Нежелательные явления, не требующие изменения ПВТ, и их коррекция
Гриппоподобный синдром. Головная боль, тахикардия, лихорадка, озноб, боли в мышцах и суставах появляются спустя 5—7 ч и обычно наиболее выражены в течение первых 48 ч после введения ПЭГ-ИФН-альфа. У большинства больных эти симптомы отмечаются в начале курса лечения и со временем уменьшаются или исчезают полностью. Для коррекции гриппоподобного синдрома рекомендуется прием парацетамола до 1,5—2 мг/сут или нестероидных противовоспалительных средств для снижения температуры тела и уменьшения боли в мышцах и суставах с дополнительным приемом жидкости (до 2—2,5 л в сутки весь период лечения). Работающим пациентам предпочтительно вводить препарат вечером в пятницу, чтобы при появлении гриппоподобного синдрома провести два дня дома, выспаться и подготовиться к рабочей неделе.
Астенический синдром. Слабость, повышенная утомляемость и снижение работоспособности являются частыми симптомами хронического гепатита С, которые усиливаются в период лечения, особенно при появлении бессонницы, анемиии/или депрессии. Слабость отмечается у половины больных (53 %), получающих ПВТ; у 17 % пациентов развивается выраженная слабость. Среди факторов риска выделяют женский пол, возраст старше 50 лет, наличие цирроза печени, депрессии, сосудистой пурпуры или бессимптомной криоглобулинемии, анемии. В 10 % случаев слабость сочетается с артралгиями, миалгиями, парестезиями, сухостью и зудом кожи. При наличии до лечения классических проявлений смешанной криоглобулинемии — триады Мельтцера (слабость, артралгии, сосудистая пурпура) — назначение ПВТ может усилить астению. Больным рекомендуется отдых в течение дня, физические упражнения в режиме аэробного дыхания и занятия йогой. При сохранении нарушений сна возможен прием тетрациклических антидепрессантов, при беспокойстве и сниженной работоспособности — назначение пароксетина (паксил 20 мг/сут); увеличение объема принимаемой жидкости.
Тошнота, снижение аппетита. Лечение хронического гепатита С может вызвать преходящие анорексию или тошноту, которые приводят к большой потере массы тела. Следует принимать пищу небольшими порциями несколько раз в день, питание должно быть сбалансированным и обеспечивать необходимое количество белков, жиров и углеводов. Справиться с тошнотой помогает мятный чай. После окончания лечения больные быстро возвращаются к исходной массе тела.
Сухость, зуд кожи, покраснение и гиперпигментация в местах инъекций. Возможно использование лосьонов и крема для тела, в том числе содержащих местные анестетики, нестероидные противовоспалительные средства или гидрокортизон (дипросалик), а также цинксодержащих мазей (тридерм). Смена места введения препарата и применение антигистаминных средств короткого или пролонгированного действия (супрастин, кларитин) уменьшают выраженность кожного синдрома.
Выпадение волос. На 2—3-м месяцах лечения может наблюдаться повышенное выпадение волос или их истончение. Оно не так выражено, как при химиотерапии опухолей, и обычно после прекращения ПВТ волосы восстанавливаются в прежнем объеме. Выраженность алопеции уменьшается при применении цинк- или миноксидилсодержащих средств для укрепления волос (фридерм), ежедневном приеме 50 мг цинка внутрь.
Кашель, одышка. Данные симптомы связаны с лечением рибавирином, частота их колеблется от 5—7 до 22—23 % независимо от схемы лечения и варианта ИФН-альфа (пегилированного или немодифицированного). Кашель может скрывать серьезные нежелательные явления ПВТ — саркоидоз легких или фиброзирующий альвеолит, поэтому необходимо обязательное рентгенологическое исследование легких, функции внешнего дыхания, особенно в отсутствие положительной динамики при гидратации организма (приеме 2 л жидкости в сутки), применении отвара корня солодки, чабреца, мать-и-мачехи и бромгексина. В редких случаях нарастающий кашель является причиной отказа от ПВТ.
Депрессия. Известно, что 24 % больных хроническим гепатитом С имеют признаки депрессии до начала лечения, у 11—44 % больных депрессия развивается при лечении интерфероном-альфа, у 31 % больных — при лечении ПЭГ-ИФН-а. Комбинированная терапия существенно не увеличивает частоту депрессии. Факторами риска развития являются депрессия в анамнезе, женский пол, пожилой возраст, отсутствие социальной поддержки, злоупотребление алкоголем или наркотиками в прошлом, наличие анемии. Дисфункция щитовидной железы также способствует развитию депрессии в период ПВТ. Депрессия может характеризоваться подавленным настроением или быстрым его изменением, пониженным интересом к работе, усталостью, бессонницей или повышенной сонливостью, психомоторным возбуждением или психомоторной задержкой, раздражительностью, стремлением к одиночеству, значительной потерей веса и отсутствием аппетита, пониженной способностью к концентрации внимания или повторяющимися мыслями о смерти и самоубийстве.
В патогенезе интерферон-индуцированной депрессии обсуждается значение дефицита триптофана и гидрокситриптофана — предшественника нейромедиатора серотонина, отвечающего за состояние настроения. Последующее истощение серотониновой системы в лимбических структурах ЦНС приводит к депрессии, тревоге, нарушению памяти и внимания. Среди других причин развития депрессии отмечаются активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем, провоспалительных цитокинов, снижение уровня пептидаз и повышение показателей оксида азота. При наличии указаний на депрессию до лечения показана консультация психиатра и подбор антидепрессантов; ПВТ следует начинать после взятия депрессии под контроль. Тяжелая неконтролируемая депрессия и психотические расстройства, активная наркотическая зависимость являются противопоказаниями к началу терапии ИФН-альфа и ПЭГ-ИФН-альфа. При развитии депрессии в период ПВТ мониторинг за больным осуществляется исследователем и психиатром с включением антидепрессантов на весь период лечения.
Наряду с трициклическими (имипрамин, амитриптилин, кломирамин) используются тетрациклические антидепрессанты (миансерин, миртазапин), ингибиторы обратного захвата серотонина, среди которых наиболее распространены производные пароксетина (паксил, рексетин), комбинированные серотонин-норадреналиновые препараты.
Нежелательные явления, которые могут потребовать снижения дозы и отмены терапии
Нейтропения. Чаще развивается при лечении ПЭГ-ИФН-альфа (17—20 %) по сравнению с ИФН-альфа (8 %). Быстрое снижение количества нейтрофилов отмечается уже в первые две недели лечения и их уровень обычно стабилизируется в последующие 4 нед. при достижении стабильной концентрации ПЭГ-ИФН-альфа. Как правило, уровень нейтрофилов быстро возвращается к исходному после прекращения терапии. Выраженность нейтропении, обусловленной миелотоксично- стью ИФН-альфа, не коррелирует с частотой развития бактериальных или грибковых инфекций. Рекомендации по модификации дозы ПЭГ-ИФН-альфа при уровне числа нейтрофилов менее 0,75 • 109/л основываются на эмпирических данных, полученных при химиотерапии опухолевых заболеваний. Риск инфекций повышается при снижении числа нейтрофилов менее 0,5 • 109/л, хотя наиболее высокий риск инфекционных осложнений отмечается при уровне нейтрофилов менее 0,1 • 109/л.
Наиболее принятой стратегией мониторинга нейтропении при ПВТ является снижение дозы ИФН-альфа или ПЭГ-ИФН-альфа в зависимости от количества нейтрофилов (табл. 7.9), что соответственно снижает приверженность больных к лечению и устойчивому вирусологическому ответу (УВО). Используемые в гепатологии цитокины для контроля нейтропении (гранулоцитарный колониестимулирующий и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий факторы) значительно повышают количество лейкоцитов и нейтрофилов при идиопатической нейтропении, лейкозах и апластической анемии. Имеются немногочисленные клинические исследования применения факторов роста при ПВТ, однако рекомендаций по их использованию при лечении хронического гепатита С нет. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (ленограстим, филграстим, пегфилграстим) используются в дозе 5—10 мкг/кг ежедневно в течение 4—6 дней при нейтропении менее 0,5 • 109/л, но чаще применяются по мере необходимости.
Тромбоцитопения. Снижение количества тромбоцитов менее 50 • 109/л, наблюдаемое при ПВТ хронического гепатита С в 3—6 % случаев, сопровождается уменьшением дозы ПЭГ-ИФН-альфа. Единичные наблюдения аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры при лечении ПЭГ-ИФН-альфа, сопровождающейся значительным снижением количества тромбоцитов, требует исключения аутоиммунной природы тромбоцитопении. Выраженность снижения числа тромбоцитов можно контролировать изменением дозы ПЭГ-ИФН-альфа (см. табл. 7.9), в более тяжелых случаях используются факторы роста мегакариоцитов (интерлейкин-11 по 50 мкг/кг один раз в день), которые также подбираются эмпирическим путем.
Таблица 7.9
Коррекция анемии, нейтропении и тромбоцитопении при проведении ПВТ хронического гепатита С
|
Показатели |
Уменьшение дозы на 50 % |
Прекращение лечения |
|
Гемоглобин Лейкоциты Нейтрофилы Тромбоциты |
< 100 г/л (рибавирин) < 1,5 • 109/л (интерферон-а) < 0,75 • 109/л (интерферон-а) < 50 • 109/л (интерферон-а) |
< 85 г/л < 1,0 • 109/л < 0,5 • 109/л <25 • 109/л |
Анемия. Гемолиз и гемолитическая анемия развиваются при комбинированной терапии рибавирином и обусловлены накоплением метаболитов рибавирина (рибавирина трифосфата) в эритроцитах.
Концентрация метаболитов в эритроцитах достигает 60-кратного уровня и сопровождается снижением в них аденозина трифосфата с развитием оксидативного стресса, повреждающего мембрану красных клеток крови. При лечении ИФН-альфа (ПЭГ-ИФН-альфа) и рибавирином падение уровня гемоглобина отмечается в первые 2—4 нед. У 9 % больных гемоглобин может снижаться ниже 100 г/л. Прекращение ПВТ быстро возвращает уровень гемоглобина к исходному. Выраженная рибавирин-индуцированная анемия провоцирует слабость, астению, депрессию, значительно снижает качество жизни и является основанием для снижения дозы рибавирина и соответственно — УВО.
Факторами риска рибавирин-индуцированной гемолитической анемии являются исходно низкие показатели гемоглобина: у мужчин — менее 140 г/л, у женщин — менее 110 г/л до начала ПВТ, возраст старше 55 лет, женский пол, наличие железодефицитного состояния. Известно, что снижение дозы рибавирина в первые 12 нед. ПВТ в связи с развитием анемии приводит не только к уменьшению частоты УВО, но и риску рецидивов виремии. Показано, что у больных хроническим гепатитом С, получающих ПВТ ПЭГ-ИФН-альфа и рибавирином, имеется сниженная продукция эндогенного эритропоэтина, не позволяющая контролировать степень выраженности анемии.
В последние годы в коррекции анемии стали использовать эритропоэтин-а. Лечение эритропоэтином-а эмпирическое, использует различные дозы препарата от 30 до 100 МЕ/кг 3—6 раз в неделю, что позволяет продолжить ПВТ без коррекции дозы рибавирина. Проводятся исследования по уточнению уровня гемоглобина, при котором необходимо назначать факторы роста эритроцитов, оцениваются группы больных, которым в первую очередь показано применение эритропоэтина-а (с наличием симптомов анемии и без них), и влияние данного лечения на УВО.
Дисфункция щитовидной железы. У 2—18 % больных хроническим гепатитом С при проведении ПВТ развивается дисфункция щитовидной железы. Факторами риска являются наличие структурных (неоднородность ткани щитовидной железы, узловые образования) или функциональных нарушений (высокий титр антител к тиреоглобулину, тиреопероксидазе, изменение уровня тиреотропного гормона и свободной фракции тироксина Т4 до лечения), женский пол и гаплотип HLA-A2. Возможно развитие трех вариантов повреждения щитовидной железы — аутоиммунного тиреоидита (тиреоидит Хашимото), в том числе с транзиторным гипертиреозом; деструктивного тиреоидита и диффузного токсического зоба. Известно, что вовлечение щитовидной железы нередко выявляется до ПВТ и обусловлено внепеченочными проявлениями генерализованной вирусной инфекции вируса гепатита С. Критериями диагностики аутоиммунного тиреоидита являются данные УЗИ (диффузное снижение эхогенности тиреоидной ткани, ее диффузно-неоднородная структура, увеличение железы в объеме), выявление в сыворотке крови аутоантител к тиреоглобулину и микросомальному антигену в диагностически значимых титрах, результаты тонкоигольной аспирационной биопсии щитовидной железы.
Аутоиммунный тиреоидит при компенсированном состоянии железы не является противопоказанием для ПВТ. При гипотиреозе и эутиреоидном состоянии проводится коррекция аутоиммунного тиреоидита L-тироксином в индивидуально подобранных дозах на длительный срок, позволяющих поддерживать уровень тиреотропного гормона в пределах нормы. Начинать ПВТ возможно только при эутиреоидном состоянии. В ходе лечения высока вероятность обострения аутоиммунного тиреоидита, в связи с чем показан более тщательный контроль (ежемесячный) уровня антитиреоидных антител, профиля тиреоидных гормонов. При развитии гипотиреоза повышается доза L-тироксина, при гипертиреозе ПВТ, как правило, прекращается. Спустя 2—6 мес. после окончания терапии наблюдается восстановление функциональных нарушений гормонального статуса, что позволяет отказаться от тиреозаместительной терапии.
Серьезные нежелательные явления, требующие отмены ПВТ
Серьезные, угрожающие жизни больных нежелательные эффекты интерферонотерапии при применении стандартных доз препарата развиваются редко. Частота серьезных нежелательных явлений (НЯ) уточнена при ретроспективном исследовании 11 241 больного хроническими гепатитами С и В в 73 исследовательских центрах Италии. Среди этой многочисленной группы больных 5 пациентов (0,04 %) умерли от осложнений ПВТ (печеночной недостаточности или сепсиса).
Угрожающие жизни НЯ отмечались у 8 больных (0,07 %) и включали депрессию с суицидальными действиями, выраженную миелосупрессию с падением нейтрофилов менее 0,5 • 109/л и тромбоцитов менее 25 • 109/л. Серьезные, но не угрожающие жизни НЯ встречались у 131 больного (1,3 %). В основе ряда серьезных нежелательных эффектов противовирусной терапии лежит иммуномодулирующее действие интерферона-альфа.
Саркоидоз. Среди опубликованных 68 наблюдений больных хроническим гепатитом С с саркоидозом у 50 из них саркоидоз развился после начала ПВТ: монотерапии интерфероном-альфа (у 20 больных) и комбинированной терапии интерфероном-альфа и рибавирином (у 30 больных). У 66 % больных саркоидоз с преимущественным поражением легких и/или кожи развился в первые 6 мес. лечения, у 24 % больных — после окончания ПВТ. В связи с развитием саркоидоза у 30 больных хроническим гепатитом С терапия была прекращена, у 7 — продолжена в измененных дозах, у остальных 13 больных саркоидоз развился после окончания ПВТ, в том числе у части больных явился случайной находкой при рентгенографии легких. 21 больному хроническим гепатитом С с саркоидозом проводилась терапия глюкокортикоидами. Прогноз заболевания изучен у 46 больных: ремиссия или значительная положительная динамика саркоидоза отмечена у 38 из них; стабильное течение — у 5; реактивация после улучшения течения легочного процесса — у 3. Имеются сообщения о спонтанной ремиссии саркоидоза после прекращения лечения интерфероном-альфа.
Таким образом, у больных хроническим гепатитом С до ПВТ необходимо проводить рентгенологическое исследование легких, а в период лечения при появлении непродуктивного кашля, одышки, лихорадки исключать саркоидоз при рентгенологическом исследовании и/или КТ легких.
Энцефалопатия Хашимото. Триггерная роль интерферона-альфа обсуждается в развитии энцефалопатии Хашимото — редкого аутоиммунного заболевания у больных, имеющих тиреоидит Хашимото с высоким титром антитиреоидных антител.
Васкулит. Не менее серьезными нежелательными явлениями ПВТ являются обострения криоглобулинемического и некриоглобулинемического васкулита, протекающего по типу узелкового полиартериита с полинейропатией. В патогенезе интерферон-индуцированной периферической полинейропатии обсуждаются прямой нейротоксический эффект и ингибирование ангиогенеза интерфероном-альфа. У части больных хроническим гепатитом С, несмотря на прекращение лечения интерфероном-альфа и назначение иммуносупрессивной терапии, возможен фатальный прогноз криоглобулинемического васкулита.
Аутоиммунный гепатит. В редких случаях у больных хроническим гепатитом С в период ПВТ появляются аутоиммунные феномены — антинуклеарные антитела и антитела к гладкой мускулатуре в высоких титрах (> 1: 160), что сопровождается гипертрансаминаземией, резким ухудшением состояния больного и быстрым прогрессированием патологического процесса в печени в связи с развитием интерферон-индуцированного аутоиммунного гепатита. Отмена ПВТ и назначение кортикостероидов позволяют замедлить прогрессирование хронического гепатита С, однако возможно быстрое формирование цирроза при одновременном существовании хронического вирусного заболевания печени и аутоиммунного гепатита.
Ряд нежелательных явлений ПВТ может развиться в поздние сроки. Наряду с бессимптомным течением саркоидоза, нередко выявляемого при случайном рентгенологическом исследовании легких через 5 лет после окончания ПВТ, описан случай развития иммуноопосредованного сахарного диабета в период 6-месячного наблюдения и оценки устойчивого вирусологического ответа.
Клинически очевидные иммуноопосредованные заболевания (инсулинзависимый сахарный диабет, аутоиммунный гепатит, аутоиммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения) развиваются у лиц, имеющих аутоиммунные феномены до начала терапии. Чрезвычайно важна ранняя диагностика НЯ, которая возможна при регулярном тщательном наблюдении больных в период ПВТ и знании не только наиболее частых их проявлений, но также редких серьезных нежелательных эффектов, требующих обязательной отмены интерферона-альфа, а в ряде случаев — обязательного назначения глюкокортикоидов.
Необратимые нежелательные явления
Среди редких нежелательных явлений противовирусной терапии ретинопатия или неврит зрительного нерва, нейросенсорная тугоухость могут привести к необратимой потере зрения или слуха и инвалидизации больного.
Ретинопатия. Интерферон-индуцированная ретинопатия с развитием наряду с серьезными изменениями глазного дна (отек, геморрагии, ишемия) потери зрения у больных хроническим гепатитом С с неконтролируемым сахарным диабетом, гипоальбуминемией и тромбоцитопенией обусловливают более тщательный мониторинг группы риска, а при наличии жалоб на снижение остроты зрения — в период проведения ПВТ.
Таким образом, при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С возможно появление НЯ, которые у большинства больных не требуют изменения режима лечения, однако у части пациентов могут привести к снижению доз препаратов или их отмене, а в редких случаях к ухудшению течения болезни. Тщательный мониторинг в этот период, использование современных методов коррекции нежелательных явлений, высокая приверженность больных к лечению и индивидуализация терапии с сокращением сроков у пациентов с 1-м генотипом HCV, низкой виремией и быстрым вирусологическим ответом на 4-й неделе позволяют повысить эффективность лечения хронического гепатита С и избежать нежелательных явлений.
Методы коррекции нежелательных явлений применением гепатопротекторов
Мониторинг возможных побочных эффектов и осложнений противовирусной терапии необходимо проводить постоянно.
Имеется информация о положительном эффекте гептрала при лечении дисфории и депрессии у больных, получающих противовирусную терапию. Опубликованы данные о возможности включения адеметионина в комбинированную стандартную терапию при гепатите С (Яковлев А. А., Котлярова С. И., 2009). Авторы указывают, что препарат способствует восстановлению нарушенных процессов метилирования и в последующем улучшает вирусологический ответ.
Весомой опорой в лечении больных, которым противопоказано проведение полноценной противовирусной терапии, является отечественный гепатопротектор с противовирусной активностью фосфоглив, поскольку он способен надежно контролировать прогрессирование заболевания и его переход в более тяжелые стадии, характеризующиеся развитием фиброза (Никитин И. Г., 2007).
Новые интерфероны
Локтерон является лекарственной формой интерферона-альфа-2b с контролируемым высвобождением, он вводится в виде инъекций каждые 2 нед. В кратковременном исследовании интерферон-альфа-2b с контролируемым высвобождением демонстрировал меньший уровень развития гриппоподобных симптомов, чем пегилированный интерферон-альфа-2b, назначавшийся в виде инъекций каждую неделю, что указывает на возможно лучшую переносимость лекарственной формы с контролируемым высвобождением. Начаты более крупные исследования, которые позволят изучать профиль нежелательных явлений и антивирусную активность препарата.
Пегилированный интерферон-λ является интерфероном III типа, который связывается с более ограниченно распределенными высокоспецифичными рецепторами, отличными от рецепторов интерферона I типа. В исследовании I фазы у здоровых добровольцев пегилированный интерферон-λ демонстрировал фармакологическую активность практически без развития гриппоподобных симптомов или серьезных гематологических побочных эффектов. Пегилированный интерферон-λ изучается в настоящее время в комбинации с рибавирином.
Альбинтерферон является генетическим полипептидным конъюгатом альбумина и интерферона-альфа-2b, обладающим более длинным периодом полувыведения, чем пегилированные интерфероны. В исследовании II фазы, при сравнении различных доз альбинтерферона-альфа-2b и рибавирина с пегилированным интерфероном-альфа-2а и рибавирином, были зафиксированы похожие показатели устойчивого вирусологического ответа, с лучшей переносимостью терапии, включавшей альбинтерферон-альфа-2b Препарат назначают каждые 2 нед. в комбинации с рибавирином в течение 48 и 24 нед. HCV-инфицирован- ным пациентам с генотипом 1 и 2/3 соответственно (исследования ACHIEVE-1 и ACHIEVE-2).
Имеющиеся в настоящее время данные, представленные в медицинской литературе по использованию новых интерферонов, свидетельствуют о том, что последние вряд ли сильно изменят ситуацию с возможностью существенного повышения частоты достижения УВО, однако вполне способны повлиять на значительное улучшение качества жизни пациентов в момент проведения противовирусной терапии.