Лекарственный гепатит различной степени тяжести развивается у 3—10 % госпитализированных больных. У пожилых лиц восприимчивость к гепатоток- сическому действию лекарств возрастает. Это объясняется не столько снижением активности ферментов, принимающих участие в биотрансформации лекарств, сколько уменьшением объема печени и интенсивности печеночного кровотока.
Определение понятия «лекарственный гепатит» представляет трудности по следующим причинам.
Во-первых, поражение печени, обусловленное лекарственными препаратами, может протекать не только в форме гепатита (диффузного воспалительного процесса), но и в виде токсического (фокального) некроза, стеатоза, холестатических или гранулематозных изменений. Поэтому диагноз «лекарственный гепатит» зачастую носит условный характер, и, видимо, правомернее было бы говорить о лекарственном поражении печени.
Во-вторых, лекарственный гепатит может быть клинически и морфологически идентичным токсическому гепатиту иной этиологии. Многие исследователи в круг лекарственных гепатитов (drug-induced hepatitis) включают алкогольный гепатит как этиологическую разновидность. Это во многом правомерно, так как алкогольное и лекарственное поражения печени (особенно если в роли токсического агента выступают супрессоры ЦНС с ГАМК-ергическими механизмами фармакологического действия) могут быть весьма близки по патогенезу и клиническим проявлениям. Факторы риска, которые ассоциируются с повышенной частотой лекарственной гепатотоксичности, представлены в табл. 3.7.
Таблица 3.7
Факторы риска лекарственной гепатотоксичности
|
Особенности препарата |
Факторы организма |
Внешние факторы |
|
Доза и длительность приема Митохондриальная токсичность Иммуногенность |
Женский пол Возраст старше 40 лет Беременность Ожирение, кахексия Заболевания печени Генетический полиморфизм |
Прием алкоголя Прием нескольких лекарств Реакция на лекарства в анамнезе |
Взаимодействие печени и лекарственных средств (ЛС)
Печень является основным органом, в котором осуществляется метаболизм ЛС и других ксенобиотиков. Между ЛС и печенью существует три основных типа взаимодействия и взаимного влияния:
1) метаболические превращения (биотрансформация) ЛС в печени;
2) влияние болезней печени на метаболизм ЛС;
3) повреждающее действие ЛС на печень.
Нередко гепатотоксическими свойствами обладает не лекарственный препарат, а его метаболит, образующийся в ходе биотрансформации ЛС в печени. Типичным примером этого является парацетамол (ацетаминофен). Образование токсических производных характерно для ЛС, метаболизируемых при участии цитохрома семейства Р-450.
Классификация лекарственных поражений печени
Существуют два основных типа повреждающего действия ЛС на печень:
1) прямое (дозозависимое, предсказуемое) токсическое влияние, известное и принимаемое в расчет при лечении больных;
2) идиосинкратическое (дозонезависимое, непредсказуемое) воздействие, внезапно развивающееся и связанное с индивидуальной сверхчувствительностью больных.
Выделяют шесть основных механизмов лекарственного поражения печени:
1) нарушение метаболических процессов в гепатоцитах;
2) токсическая деструкция субклеточных структур;
3) индукция иммунных реакций;
4) канцерогенез;
5) нарушение кровоснабжения гепатоцитов;
6) обострение ранее имевшегося гепатоцеллюлярного нарушения.
В клинической практике выделяют три основных типа лекарственного поражения печени, различаемых преимущественно на основе данных лабораторно-инструментальных исследований: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный. Заболевание может начинаться как остро, так и постепенно, протекать в желтушной форме, претерпевать спонтанное обратное развитие или прогрессировать с исходом в фиброз и ЦП.
Лекарственное поражение гепатоцеллюлярного типа, особенно дистрофическое, отличается относительно доброкачественным течением (подобно таковому при неосложненном алкогольном гепатостеатозе), и практическое выздоровление может наблюдаться в течение 1—2 нед.
Значительно менее благоприятным течением отличается холестатическая форма лекарственного поражения, вызываемая хлорпромазином. Смертность от лекарственного поражения холестатического типа относительно невысока, однако болезнь имеет затяжное течение, и процесс выздоровления может затягиваться на несколько месяцев.
Список лекарственных препаратов с наиболее выраженным гепатотоксическим действием возглавляет парацетамол (ацетаминофен). В этот список входят также метилдофа, изониазид, рифампицин, тестостерон.
Парацетамол способен вызывать фульминантную печеночную недостаточность с неблагоприятным прогнозом. Основной метаболит парацетамола, обладающий выраженными гепатотоксическими свойствами, инактивируется путем конъюгации с глютатионом, запасы которого в организме ограниченны. При дозе парацетамола, превышающей 10—15 г (для взрослых), процессы конъюгации оказываются недостаточными. Смертельно опасной считается доза 25 г. Свободные продукты промежуточного метаболизма парацетамола связываются с внутриклеточными нуклеофильными макромолекулами и оказывают прямое повреждающее действие с развитием центризонального некроза.
Изониазид продолжает широко использоваться для лечения туберкулеза, хотя у 15—20 % больных во время терапии наблюдается повышение активности аминотрансфераз, а у 1 пациента на 1000 пациентов развивается тяжелый некроз печеночной ткани.
Гепатотоксичность является характерным осложнением высокоактивной антиретровирусной терапии с использованием ингибиторов протеазы ВИЧ.
Лекарственный холестатический гепатит
Нередко возникает при приеме контрацептивных средств и аминазина.
Поражение печени разной степени тяжести развивается не менее чем у 2 % больных, принимающих хлорпромазин (аминазин). Заболевание обычно имеет отсроченный характер (первые признаки возникают спустя 2—3 недели от начала приема препарата), проявляется холестазом, возможно развитие холангита. Нередко наблюдается острое начало с ознобом, гипертермией, абдоминальным синдромом, значительным повышением содержания в крови трансаминаз и ЩФ. Поражение печени характеризуют гепатомегалия, желтуха и зуд кожи. При морфологическом исследовании отмечаются явления внутрипеченочного холестаза. Желтуха имеет обструктивный характер и сопровождается обесцвечиванием кала, гипербилирубинемией, проходит в течение двух недель после отмены препарата. Эозинофилия и отсутствие четкой взаимосвязи с дозой аминазина позволяет говорить об идиосинкратическом типе печеночной реакции.
Лечение лекарственного гепатита
Главное в лечении поражения печени — это отмена препарата, сыгравшего роль этиологического фактора болезни. Важное значение имеет настороженность врача, так как своевременная отмена позволяет избежать более тяжелого поражения печени. При лечении заведомо гепатотоксичными лекарственными средствами (противотуберкулезными, противоопухолевыми и антиретровирусными) перспективно изучение профилактического эффекта препаратов, оказывающих благоприятное влияние на функцию печени, в частности S-аденозил-L-метионина и УДХК.
При лекарственном поражении гепатоцеллюлярного типа применяется лактулоза (дюфалак), обладающая слабительным действием и способствующая выведению азотистых оснований. Она также обладает умеренным профилактическим действием в отношении печеночной энцефалопатии.
При холестатических поражениях применяют препараты УДХК, стимулирующие желчеотделение и уменьшающие действие токсических желчных кислот.