Ввиду недостаточной эффективности современных вариантов анти-НСV-терапии существует насущная потребность в новых селективных ингибиторах НСV с приемлемыми профилями побочных эффектов — так называемая специфическая противовирусная терапия, направленная против НСV (SТАТ-С — Specifically targeted antiviral therapy for HCV). Разработка этих препаратов облегчается новыми методами культивирования и моделями НСV на животных; в табл. 7.10 представлено резюме по данным препаратам, которые достигли стадии клинических испытаний. Большинство используемых в клинической практике противовирусных препаратов являются ингибиторами вирусных полимераз (например, ингибиторы полимеразы герпесвирусов, ВИЧ и вируса гепатита В), а также ингибиторами протеазы в случае ВИЧ. Мишенями для новых противовирусных лекарственных препаратов могут быть полимеразные и протеазные ферменты EGV.
Таблица 7.10
Анти-HCV лекарственные препараты в стадии клинической разработки
|
Препарат |
Фаза разработки |
|
Аналоги рибавирина |
|
|
Тарибавирин или Вирамидин |
III |
|
Меримеподип |
II |
|
Ингибиторы протеазы |
|
|
VX-950, Телапревир |
III |
|
SCH503034, Боцепревир |
II |
|
Нуклеозидные ингибиторы полимеразы |
|
|
NM283, Валопицитабин |
IIb |
|
R1626 |
II |
|
R7128 |
I |
Таблица 7.10 (окончание)
|
Препарат |
Фаза разработки |
|
Ненуклеозидные ингибиторы полимеразы |
|
|
JTK-109 и JTK-003 |
II |
|
Bilb1941 |
II |
|
HCV-759 |
I |
|
GS-9190 |
I |
|
Ингибиторы циклофилина В |
|
|
DEBIO-025 |
II |
|
Ингибиторы а-глюкозидазы |
|
|
Целгозивир или MX-3253 |
II |
|
Олигонуклеотиды |
|
|
AVI-4065 |
II |
|
Интерференция РНК |
|
|
BLT-HCV |
I |
|
Иммуномодуляторы |
|
|
Резиквимод |
II |
|
Интерлейкин 10 |
I |
Ингибиторы протеазы
NS3/4А-протеаза является хорошей мишенью, так как она участвует в вирусной репликации, приводит к отмене индукции интерферонового и цитокинового путей посредством расщепления адаптерных молекул TRIF и САRDIF/МАVS. Этот процесс благоприятствует вирусному размножению и, предположительно, хронизации НСV-инфекции. Выявлена кристаллическая структура NSB-протеина в комплексе с кофактором NS4А, что позволяет использовать рациональный подход в разработке потенциальных ингибиторов.
Разработано два обширных класса ингибиторов: 1) пептидомиметические (имитирующие пептиды) и 2) непептидные молекулы. Телапревир (VX-950) является специфическим пептидомиметическим ингибитором NS3/NS4а-протеазы обратимого селективного действия, характеризующимся биодоступностью при пероральном назначении. Продемонстрирована противовирусная активность телапревира в НСV-репликоновых тестах, в первоначальных клинических исследованиях он характеризовался хорошей переносимостью при выраженной противовирусной активности, хотя у некоторых пациентов на фоне назначения препарата отмечался вирусный «прорыв», связанный с селективным отбором вирусных вариантов со сниженной чувствительностью к телапревиру.
Комбинация телапревира с интерфероном-альфа-2а показала высокую эффективность, тройная терапия с добавлением рибавирина дополнительно усиливает ответ, при этом отмечается менее выраженная резистентность к телапревиру. Результаты двух исследований II фазы — PROVE 1 и PROVE 2 — указали на безопасность и эффективность тройного режима терапии, включающего интерферон-альфа-2а, рибавирин и телапревир, у пациентов с нелеченым хроническим НСV (генотип 1). В исследовании РRОVЕ 1 участники подвергались либо одному тройному режиму терапии длительностью 12 нед., либо с последующей терапией интерфероном и рибавирином без телапревира длительностью 12 или 36 нед. в сравнении с терапией стандартным пегилированным интерфероном и рибавирином (без телапревира) длительностью 48 нед. Исследование РRОVЕ 2 также включало группы лечения интерфероном и телапревиром (без рибавирина). У пациентов из групп лечения телапревиром в обоих исследованиях была значительно выше вероятность достижения быстрого и раннего вирусологического ответа через 12 нед. лечения. В конце лечения доля пациентов с необнаруживаемой НСV-РНК была больше в группе 48-недельной терапии телапревиром по сравнению с группой 48-недельной стандартной терапии. Однако у пациентов, получавших телапревир и пегилированный интерферон без рибавирина, была ниже вероятность подавления НСV-РНК и более высока вероятность рецидива по сравнению с получавшими тройную комбинацию пациентами. Терапия телапревиром была чаще сопряжена с нежелательными явлениями, ведущими к прекращению терапии (13 % против 3 % в контрольной группе). Частота появления сыпи и развития анемии была выше у пациентов, получавших телапревир, наряду с большим числом сообщений о серьезных нежелательных явлениях по сравнению с контрольной группой. В настоящее время продолжаются исследования III фазы.
Вторым протеазным ингибитором является боцепревир (SСН 503034), являющийся пептидомиметиком. Продемонстрирована его эффективность в комбинации с пегилированным интерфероном-альфа у пациентов с инфекцией генотипа 1, не достигших ответа на комбинированную терапию интерфероном-альфа и рибавирином.
Ингибиторы полимеразы
Распознана трехмерная кристаллическая структура НСV-РНК-зависимой РНК-полимеразы: классическая правосторонняя пальцевидная (thumb-palm). Наличие данного фермента является обязательным фактором вирусной репликации, в организме хозяина его эквивалент отсутствует, что делает этот фермент привлекательной мишенью. Обнаружено два структурно различных класса ингибиторов с различными механизмами действия: 1) нуклеозидные аналоги, которые обычно конкурируют за активный участок полимеразы и, как правило, характеризуются активностью широкого спектра; 2) ненуклеозидные ингибиторы, которые обладают значительно более высокой специфичностью и действуют путем прямой интерференции с активным участком либо путем связывания с аллостерическим участком, предотвращая процесс инициации.
Есть данные о разработке нескольких модифицированных нуклеозидных аналогов, ингибирующих ферментную активность РНК-зависимой РНК-полимеразы. Первоначально среди них наиболее перспективными производными являлись 2'- и 3'-замещенные рибонуклеозидные аналоги. Валопицитабин (NM283) является пероральной формой пролекарства нуклеозидного аналога 2'-С-метилцитидина, который подвергается внутриклеточному фосфорилированию с формированием активного ингибитора. В рамках клинических исследований валопицитабин приводил к дозозависимому снижению НСV-нагрузки, которое может быть усилено использованием комбинации с интерфероном-альфа у пациентов с инфекцией генотипа 1. Однако последующая разработка была приостановлена в связи с токсическими эффектами и сомнениями в эффективности.
По пероральной форме нуклеозидного препарата-аналога, R7128, представлены промежуточные результаты исследования I фазы. Пациенты с хронической НСV-инфекцией генотипа 1, ранее не проходившие лечение, получали одну из двух доз R7128 или плацебо в течение 28 дней в комбинации со стандартной терапией. Получены многообещающие результаты по вирусологической эффективности и отсутствию побочных токсических эффектов через 4 нед. терапии. По R1626, другому нуклеозидному аналогу, также получены многообещающие результаты в рамках исследования II фазы; вероятно, он первым из рассматриваемого класса вступит в III фазу клинической разработки.
Описано несколько несвязанных ненуклеозидных РНК-зависимых ингибиторов РНК-полимеразы. Первыми в клинические исследования вступили бензимидазоловые производные JlK-109 и JTK-003, проявляющие свойства аллостерических ингибиторов и блокаторов фермента перед этапом элонгации. Результаты исследований доказательства концепции, полученные на лекарственном препарате НСV-796, продемонстрировали хорошую переносимость данного препарата и дозозависимое снижение НСV-нагрузки через 14 дней пероральной монотерапии. Исследование, показавшее многообещающие результаты, было, однако, приостановлено на второй фазе из-за недопустимо высокого подъема уровня печеночных ферментов.
Даклатасвир (daclatasvir) представляет собой мощный и селективный ингибитор неструктурного белка 5A вируса гепатита C (NS5A) со значениями 50 % эффективной концентрации (EC50) 50 и 9 пмоль/л в отношении генотипов 1а и 1b соответственно. Даклатасвир обладает более широким охватом генотипов, включая значение EC50 от 28 до 103 пмоль/л для инфекционного вируса и репликона (химера) генотипа 2а (JFH) соответственно; 7,6 нмоль для генотипа 2а (HC-J6CH, химера); 146 пмоль/л для репликона генотипа 3а (химера) с кодирующими последовательностями NS5A и 12 пмоль/л для генотипа 4а (химера). Никакой активности в отношении набора из 10 РНК- и ДНК-вирусов не зафиксировано, что указывает на высокую селективность даклатасвира в отношении вируса гепатита C. По результатам исследований in vitro было зафиксировано появление вариантов вируса гепатита C с резистентностью к даклатасвиру. В зависимости от штамма вируса гепатита C и количества субституций гена NS5A резистентность варьировала от 1 до 8000 раз, хотя во многих случаях это сопровождалось снижением способности к репликации.
Расшифровка генома ВГС указала новые цели-мишени для современной противовирусной терапии. Прямое противовирусное действие с блокадой 3 ключевых белков ВГС (протеазы NS3/NS4, белка NS5A, РНК-полимеразы NS5B) демонстрирует препарат Викейра Пак/viekira pak, представляющий собой комбинацию трех противовирусных препаратов прямого действия с различными механизмами ингибирования ответственных за репликацию белков ВГС и непересекающимися профилями резистентности. В состав препарата входят ингибиторы Паритапревир (ABT-450/r), Омбитасвир (ABT-267), Дасабувир (ABT-333).
Инновационная безинтерфероновая терапия становится высокоуспешной: устойчивый вирусологический ответ до 97 % у различных групп пациентов достигается в течение 12 нед. Простой и короткий курс с удобным пероральным способом применения направлен не только на избавление печени от вируса, но и на лечение цирроза, диабета и заболеваний почек.
Примером нового режима двухкомпонентной безинтерфероновой терапии хронического гепатита С для пациентов с генотипом 1b являются также препараты Даклинза (даклатасвир) и Сунвепра (асунапревир) «Бристол-Майерс Сквибб» с ингибированием комплекса репликации NS5A и протеазы NS3 соответственно.
Ингибиторы клеток хозяина
Ингибиторы циклофилина
Циклофилины являются протеинами, которые имеются во всех клетках человека и вовлечены в процесс упаковки белка. Кроме того, циклофилины участвуют в репликации многих вирусов, в том числе и HCV. Было продемонстрировано, что циклофилин В связывается с полимеразой NS5B HCV и стимулирует ее активность в отношении связывания с RNA. Ингибитор циклофилина DEBIO-025 демонстрировал двойную антивирусную активность в отношении HCV и ВИЧ в клиническом исследовании I фазы у пациентов с сочетанной HCV/ВИЧ-инфекцией. Лечение DEBIO-025 имело приемлемый профиль переносимости.
NIM811 является другим пероральным неиммуносупрессивным ингибитором циклофилина, который обладает активностью in vitro в отношении HCV. У HCV-инфицированных пациентов с генотипом 1 основной проблемой, связанной с безопасностью, было снижение количества тромбоцитов периферической крови и повышение уровня билирубина в сыворотке.
SCY-635 является неиммуносупрессивным аналогом циклоспорина А, который обладает выраженной супрессией в отношении репликации RNA HCV in vitro. SCY-635 связывается с циклофилином А человека при наномолярных концентрациях. Различные дозы SCY-635 изучались у HCV-инфицированных пациентов с генотипом 1 и с вирусной нагрузкой свыше 100 000 МЕ/мл. Наблюдалось стойкое снижение уровня RNA HCV в плазме в наивысшей дозовой группе.
Силибинин
Пероральная форма силибинина широко используется при лечении гепатита С, но эффективность терапии остается неясной. Внутривенная форма силиби- нина изучалась у пациентов, нечувствительных к предшествовавшей антивирусной терапии на основе интерферона, и демонстрировала значимое снижение уровня RNA HCV. Кроме развития слабых желудочно-кишечных симптомов, внутривенная форма силибинина переносилась хорошо.
Внутривенная форма силибинина изучалась также в качестве «препарата отчаяния, спасительного препарата» у пациентов с хроническим гепатитом С, которые все еще имели положительную реакцию на RNA HCV после 24 нед. лечения пегилированным интерфероном-альфа-2а и рибавирином. На данный момент ожидаются обобщенные результаты этого исследования.
Нитазоксанид
Нитазоксанид является тиазолидом, проявляющим противовоспалительную активность в отношении многих простейших, бактерий, вирусов. Препарат одобрен FDA (США) для лечения инфекций, вызываемых криптоспоридиями и лямблиями. Нитазоксанид ингибирует репликацию вирусов гепатита С, гепатита В и ротавируса in vitro. Вследствие широкой антивирусной активности препарата его механизм действия, вероятно, связан, скорее, с воздействием на клеточные процессы, а не на специфические мишени для антивирусной терапии.
Rossignol [et al.] (2008) сообщили, что использование нитазоксанида в комбинации с пегилированным интерфероном-2а с рибавирином и без него у HCV-инфицированных пациентов с генотипом 4, ранее не получавших лечение, значимо улучшает уровень вирусного ответа в сравнении со стандартной терапией. В целом проведенные исследования показывают, что нитазоксанид может проявлять антивирусную активность у HCV-инфицированных пациентов с генотипами 1 и 4.
Противовирусные препараты, применяемые в лечении детей, больных хроническими гепатитами В и С, представлены в Приложении 7.
Таким образом, к достижениям современной гепатологии наряду с разработкой высокочувствительных методов диагностики вирусных инфекций, изучением патогенеза хронического гепатита на основании молекулярно-генетических технологий относят создание новых лекарственных форм и стратегий лечения.
Несмотря на полувековой опыт применения интерферона-альфа при хроническом вирусном гепатите, серьезное внимание к этому препарату привлечено в конце 80-х гг. прошлого столетия. Низкий эффект монотерапии хронического гепатита С стимулировал появление комбинированной терапии с рибавирином, увеличившей результативность лечения до 40 %. С 2002 г. комбинированная терапия пегилированными интерферонами и рибавирином является основным стандартом лечения хронического гепатита С, обеспечивая устойчивый вирусологический ответ у 50—60 % больных.
Результат противовирусной терапии хронических заболеваний печени зависит от особенностей вируса, вызывающего заболевание, и «факторов хозяина». Среди «факторов хозяина» отрицательное значение имеют стеатоз печени, перегрузка железом, избыточная масса тела больного, иммуносупрессия, злоупотребление алкоголем, степень фиброза печени, наркомания. Эффективность лечения также определяется генотипом вируса, его генетической вариабельностью и исходным уровнем вирусемии. Последние годы внимание исследователей сконцентрировано на путях оптимизации УВО, что достигается тщательной оценкой показаний и противопоказаний к противовирусной терапии, коррекцией модифицируемых факторов неблагоприятного ответа на лечение. Широкое клиническое применение интерферонов, включая и пегилированные, усложняется наличием выраженных побочных эффектов, которые регистрируются более чем у 50 % больных и требуют постоянной коррекции.
Для лечения хронического гепатита В также используются синтетические аналоги нуклеозидов. Среди последних ламивудин (зеффикс), а также препараты нового поколения — адефовир, энтекавир, тенофовир, телбивудин, переносимость которых хорошая, но при их использовании могут возникать мутантные штаммы вируса, резистентные к терапии. В последние годы наиболее перспективным является применение комбинации препаратов различного действия — как противовирусных, так и гепатопротективных.
Безусловно, такой динамично развивающийся раздел медицинской науки, как гепатология, каждый год сопровождают новые данные, и некоторые информационные блоки будут нуждаться в корректировке. Однако базисные представления о терапии наиболее часто встречающихся воспалительных поражений печени выступают в роли того фундамента, на котором будут закрепляться новые открытия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдурахманов Д. Т. Хронический гепатит B и D. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 288 с.: ил. (Серия «Библиотека врача-специалиста»).
2. Виферон : руководство для врачей / под ред. проф. В. В. Малиновской. — М.: Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи, 1998. — 25 с.
3. Волкова М. А. Интерфероны и их противовирусное действие. Вирусные гепатиты. Достижения и преспективы//Информационный бюллетень. — № 2 (6). — 1999. — С. 3—11.
4. Диагностика и лечение гепатита С. Рекомендации Американской гепатологической ассоциации, 2004. — 27 с.
5. Жданов К. В. Современные аспекты лечения больных хроническим гепатитом В, позитивных по HBeAg и ранее не получавших противовирусной терапии // Фарматека. — № 13. — 2007. — 8 с.
6. Индуктор интерферонов неовир в терапии инфекционных заболеваний. Опыт клинического применения. — СПб.: Бостон-спектр, 2001. — 28 с.
7. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфа-интерфероном : пособие для врачей. МЗРФ, Российская медицинская академия последипломного образования. — М., 2002. — 20 с.
8. Лобзин Ю. В., Жданов К. В., Волжанин В. М., Гусев Д. А. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. — СПб.: ООО «Издательство „ФОЛИАНТ"», 2006. — 192 с.
9. Лопаткина Т. Н. Нежелательные эффекты противовирусной терапии хронического гепатита С модифицированным и немодифицированным интерферонами и рибавирином // Клиническая гепатология. — № 4. — 2007. — С. 18—24.
10. Маевская М. В., БуеверовА. О. Энтекавир — новое в лечении больных хроническим гепатитом В // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — № 2. — 2007. — 6 с.
11. Никитин И. Г. Продлить жизнь, улучшая ее качество // Медицинский вестник. — № 13 (416). — 2007. — 4 с.
12. Никитин И. Г. Противовирусная терапия хронического гепатита С: современное состояние проблемы и перспективы // BEST CLINICAL PRACTICE (русское издание), май 2011. — С. 3—12.
13. Попов В. Ф. Лекарственные формы интерферонов. — М.: Триада-Х, 2002. — 136 с.
14. Разработка новых методов лечения гепатита С. Литературный обзор // THE LANCET Infectious Diseases. — № 1. — 2010. — 45 с.
15. Рациональная фармакотерапия в гепатологии : руководство для практикующих врачей / под общей ред. В. Т. Ивашкина, А. О. Буеверова. — М.: Литтерра, 2009. — 296 с.
16. Рациональная фармакотерапия инфекционных болезней детского возраста: руководство для практикующих врачей / под ред. М. Г. Романцова, Т. В. Сологуб, Ф. И. Ершова. — М.: Литтерра, 2009. — 664 с.
17. Рекомендации по ведению больных хроническим гепатитом В (ХГВ), разработанные Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени, 2009. — 50 с.
18. Сологуб Т. В., Романцов М. Г., Эсауленко Е. В. Возможности использования Ингарона в лечении больных хроническим гепатитом С// Terra medica nova. — № 5. — 2007. — С. 14—20.
19. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты. — Сп6. : ТЕЗА, 1998. — 325 с.
20. Себиво (телбивудин). Новый метод лечения хронического гепатита В : монография по препарату. — Январь 2008.
21. Тимченко В. Н., Леванович В. В., Михайлов И. Б. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций : справочник. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2004. — 384 с.
22. Хронические вирусные гепатиты: диагностика и лечение : методические рекомендации. — Ярославль, 2002. — 28 с.
23. Яковлев А. А., Котлярова С. И. Возможности объективного улучшения результатов терапии хронических вирусных гепатитов препаратом гептрал // Фарматека. — № 8. — 2009. — С. 1—4.
24. Chang T. T., Gish R. G., de Man R. [et al.]. A comparison of entecavir and lamivudine for HBe- Ag-positive chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. — 2006. — Mar. 9; 354 (10): 1001—10.
25. Gish R. G., Lok A. S., Chang T. T., de Man RA. [et al.] Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B // Gastroenterology. — 2007. — Nov.; 133 (5) : 1437—44.
26. HanK.-H. [et al.]. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B // Hepatology. — 2008. — 48 : (suppl.) : 705A - 706 A (abstract 893).
27. Lai C. L., Shouval D., Lok A. S., Chang T. T., Cheinquer H., Goodman Z., De Hertogh D., Wilber R., Zink R. C., Cross A., Colonno R., Fernandes L. BEHoLD AI463027 Study Group. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. — 2006. — Mar. 9 ; 354 (10) : 1011—1020.
28. Lok A. S., McMahon B.J. Chronic hepatitis B // Hepatology. — 2007. — Feb.; 45 (2) : 507—39.
29. Liaw [et al.]. Long-term Patient Management Considerations in Chronic Hepatitis B // Hepatology. 59th AASLD Meeting, October 31 — November 4. — 2008. — San Francisco, USA. 2008; 48 : (suppl.) : 706A (abstract 894).
30. Sherman M., Yurdaydin C., Sollano J. [et al.]. Entecavir for treatment of lamivudine-refracto- ry, HBeAg-positive chronic hepatitis B // Gastroenterology. — 2006. — Jun. — 130 (7): 2039—2049.
31. Sherman M., Yurdaydin C., Simsek H. [et al.]. Entecavir therapy for lamivudine-refractory chronic hepatitis B: Improved virologic, biochemical, and serology outcomes through 96 weeks // Hepatology. — 2008. — Jul. — 48 (1): 99—108.
32. Shouval D., Akarca U. S., Hatzis G. [et al.]. Continued virologic and biochemical improvement through 96 weeks of entecavir treatment in HBeAg(-) chronic hepatitis B patients (study ETV-027). 41th Annual Meeting of the EASL, April 26—30, 2006, Vienna, Austria.
33. Tenney D.J., Rose R. E., Baldick C.J., Pokornowski K. A., Eggers B.J., FangJ., Wichroski M.J., Xu D., Yang J., Wilber R. B., Colonno R.J. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-na'ive patients is rare through 5years of therapy //Hepatology. — 2009. — Feb. 4 ; 49 (5) : 1503—1514.