Ламивудин (Lamivudine) — синтетический аналог нуклеозида дезоксицитидина. Был создан как антиретровирусный препарат. Впоследствии оказалось, что он обладает активностью и в отношении некоторых других вирусов. В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в ламивудина трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ. При монотерапии может довольно быстро развиваться резистентность к ламивудину как вируса гепатита В, так и ВИЧ.
Ламивудин хорошо и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения пиковой концентрации — 0,5—2 ч. Распределяется во многие ткани и секреты, проходит через гематоэнцефалический барьер, плаценту. Связывание с белками плазмы низкое — 36 %. Частично метаболизируется, выводится преимущественно почками (около 70 %) в неизмененном виде. Период полувыведения у взрослых — 2—11 ч, у детей — около 2 ч, при почечной недостаточности возрастает.
Нежелательные реакции: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея, повышение активности АЛТ, гепатомегалия со стеатозом. Со стороны нервной системы: утомляемость, головная боль, головокружение, слабость, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии (чаще у детей). В крови — нейтропения, анемия. Со стороны дыхательных путей — кашель, инфекции. Могут быть аллергические реакции, панкреатит, алопеция.
Противопоказания: гиперчувствительность к ламивудину, беременность, кормление грудью. Комбинация «ламивудин + зидовудин» должна применяться с осторожностью у детей с ВИЧ-инфекцией или панкреатитом в анамнезе. При хроническом гепатите В ламивудин применяется у детей старше 2 лет. В связи с тем, что препарат выводится почками преимущественно в неизмененном виде, у пациентов с почечной недостаточностью возможна кумуляция и повышенный риск развития токсических эффектов. Учитывая, что ламивудин может вызывать панкреатит, пациентам, имеющим данные о панкреатите в анамнезе, его следует назначать с большой осторожностью. Использование ЛС у пациентов с периферическими нейропатиями требует осуществления строгого клинического контроля.
Ламивудин применяется независимо от приема пищи. Терапия препаратом не предотвращает передачу ВИЧ и вируса гепатита В другим людям при половом контакте и через инфицированную кровь, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. Во время лечения нельзя употреблять алкогольные напитки.
Зеффикс (Glaxo Smith Klein, Великобритания). Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 100 мг ламивудина.
Себиво (телбивудин). Препарат является L-нуклеозидным аналогом тимидина. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг. Показание к применению — хронический гепатит В у пациентов с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени. Рекомендуемая доза составляет 600 мг 1 раз внутрь независимо от приема пищи. Терапия телбивудином может быть прекращена после сероконверсии к НВе-антигену, что имеет большое экономическое значение. Пациентам с нарушениями функции почек требуется снижение дозы препарата. Противопоказанием является повышенная чувствительность к телбивудину или любому вспомогательному веществу. Себиво не рекомендуется применять у детей (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности. Существует риск тяжелого обострения гепатита В после прекращения лечения препаратом.
После отмены себиво необходимо проводить контроль функции печени в течение нескольких месяцев. Во время лечения возможно развитие лактоацидоза, гепатомегалии со стеатозом и миопатии. При применении комбинированной терапии телбивудином и пегилированным интерфероном-альфа-2а отмечалось повышение риска развития периферической нейропатии. Соблюдать осторожность у больных с нарушениями функции почек. Опыт применения у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен. Себиво может применяться в период беременности, только если ожидаемая польза для матери перевешивает потенциальный риск для плода (табл. 7.8). Не применяется во время грудного вскармливания. Следует соблюдать осторожность при применении телбивудина вместе с ЛС, вызывающими миопатию или оказывающими отрицательное влияние на функцию почек. Побочное действие: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, тошнота, диарея, сыпь; повышение в плазме крови уровней амилазы, креатинфосфокиназы, липазы, аланинаминотрансферазы. Иногда регистрируется периферическая полинейропатия, повышение в плазме крови уровня аспартатаминотрансферазы, миопатия, артралгия, миалгия, общее недомогание.
Таблица 7.8
Себиво — это отсутствие канцерогенности, генотоксичности
|
Исследование генотоксичности (in vitro) |
Исследование канцерогенности (в эксперименте) |
Категория препаратов по применению у беременных |
|
|
Ламивудин |
Доказан риск генотоксичности |
Риск канцерогенеза не выявлен |
С |
|
Энтекавир |
Доказан риск генотоксичности |
Доказан риск канцерогенеза |
С |
|
Себиво |
Генотоксичность не выявлена |
Риск канцерогенеза не выявлен |
В |
Категория В означает, что в исследованиях данного препарата на животных доказано отсутствие риска. Исследования на человеке не проводились. Категория С означает, что исследования на животных показали риск для плода. Необходимо соотносить пользу и риск применения данного препарата у беременной женщины.
Фирма-производитель: «Новартис Фарма Штейн АГ» (Швейцария).
Бараклюд (Baraclude) зарегистрирован в России с 2007 г. и является карбоциклическим аналогом деоксигуанозина, подавляющим репликацию вируса гепатита В на всех этапах. Энтекавира трифосфат встраивается в ДНК вируса и ингибирует три функциональные активности вирусной полимеразы. Действие активного 5-трифосфат энтекавира заключается в:
1) праймировании HBV-полимеразы;
2) обратной транскрипции прегеномной РНК;
3) синтезе нитей ДНК HBV.
Бараклюд (энтекавир) — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 и 1,0 мг. Раствор для приема внутрь — 0,05 мг/мл. Применяется при хроническом гепатите В у взрослых с признаками вирусной репликации и повышением уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT) или при наличии гистологических признаков воспалительного процесса в печени. Противопоказания: повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата; детский возраст до 18 лет; беременность и лактация.
Эффективность препарата энтекавир была установлена в серии клинических исследований II и III фазы, в которых приняли участие около 2000 больных хроническим гепатитом В. Программа исследования эффективности и безопасности бараклюда состояла из изучения эффективности препарата у пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным хроническим гепатитом В, в том числе на стадии цирроза печени; у пациентов, леченных ламивудином и развивших устойчивость к терапии, и у ВИЧ/HBV-коинфицированных пациентов, резистентных к терапии ламивудином.
В крупной работе (Chang T. T., Gish R. G. [et al.], 2006), которая представляла собой 48-недельное рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, проводилось сравнение эффективности и безопасности энтекавира и ламивудина у пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В. В исследовании приняли участие 715 пациентов с хроническим гепатитом В. Первичным критерием эффективности было улучшение морфологической картины ткани печени. Вторичными критериями эффективности были: снижение уровня ДНК HBV, частота потери и сероконверсии (появление анти-HBe) по HBeAg, а также частота достижения нормализации уровня аминотрансфераз. Через 48 нед. терапии улучшение гистологической картины ткани печени было отмечено у 72 % (226 из 314) пациентов в группе энтекавира и 62 % (195 из 314) в группе ламивудина (р = 0,009). Неопределяемый уровень виремии был зарегистрирован у 67 % больных, получавших энтекавир, и только у 36 % больных, получавших ламивудин (р < 0,001). Нормализация уровня АЛТ также чаще регистрировалась в группе энтекавира (68 %), чем в группе ламивудина (60 %; р = 0,02). Среднее снижение уровня ДНК HBV составило 6,9 и 5,4 log10 в группе энтекавира и ламивудина соответственно (р < 0,001). Частота сероконверсии HBeAg составила 21 % в группе энтекавира и 18 % в группе ламивудина (р = 0,33); потеря HBsAg была зафиксирована у 2 и 1 % больных, получавших энтекавир и ламивудин соответственно. При изучении безопасности энтекавира в сравнении с ламивудином не было выявлено достоверных различий между группами. Проведенное исследование позволило заключить, что при сопоставимом профиле безопасности в течение одного года терапии энтекавир существенно превосходил ламивудин в отношении достижения гистологического, вирусологического и биохимического ответа у пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В.
В исследовании R. G. Gish, A. S. Lok, T. T. Chang [et al.] (2007) приводятся данные по сравнению эффективности энтекавира и ламивудина у пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В на протяжении 96 нед. терапии. В течение 1-го года терапии 354 пациента получали энтекавир и 355 — ламивудин. На основании результатов 48 нед. лечения пациентам с вирусологическим ответом было предложено продолжить терапию в течение последующих 48 нед. или до достижения сероконверсии по HBeAg (в зависимости от того, что произойдет раньше). Оценка эффективности проводилась по таким параметрам, как частота достижения неопределяемого уровня виремии, нормализация активности АЛТ, сероконверсия по HBeAg. Также изучалась безопасность длительной терапии.
Согласно результатам исследования, доля пациентов с недетектируемым уровнем ДНК HBV при продолжении терапии в течение второго года лечения составила 74 % в группе энтекавира и 37 % в группе ламивудина. У 79 % больных, леченных энтекавиром, и 68 %, леченных ламивудином, произошла нормализация АЛТ. Равный процент больных в группе энтекавира и ламивудина достигли сероконверсии по HBeAg (11 и 12 % соответственно) в течение второго года лечения. Суммарная частота сероконверсии на протяжении 96 нед. лечения составила 31 % в группе энтекавира и 25 % в группе ламивудина (р > 0,05). Данные о переносимости и безопасности обоих препаратов были сопоставимы. Полученные результаты позволили подтвердить безопасность применения энтекавира, а также доказать его большую эффективность по сравнению с ламивудином.
В работе K.-H. Han [et al.] (2008) представлены данные долгосрочной терапии HBeAg-позитивного хронического гепатита В. Согласно протоколу пациенты, не достигшие в течение двух лет лечения критерия окончания терапии, имели возможность продолжить прием энтекавира. В данной выборке пациентов лечение энтекавиром характеризовалось устойчивой эффективностью на протяжении пяти лет терапии. Нормализация уровня АЛТ через 1, 2, 3, 4 и 5 лет терапии имела место у 65, 78, 77, 86 и 80 % пациентов соответственно. Профиль безопасности энтекавира соответствовал таковому в ранее проведенных исследованиях, и ни один пациент не прекратил терапию вследствие нежелательных явлений.
Что касается пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В, то C. L. Lai, D. Shouval, A. S. Lok [et al.] (2006) было проведено рандомизированное двойное слепое исследование по сравнению эффективности и безопасности энтекавира и ламивудина при данной патологии. В общей сложности было рандомизировано 648 пациентов, которые получали энтекавир в дозе 0,5 мг/сут (п = 331) или ламивудин в дозе 100 мг/сут (п = 317) не менее 52 нед. Первичным критерием эффективности было улучшение гистологической картины печени. Через 48 нед. терапии достижение первичного критерия эффективности было отмечено у 70 % больных в группе бараклюда и у 61 % в группе ламивудина. Неопределяемый уровень виремии и нормализация АЛТ были зафиксированы соответственно у 90 и 78 % больных, получавших бараклюд, и у 72 и 71 % больных, получавших ламивудин (р < 0,001). Полученные данные позволили констатировать преимущество бараклюда над ламивудином в отношении гистологического, вирусологического и биохимического ответа. Также в исследовании не было выявлено случаев развития резистентности к бараклюду.
Работа D. Shouval, U. S. Akarca, G. Hatzis [et al.] (EASL 2006), посвященная сравнению длительной (вплоть до 2 лет) терапии энтекавиром и ламивудином у пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В, показала высокую и устойчивую эффективность энтекавира на протяжении двух лет лечения.
Для оценки эффективности и безопасности энтекавира у пациентов, рефрактерных к ламивудину, было проведено рандомизированное двойное слепое исследование (Sherman M., Yurdaydin C., Sollano J. [et al.], 2006). Пациенты с сохраняющейся виремией на фоне лечения ламивудином или у которых была выявлена YMDD-мутация, были рандомизированы для переключения на энтекавир в дозе 1 мг/сут (п = 141) или продолжили терапию ламивудином (п = 145) в дозе 100 мг/сут максимально в течение 52 нед. Согласно результатам лечения оказалось, что гистологический ответ был зарегистрирован у 55 и 28 % пациентов в группе энтекавира и ламивудина соответственно (р < 0,001). Комбинированная конечная точка была достигнута у 55 % больных в группе энтекавира и только у 4 % больных в группе ламивудина (р < 0,001). Данное исследование показало, что переключение на энтекавир пациентов, устойчивых к терапии ламивудином, приводит к улучшению морфологии ткани печени, снижению вирусной нагрузки, нормализации АЛТ в сравнении с продолжением терапии ламивудином.
M. Sherman, C. Yurdaydin, H. Simsek [et al.] (2008) опубликовали результаты 96-недельной терапии энтекавиром у ламивудин-рефрактерных пациентов. При изучении переносимости и безопасности терапии было установлено, что на протяжении второго года она не отличалась от таковой для первого года. Полученные данные позволили авторам заключить, что продолжение приема энтекавира в дозе 1 мг/сут пациентами, рефрактерными к ламивудину, приводит к дальнейшему улучшению клинических, вирусологических и иммунологических показателей.
В исследовании Liaw [et al.] (2008) приводятся данные о влиянии долгосрочной терапии энтекавиром (от 3 до 7 лет) на морфологическую картину печени. Энтекавир показал преимущество перед ламивудином в отношении достижения гистологического, вирусологического и биохимического ответа при назначении HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным пациентам с хроническим гепатитом В, ранее не получавшим аналоги нуклеозидов. Следует отметить, что гистологические изменения коррелировали с вирусологическим ответом — у всех пациентов в данной когорте (п = 57) уровень виремии был ниже порога определения (< 300 коп/мл) на момент проведения третьей биопсии печени. Полученные данные позволили авторам заключить, что длительная терапия энтекавиром приводит не только к остановке прогрессирования заболевания, но и к обратному развитию фиброза.
Современная стратегия лечения хронического гепатита В аналогами нуклеозидов подразумевает долгосрочную терапию. Уже в первых работах по длительной терапии было установлено, что потеря эффекта от лечения в связи с развитием резистентности вируса к препарату является основной проблемой долгосрочного применения ингибиторов HBV. Развитие резистентности приводит не только к потере лечебного эффекта, но и может снижать эффективность и выбор последующих схем терапии. Известно, что для развития резистентности к энтекавиру необходимо наличие нескольких замен в гене полимеразы HBV.
Согласно результатам анализа D. J. Tenney, R. E. Rose, C. J. Baldick [et al.] (2009), частота генотипической резистентности к энтекавиру у пациентов, ранее не получавших лечения, составляет 1,2 % на протяжении 5 лет непрерывной терапии. Частота вирусологического прорыва вследствие генотипической резистентности составляет 0,8 %. Такая низкая частота развития резистентности к энтекавиру обусловлена значительной противовирусной мощностью препарата и высоким генетическим барьером к резистентности (необходимость нескольких мутаций для ее развития).
При проведении анализа у ламивудин-рефрактерных пациентов частота генотипической резистентности и вирусологического прорыва составила 51 и 43 % соответственно.
Эти данные свидетельствуют о необходимости применения мощных противовирусных препаратов с высоким генетическим барьером к развитию резистентности с самого начала лечения.
Согласно официальным данным, в России число лиц, позитивных по HBsAg, отставляет около 5 млн человек. В настоящее время в целом ряде стран Европы и в США проведены фармакоэкономические исследования, которые убедительно продемонстрировали преимущество бараклюда перед ламивудином в отношении показателя «затраты — эффективность». В исследовании, проведенном в США, при сравнении показателей «затраты — эффективность» и «затраты — польза применения» бараклюда (0,5 мг/сут) и ламивудина (100 мг/сут) у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов было показано, что бараклюд был связан с достоверным снижением HBV-обусловленных осложнений, со снижением затрат на лечение и увеличением скорректированной продолжительности жизни. Аналогичное заключение было сделано при применении данного фармакоэкономического подхода в ряде стран Европы. Было установлено, что для системы здравоохранения применение бараклюда имеет преимущества перед применением ламивудина.
Таким образом, неоспоримые клинические преимущества бараклюда перед другими аналогами нуклеозидов в отношении предотвращения прогрессирования поражения печени определяют его фармакоэкономическую выгоду.
Энтекавир следует принимать внутрь натощак. Рекомендуемая доза составляет 0,5 мг один раз в день. Резистентным к ламивудину пациентам назначают 1 мг энтекавира один раз в день. Раствор препарата для приема внутрь содержит 0,05 мг энтекавира в 1 мл, соответственно, 10 мл раствора — 0,5 мг, а 20 мл раствора — 1 мг энтекавира. Дозу уменьшают у пациентов с почечной недостаточностью при снижении клиренса креатинина. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.
Препарат энтекавир зарегистрирован более чем в 85 странах мира. Информация о безопасности бараклюда тщательным образом собиралась и анализировалась на протяжении всего периода доклинических испытаний, исследований I, II и III фазы. Изучение продолжается и в настоящее время. Основные данные по клинической безопасности препарата были получены в ходе крупных рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследований III фазы. В целом были установлены хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности энтекавира, сопоставимый с таковым у ламивудина. Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме энтекавира и ламивудина являлись: головная боль — 30 и 21 %; боль в животе — 19 и 21 %; ринит — 18 и 22 %, слабость — 18 и 14 %; диарея — 11 и 9 %.
Частота отмены энтекавира из-за развития нежелательных явлений низкая и составляет, по данным клинических исследований, менее 1—2 %, побочные эффекты ламивудина являются причиной прекращения противовирусной терапии у 1—7 % пациентов. Достоверных отличий в частоте регистрации нежелательных явлений у пациентов, принимавших энтекавир в суточной дозе 0,5 и 1 мг, не установлено.
При лечении аналогами нуклеозидов в виде монотерапии и в комбинации с антиретровирусными препаратами описаны случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом. Возможно развитие обострения гепатита после отмены противовирусной терапии, в том числе энтекавира. После прекращения лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена.
Таким образом, результаты клинических исследований и опыт применения бараклюда в широкой клинической практике свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности препарата, в том числе в условиях длительного использования.
Фирма-производитель: Международная биофармацевтическая компания «Бристол-Майерс Сквибб».
Рибавирин (Ribavirin) — синтетический препарат, близкий по структуре к нуклеотиду гуанозину. Обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов и высокой токсичностью. Механизм противовирусного действия до конца не выяснен. Предполагается, что рибавирин вызывает уменьшение внутриклеточного пула гуанозина трифосфата и, таким образом, опосредованно понижает синтез нуклеиновых кислот вирусов.
Биодоступность при приеме внутрь — 45 %, максимальная концентрация в крови развивается через 1—1,5 ч. Не связывается с белками плазмы крови. Может накапливаться в эритроцитах. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется путем фосфорилирования в печени, экскретируется преимущественно с мочой. Период полувыведения при приеме внутрь однократной дозы — 27—36 ч, при достижении стабильной концентрации — 6 сут.
Нежелательные реакции:
Изменения крови: анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Метод контроля: клинический анализ крови каждые 2 нед.
Со стороны ЦНС: астенический синдром, головная боль, бессонница, ощущение усталости, раздражительность.
Возможны местные реакции: сыпь, раздражение кожи, конъюнктивит (при ингаляционном применении вследствие длительного контакта с препаратом как у пациентов, так и у медперсонала).
Со стороны органов дыхания: пневмоторакс, диспноэ, бронхоспазм, отек легких, синдром гиповентиляции, апноэ (при ингаляционном введении), ателектаз легкого.
Сердечно-сосудистая система: понижение АД, брадикардия, асистолия. Требуется соответствующий клинический и инструментальный контроль.
Пищеварительный тракт: анорексия, тошнота, металлический привкус во рту, боль в животе, метеоризм; гипербилирубинемия.
Показания к применению:
— инфекции, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом (только серологически подтвержденные): тяжелый бронхиолит и пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группе риска по летальному исходу (врожденный порок сердца, иммунодефицит, бронхолегочная дисплазия), на фоне тяжелого муковисцидоза или легочной гипертензии;
— гепатит С (в сочетании с альфа-ИФН);
— лихорадка Ласса;
— геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.
Противопоказания:
Абсолютные:
— гиперчувствительность к рибавирину;
— тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
— анемия;
— гемоглобинопатия;
— тяжелая сердечная недостаточность;
— беременность;
— кормление грудью.
Относительные:
— неконтролируемая гипертензия;
— пожилой возраст;
— декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза);
— тромбоэмболия легочной артерии;
— сердечная недостаточность;
— заболевания щитовидной железы;
— депрессия, склонность к суициду;
— цирроз печени;
— аутоиммунный гепатит.
Рибавирин для ингаляционного применения используется только в специализированных отделениях реанимации и интенсивной терапии. Медицинскому персоналу, работающему с препаратом, следует учитывать его тератогенность. Применять препарат в виде раствора для ингаляций у грудных детей, находящихся на искусственной вентиляции легких, должны медицинские работники, хорошо владеющие техникой ингаляционного введения. В целях защиты медперсонала ингаляционное введение рибавирина допускается только с использованием специального ингалятора (небулайзера).
Препараты, содержащие соединения магния и алюминия, а также симетикон, уменьшают биодоступность рибавирина при приеме внутрь. Не следует сочетать рибавирин с зидовудином вследствие антагонизма: рибавирин подавляет фосфорилирование зидовудина до его активной формы — трифосфата. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения рибавирином и в течение 7 мес. после его окончания должны использовать эффективные контрацептивные средства. Женщины должны каждые 4 мес. проводить тест на беременность.
Способ применения и дозы: внутрь в дозе 1000—1200 мг в день, разделенной на два приема (утром и вечером). Рекомендуемые дозы зависят от массы тела пациента. При массе тела до 75 кг пациент должен получать в день 1000 мг препарата в два приема: две капсулы (по 200 мг) утром и три капсулы вечером. При массе выше 75 кг пациенту необходимы 1200 мг препарата в день в два приема: три капсулы (по 200 мг) утром и три капсулы вечером. Продолжительность курса для больных с рецидивом заболевания после предшествующего лечения — 6 мес., а для нелеченных больных — минимум 24 нед. При сохранении активности процесса возможно продолжение курса лечения до 12 мес.
Препараты рибавирина, зарегистрированные в России: веро-рибавирин (ОАО «Верофарм», г. Москва), рибапег (ЗАО «МАКИЗ-ФАРМА», г. Москва), арвирон (ЗАО «Мастерлек», Россия), рибавирин-верте (ЗАО «Вертекс», г. Санкт-Петербург), триворин («Тева Фармацевтические предприятия Лтд.», Израиль), рибавирин-медуна, ребетол («Шеринг Плау», США), копегус («Хоффман-Ля Рош», Швейцария), рибамидил и др.
Препараты, не зарегистрированные в России, применяемые для лечения хронического гепатита В
Адефовир дипивоксил (bis-РОМ РМЕА, Гепсера) — предшественник адефовира, нуклеотидный аналог аденозинмонофосфата. Противовирусное действие препарата реализуется посредством подавления активности обратной транскриптазы, ДНК-полимеразы HBV и нарушения синтеза ДНК HBV. В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрирована активность в отношении резистентных к ламивудину штаммов вируса гепатита В.
Препарат был зарегистрирован для лечения хронического гепатита В Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) США в сентябре 2002 г.
При приеме адефовира первичное отсутствие ответа наблюдается чаще (примерно в 10—20 % случаев) по сравнению с другими аналогами нуклеозидов, так как он назначается в недостаточной дозировке.
Адефовир отличается хорошим профилем безопасности. Ухудшение функции почек (незначительный подъем креатинина сыворотки крови) у ряда пациентов отмечалось при приеме больших доз препарата (30 мг в сутки), в терапевтической дозе (10 мг в сутки) таких изменений не было, тем не менее в ходе лечения необходим мониторинг уровня креатинина сыворотки крови.
Эмтрицитабин (Эмтрива, FTC) — 5-флюороцитидин — представляет собой нуклеотидный аналог цитидина, который обладает способностью подавлять репликацию HIV и HBV. Для лечения инфекции HIV препарат был одобрен под названием Эмтрива (FTC). Для лечения HIV-инфекции препарат в США одобрен под названием Трувада, в одной таблетке он содержит комбинацию эмтрицитабина с тенофовиром. Структурное сходство препарата с ламивудином приводит к селекции тех же самых резистентных штаммов. FTC-резистентные мутации в последовательности YMDD наблюдаются у 13 % больных.
Препарат по всем параметрам (эффективность, риск развития резистентности) сопоставим с ламивудином, поэтому в настоящее время его не применяют в качестве монотерапии при хроническом гепатите В. Обсуждается его использование вместе с тенофовиром при некоторых резистентных штаммах HBV.
Тенофовир (виреад) дизопроксил фумарат — нуклеотидный аналог аденина — был зарегистрирован в Европе и США в 2008 г. для лечения хронического гепатита В, препарат также применяют при ВИЧ-инфекции. Виреад является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы и достоверно уменьшает уровень ДНК HBV. Кроме того, тенофовир более эффективен, чем адефовир, при лечении больных с ламивудин-резистентными штаммами HBV. Препарат в целом хорошо переносится. Есть сообщения о редких случаях синдрома Фанкони и нарушения функции почек.
Эти результаты позволяют считать тенофовир в настоящее время препаратом выбора при лечении больных с резистентностью к ламивудину.
Прадефовир с суточной дозой от 5 до 30 мг. Оптимальной признана доза 30 мг, более значительно подавляющая репликацию HBV.
Клевудин (левовир) представляет собой аналог нуклеозида пиримидина, который зарегистрирован для лечения хронического гепатита В в ряде стран Азии и эффективно ингибирует репликацию HBV в исследованиях in vitro и на животных моделях. Предполагается, что он способен вызывать мутации в последовательности YMDD. Суточная доза 30 мг препарата (1 таблетка внутрь).
В настоящее время проходят два крупных рандомизированных исследования эффективности клевудина при хроническом гепатите В, при этом контрольная группа больных принимает адефовир.
Тимозин-альфа-1 представляет собой полипептид из 28 аминокислот, выделенный из экстракта бычьего тимуса. В исследованиях in vitro показано, что он усиливает созревание и пролиферацию Т-лимфоцитов, распознавание антигенов, стимулирует продукцию интерферона, цитокинов, активность естественных киллеров. Благодаря этим свойствам тимозин способен подавлять репликацию HBV, хотя точный механизм его противовирусного действия остается неясным.
Препарат зарегистрирован для лечения хронического гепатита В в ряде стран мира (главным образом в Юго-Восточной Азии), его применяют в дозе 1,6 мг 2 раза в неделю подкожно в течение 6—12 мес. Одной из особенностей препарата считают механизм последействия — эффективность нарастает после окончания лечения.
Обсуждают комбинированную терапию тимозином-альфа-1 с аналогами нуклеозидов и интерфероном-альфа. Исследования к настоящему времени недостаточно большие по объему и длительности, поэтому роль и дальнейшее место этого препарата в лечении хронического гепатита В требуют уточнения.
Нежелательные явления тимозина-альфа-1 сходны с таковыми при лечении интерфероном-альфа, хотя выражены в меньшей степени.