейка матки несколько размягчена, безболезненна; тело матки мягковатой консистенции, чуть увеличено, несколько чувствительно при исследовании; на стороне поражения можно пропальпировать тестоватой консистенции болезненное образование овоидной формы. Выделения из половых путей светлые.

Функциональные и лабораторные методы исследования. Мировой «золотой стандарт» диагностики эктопической беременности - анализ крови на ХГЧ (в-субъединицы), при котором выявляют несоответствие количества этого гормона должному при данном сроке маточной беременности, и УЗИ, при котором констатируют отсутствие в полости матки трофобласта и обнаруживают его вне полости. Комбинация этих методов позволяет диагностировать беременность у 98% больных с 3-й недели беременности.

Основные ультразвуковые критерии внематочной беременности и их частота: неоднородные придатковые структуры и свободная жидкость в брюшной полости (26,9%); неоднородные придатковые структуры без свободной жидкости (16%); эктопически расположенное плодное яйцо с живым эмбрионом (с признаками сердцебиения) (12,9%); эктопически расположенный эмбрион (сердцебиение не определяется) (6,9%). Беременность в маточном углу может быть заподозрена при асимметрии матки, асимметричной позиции плодного яйца.

Признаки шеечной беременности: отсутствие плодного яйца в матке или ложное плодное яйцо; гиперэхогенность эндометрия (децидуальная ткань); неоднородность миометрия; матка в виде песочных часов; расширение канала шейки матки; плодное яйцо и плацентарная ткань в канале шейки матки; закрытый внутренний зев; отрицательный симптом скольжения: отсутствие смещения ткани плодного яйца относительно стенок цервикального канала при оказании дозированного давления трансвагинальным датчиком на шейку матки; высокая васкуляризация перитрофобластической области, обнаруживаемая при доплеровском исследовании (максимальная систолическая скорость - более 20 см/c, ПИ - менее 1,0).

По результатам УЗИ выделяют три типа эхографической картины полости матки при внематочной беременности: I - утолщенный от 11 до 25 мм эндометрий без признаков деструкции; II - полость матки расширена, переднезадний размер - 10-26 мм, содержимое в основном жидкостное, неоднородное за счет сгустков крови и отторгнутого в различной степени гравидарного эндометрия; III - полость матки сомкнута, М-эхо в виде гиперэхогенной полоски 1,6-3,2 мм.

Необходима дифференциальная диагностика внематочной беременности с маточной при наличии ложного плодного яйца в полости матки (табл. 2.3).

Таблица 2.3

Эхографические критерии ложного и истинного плодного яйца (Жук С.И., 2007)

Критерий	Ложное плодное яйцо	Истинное плодное яйцо
Гипоэхогенный ободок	Нет	Есть
Локализация	В полости матки	В толще эндометрия
Форма	Неопределенная	Округлая
Размеры	Редко более 6-7 мм и не соответствуют сроку беременности	Соответствуют сроку беременности

По данным Жук С.И. (2007), частота обнаружения ложного плодного яйца составляет 28%.

С появлением в лабораторной практике высокочувствительных и высокоспецифичных иммуноферментных тест-систем для определения ХГЧ в крови, основанных на выявлении с помощью моноклональных антител β-субъединицы, стала возможной диагностика ранней беременности, начиная с 7-9-го дня после оплодотворения. Как и физиологическая беременность, эктопическая характеризуется наличием синтеза ХГЧ с первых дней после прикрепления оплодотворенной яйцеклетки.

Концентрация β-ХГЧ в сыворотке крови свыше 5 мМЕ/мл расценивается как положительная реакция, свидетельствующая о наличии беременности. Однако увеличение концентрации β-ХГЧ происходит значительно медленнее, чем при физиологической беременности. Установлено, что в 95% случаев концентрация β-ХГЧ в крови пациенток с эктопической беременностью достоверно ниже соответствующих нормативных показателей (табл. 2.4) для данного срока физиологической беременности. Следует отметить, что концентрация β-ХГЧ при эктопической беременности может варьировать в широких пределах - от 20 до 200 тыс. МЕ/л, так как синтез его трофобластом зависит от кровоснабжения. Именно поэтому условия для развития яичниковой и брюшно-полостной беременности можно считать более благоприятными по сравнению с таковыми для трубной беременности, и концентрация β-ХГЧ при яичниковой или брюшно-полостной беременности, как правило, не отличается от таковой при физиологической беременности.

Алгоритм дифференциальной диагностики эктопической беременности

1. Опрос пациентки. Любое нарушение менструального цикла (несвоевременное наступление менструации, межменструальные кровянистые выделения, болевой синдром) является основанием для назначения анализа на содержание β-ХГЧ в крови.

2. При наличии положительного анализа на β-ХГЧ концентрация этого гормона должна быть сопоставлена с соответствующим нормативным показателем для данного срока физиологической беременности.

3. Несоответствие концентрации β-ХГЧ сроку беременности считается обоснованием для назначения УЗИ в целях обнаружения плодного яйца.

Таблица 2.4

Референсные значения β-ХГЧ

Срок беременности (по дате последней менструации)	Значения в-ХГЧ, мМЕ/мл	Примечания
3	25-156	Большой разброс значений нормы объясняется высокой скоростью нарастания уровня ХГЧ
4	25-156	По некоторым данным, она уже может достигать 300 мМЕ/мл
5	101-31 500	-
6	1 110-82 300	-
7	25 600-151 000	-
8	23 100-233 000	Снижение интенсивности нарастания уровня β-ХГЧ
9	27 300-291 000	Это начало пика, максимального показателя за всю беременность
10	20 900-291 000	-
11	20 900-291 000	В 11 нед показатель ХГЧ во многих случаях достигает своего максимума, но может уже оказаться и началом спада
12	20 900-291 000	Хотя нормы остаются на прежнем уровне, у большинства женщин начинается снижение продукции гормона

4. Наличие тубоовариального образования или новообразования в брюшной полости при положительной реакции на β-ХГЧ с высокой степенью достоверности свидетельствует об эктопической беременности. Точность диагностики - не менее 99%.

5. При отрицательном результате УЗИ и положительной реакции на β-ХГЧ целесообразно повторное количественное определение концентрации β-ХГЧ в крови пациентки через 2 дня. Отсутствие динамики или незначительное увеличение концентрации этого гормона следует расценивать как дополнительное подтверждение наличия внематочной беременности. При увеличении его содержания в крови менее чем в 2 раза в 85% случаев можно быть уверенным в наличии эктопической беременности. Целесообразно также повторное проведение УЗИ в целях визуализации плодного яйца.

6. При наличии отрицательной реакции на β-ХГЧ (концентрация β-ХГЧ менее 10 МЕ/л) диагноз «беременность» поставлен быть не может. Концентрация β-ХГЧ от 10 до 20 МЕ/л должна расцениваться как сомнительная реакция, и анализ целесообразно повторить через 2 и 5-7 дней.

Интерпретация результатов реакции на β-ХГЧ

При определении ХГЧ по неделям ориентируются на несколько основных моментов: показатель до 5 мМЕ/мл считается отрицательным; от 5 до 25 мМЕ/мл - сомнительным и требует повтора; при оценке отклонения от нормы ХГЧ по неделям в расчет берут отличие, превышающее 20% норматива. Понижение или повышение уровня ХГЧ на 50% и более считается патологией.

Клиническое наблюдение

Внематочная беременность

Пациентка, 28 лет, обратилась по поводу кровотечения. На УЗИ: гестационный мешок, соответствующий сроку 9 нед, без плодного яйца. Проведено лечение мизопростолом в дозе 400 мкг. Через 2 нед: внутриматочный детрит на 6 мм, свободная жидкость в заднем своде. Кюретаж: отсутствие тканей гестации, незначительное количество крови в полости матки. Диагностическая лапароскопия: внематочная беременность.

Было проведено исследование с целью определить, возможно ли применение мифепристона/мизопростола для выполнения аборта на ранних сроках беременности в тех случаях, когда гестационный мешок еще не визуализируется на сонограмме.

Этот отчет представляет предполагаемое, предварительное исследование 30 здоровых взрослых беременных, обратившихся для выполнения аборта, без гестационного мешка на сонограмме. Среднее количество дней аменореи в группе составило 40±9. Протокол исследования включал определение гонадотропина (ХГЧ), измеренного до использования препаратов. Схема прерывания включала мифепристон в дозе 200 мг внутрь в комбинации с мизопростолом 800 мкг вагинально через 48 ч и выполнение контроля через 4 дня (повторная сонограмма и определение ХГЧ). У женщин с начальным уровнем ХГЧ более 2000 МЕ/л предполагалась внематочная беременность. Если при первом контрольном посещении ХГЧ уменьшался более чем на 50%, то женщины далее наблюдались с выполнением тестов на ХГЧ еженедельно до отрицательных результатов. Если уровни не уменьшались на 50%, то давали вторую дозу мизопростола и продолжали наблюдение. Хирургическое вмешательство выполнялось при постоянных уровнях ХГЧ или при выраженном кровотечении. Таких женщин было три. У двух из них было хирургическое вмешательство по поводу внематочной беременности и у одной - в связи с прерыванием маточной беременности. Аборты были завершены успешно у 25 женщин из 27. Внематочной беременности у них не было. У 23 женщин было уменьшение ХГЧ при первом контрольном посещении более чем на 50%. Все 27 женщин, которые закончили протокол, сочли полный режим приемлемым. Авторы исследования пришли к выводу, что при использовании медикаментозного прерывания беременности на очень ранних сроках (до 40 дней аменореи), когда гестационный мешок еще не определяется при УЗИ, необходим контроль за динамикой ХГЧ, чтобы гарантировать, что беременность не является ни продолжающейся, ни внематочной (Источник: Schaff E.A., Fielding S.L., Eisinger S., Stadalius L. Mifepristone and misoprostol for early abortion when no gestational sac is present // Contraception. 2001. Vol. 63. P. 251 -254.

Клиническая тактика. Немедленная госпитализация. Динамическое наблюдение за больной с подозрением на прогрессирующую внематочную беременность проводят только в стационаре с круглосуточно действующей операционной, так как прерывание ее происходит внезапно и сопровождается кровотечением в брюшную полость. В современных условиях основное лечение прогрессирующей трубной беременности - органосохраняющая операция эндоскопическим доступом.

В отношении юридических аспектов обследования пациенток с внематочной беременностью необходимо иметь в виду, что даже при использовании трансвагинального сканирования, в том числе с доплерометрией, могут не выявляться убедительные данные, свидетельствующие о наличии эктопической беременности (20% наблюдений). В связи с этим при сомнительных результатах ультразвукового исследования у пациенток с подозрением на внематочную беременность для протокола исследования может быть рекомендовано письменное заключение следующего характера: «Несмотря на отсутствие эхографических данных, полностью исключить наличие внематочной беременности не представляется возможным».

Порфирия, или порфириновая болезнь

Порфириновая болезнь (гематопорфирия) - наследственное заболевание, связанное с нарушением нормального синтеза гема (красящей части молекулы гемоглобина) и сопровождающееся накоплением в тканях и выделением с мочой и калом больших количеств порфиринов. Проявляется фотодерматозом (рис. 2.1, см. цв. вклейку), гемолитическими кризами, желудочно-кишечными и нервно-психическими расстройствами.

Эпидемиология. Порфирия является орфанным заболеванием и встречается с частотой 10 случаев на 300 тыс. населения. Женщины болеют значительно чаще мужчин. Возраст больных - 20-40 лет.

Этиология. Патогенез порфириновой болезни до настоящего времени полностью не раскрыт. Семейный характер порфириновой болезни доказан множеством наблюдений; наследование происходит по доминантному типу. Для проявления заболевания имеют большое значение внешние факторы (применение снотворных, сульфаниламидных препаратов, солнечные или ультрафиолетовые, рентгеновские облучения и др.). Нарушение порфиринового обмена ведет к образованию нефизиологических соединений пироллового ряда - нерастворимого в эфире уропорфирина или его предшественников (порфобилиногена, лейкопорфирина, 5- аминолевулиновой кислоты).

Классификация. Порфириновую болезнь классифицируют в соответствии с основными местами синтеза гемоглобина, в которых проявляются «ошибки» метаболизма. Первичное нарушение может возникать в печени (печеночная порфирия - hepatic porphyria) или в костном мозге (эритропоэтическая порфирия - erythropoietic porphyria); иногда оно может развиваться в обоих этих органах.

Клиническая картина. Порфириновая болезнь проявляется либо как возникающее с детства хроническое заболевание с повышенной чувствительностью кожи к свету (пигментация, изъязвления), гемолитической анемией, порфиринурией, либо как острая перемежающаяся порфирия, наступающая в первые десятилетия жизни. Порфириновая болезнь проявляется приступами острых болей в животе с рвотой, запорами или диареей, повышением температуры тела и часто расценивается как острый аппендицит, панкреатит, холецистит. Начало заболевания или его обострение часто провоцируются приемом барбитуратов. Параллельно абдоминальным симптомам развиваются поражения нервной системы: полиневриты, парезы, иногда параличи и нарушения психики. Кожа пигментирована, но не изъязвляется; моча красная, на свету темнеет.

Диагностика основывается на данных клинической картины и появлении черной или темно-красной мочи. Однако цвет мочи может быть нормальным, иногда она темнеет при стоянии.

Порфириновую болезнь следует считать доказанной при обнаружении порфиринов (уропорфирина, порфобилиногена, лейкопорфирина, δ-аминолевулиновой кислоты) в моче.

Дифференциальную диагностику проводят с острыми заболеваниями брюшных органов, неврозами, другими нервными и психическими болезнями.

Прогноз серьезный. Тяжелые формы порфириновой болезни обычно заканчиваются летально. При наличии нервных симптомов летальность достигает 5060%.

Лечение. Специфического лечения нет. Иногда ремиссия наступает после применения адренокортикотропного гормона (АКТГ) (по 40-80 ЕД/сут) и глюкокортикоидов (кортизона до 200-300 или преднизолона до 50 мг/сут). Гормональную терапию следует продолжать короткими курсами (5-7-10 дней). Рекомендуется назначать лактофлавин, пантотеновую кислоту, глюконат кальция, препараты раувольфии, тестостерон. Для удаления порфиринов из организма назначают унитиол.

При подозрении на порфириновую болезнь больной должен быть направлен на консультацию к терапевту-гематологу.

Заключение. В связи с изменениями в системе крови (гемолитической анемией) у больных порфириновой болезнью заболевание относится к абсолютным противопоказаниям к МА.

Хроническая почечная недостаточность

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) - это нарушение гомеостаза, вызванное необратимым снижением массы действующих нефронов почек. Возникает она при всех прогрессирующих заболеваниях почек и проявляется многосимптомным комплексом, отражающим участие в этом процессе практически всех органов и систем больного.

ХПН является следствием повреждения почек либо снижения их функции в течение 3 мес и более.

Эпидемиология. В среднем, вероятно, она может быть оценена как 100-250 случаев на миллион населения. В популяции г. Москвы она составляет 0,35%, при этом почти 90% случаев ХПН приходится на лиц пожилого и старческого возраста.

Патогенез. Наиболее яркими проявлениями изменений в системе крови у больных ХПН являются анемия и геморрагический диатез. Анемия, которая наблюдается у 80% больных с компенсированной ХПН и у 100% с терминальной почечной недостаточностью, обусловливается как прогрессивным снижением синтеза почками эритропоэтинов, так и изменениями самих эритроцитов, становящихся более ригидными и склонными к агглютинации и гемолизу. Страдает и синтез гемоглобина за счет накопления его ингибиторов.

В условиях уремии нарушается функция тромбоцитов. Это связывают, в частности, с накоплением гуанидин-янтарной кислоты и других ингибиторов агрегации тромбоцитов. Результатом становится увеличение времени кровотечения, хотя время свертываемости, протромбиновое и частичное тромбопластиновое время остаются в пределах нормы. Последствием этого бывают легко возникающие экхимозы, кровоподтеки, внутренние кровотечения.

Классификация. Заболевание классифицируется на пять стадий, которые различаются по тактике ведения больного и риску развития терминальной почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений.

Диагноз. Применяют комплекс биохимических анализов крови и мочи, определение скорости клубочковой фильтрации, инструментальные методы (УЗИ, урографию).

Рис. 2.2. Схема патогенеза изменений в системе крови у больных хронической почечной недостаточностью

Лечение. Проводят лечение обменных нарушений и осложнений, по возможности воздействуют на основное заболевание; своевременно выявляют и лечат болезни, усугубляющие ХПН (например, инфекции мочевыделительной системы). На поздних стадиях больные нуждаются в регулярном гемодиализе или трансплантации почки. Заключение. В связи с изменениями в системе крови у больных ХПН женщины являются угрожаемыми по кровотечению при медикаментозном аборте, и по этой причине ХПН относится к абсолютным противопоказаниям к МА.

Хроническая печеночная недостаточность

Хроническая печеночная недостаточность (ХПчН) - комплекс симптомов, характеризующийся нарушением одной или нескольких функций печени, появляющийся вследствие повреждения ее паренхимы.

Эпидемиология. Сведения о частоте ХПчН ограничены. Вероятно, встречается в 10 случаях на 100 тыс. населения.

Этиология. Затяжное течение вирусных гепатитов В, С, D (вирусное воспаление печени). Длительное влияние вредных бытовых и рабочих факторов (жизнь рядом с промышленными сооружениями, работа на вредном производстве). Опухоли печени или метастазы (распространение опухолевых клеток из первичного очага, чаще из ободочной кишки, желудка) в печень. Снижение артериального кровоснабжения печени, например, при сердечной недостаточности. Цирроз печени (терминальная стадия заболеваний печени), при которой в печени образуется грубая соединительная (рубцовая) ткань.

Патогенез. С прогрессирующим уменьшением числа нормальных гепатоцитов связаны нарушения обмена веществ, свертывания крови и энцефалопатия.

Низкая свертываемость крови вследствие печеночной недостаточности обусловлена дефицитами в крови факторов ее свертывания, которые в организме образуют только клетки печени. Активированные формы факторов свертывания крови инактивируются преимущественно в печени. Именно поэтому свертывание крови у больных ХПчН происходит аномально длительно и интенсивно, так как его не тормозит инактивация факторов свертывания печенью.

Гипокоагулемию у больных ХПчН обусловливают низкое образование факторов свертывания из-за аномально низкого числа нормальных гепатоцитов, коагулопатия потребления, то есть в данном случае избыточный расход активированных факторов свертывания из-за гиперкоагулемии вследствие недостаточной инактивации активных форм данных веществ в печени.

Диагностика

Клиническая картина. Боли в животе, сонливость, слабость, повышенная утомляемость, возможные кровотечения, зуд кожи, отечность ног, потеря сознания, апатия, снижение трудоспособности.

Объективное обследование. При осмотре: определяются болезненность живота при его пальпации (прощупывании), чаще в верхних отделах, над пупком справа, свободная жидкость в брюшной полости, желтушность кожи, белков глаз; возможны печеночный запах изо рта, выявление асцита (жидкости в брюшной полости). Проводится оценка психического состояние человека для своевременной диагностики печеночной энцефалопатии (тяжелого поражения нервной системы с угнетением ее функций).

Лабораторные исследования. Клинический анализ крови (для выявления возможной анемии, лейкоцитоза при воспалительных заболеваниях); биохимический анализ крови (для контроля функций печени, поджелудочной железы, содержания микроэлементов в крови, таких как калий, кальций, натрий); коагулограмма; антимитохондриальные антитела; антигладкомышечные антитела; общий анализ мочи (для контроля за состоянием мочевыводящих путей и органов мочеполовой системы); анализ крови на присутствие вирусных гепатитов; копрограмма (можно обнаружить непереваренные фрагменты пищи, жира, грубые пищевые волокна).

Инструментальные исследования. УЗИ органов брюшной полости для оценки состояния желчного пузыря, желчевыводящих путей, печени, поджелудочной железы, почек, кишечника, а также для обнаружения очагов рубцовой ткани в печени. Эзофагогастродуоденоскопия - для выявления патологически расширенных вен желудка и двенадцатиперстной кишки. Компьютерная томография органов брюшной полости для более детальной оценки состояния печени, выявления опухоли, повреждения, характерных узлов в ткани печени. Биопсия печени позволяет выявить причину недостаточности, исключить опухолевый процесс. Эластография - исследование ткани печени для определения степени поражения, фиброза. Электроэнцефалография, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография головного мозга - для поиска иных причин поражения нервной системы. Лечение ХПчН направлено в основном на уменьшение образования токсических веществ и удаление их из организма.

Прогноз при своевременной интенсивной терапии может быть вполне благоприятным. При развитии глубокой печеночной комы изменения в организме становятся необратимыми.

Заключение. В связи с изменениями в свертывающей системе крови у больных ХПчН женщины являются угрожаемыми по кровотечению при медикаментозном аборте, и по этой причине ХчПН относится к абсолютным противопоказаниям к МА.

Аллергические реакции на мифепристон и мизопростол

В инструкциях к препаратам в разделе «Аллергические реакции» указываются кожная сыпь, зуд, анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Эпидемиология. Среди 80 тыс. женщин, прошедших процедуру МА в США, только о шести случаях возникновения аллергической реакции сообщалось в FDA (Hausknecht R., 2003). Сообщений в опубликованной литературе о тяжелых аллергических реакциях (анафилактическом шоке, отеке Квинке) на препараты нет.

Анамнез играет решающую роль в диагностике предполагаемой непереносимости препаратов. Иногда удается получить сведения как о наличии аллергии, так и об эпизоде поступления в его организм потенциального аллергена (прием препаратов в прошлом).

При использовании мифепристона и/или мизопростола в прошлом следует обратить внимание на следующие симптомы после их приема: зуд, быстро распространяющуюся сыпь по типу крапивницы, или сливную сыпь, или резкое покраснение кожного покрова; быстрое развитие отечности губ, ушей, языка, рук, ног и лица; чувство жара; покраснение глаз, слизистых оболочек носа и носоглотки, слезотечение и выделение жидкого секрета из ноздрей, сухость во рту, спазм голосовой щели и бронхов, спастический или лающий кашель; угнетение или, наоборот, тревожное возбуждение, иногда сопровождающееся страхом смерти; болевые ощущения (схваткообразную боль в животе, пульсирующую головная боль, сжимающую боль в области сердца).

Заключение. При выявленной аллергической реакции на мифепристон и мизопростол в прошлом применение их противопоказано.

При отсутствии указаний необходимо наблюдение пациентки после их приема в течение 1 -1,5 ч.

Необходимо иметь в кабинете аптечку скорой помощи для немедленного оказания медицинской помощи при появлении аллергической реакции.

Страница