Болезнь, вызванная вирусом Эбола (БВВЭ, Ebola virus disease - EVD, ГЛ Эбола), - вирусная ГЛ человека и других приматов, вызванная представителями рода ebolaviruses, характеризующаяся высокой контагиозностью, тяжелым течением, развивающимся геморрагическим синдромом с показателями летальности, достигающими 90%.
КОД ПО МКБ-10
А98.4.
ЭТИОЛОГИЯ
Вирус Эбола принадлежит к виду Ebolavirus рода Ebola семейства Filoviridae отряда Mononegavirales. Вирионы имеют вид длинных нитей, могут завиваться. Наружный диаметр вирионов 70-100 нм, средняя длина 665 нм, в электронно-микроскопических препаратах встречаются частицы длиной до 14 000 нм. Геном вируса Эбола представлен одной молекулой одноцепочечной РНК, содержащей 7 генов, с молекулярной массой 4,0-4,2 МДа, что соответствует длине примерно в 19 200 нуклеотидов и 1,1% массы вириона. В центре вириона располагается тяж диаметром 20 нм, который составляет основу цилиндрического спирального рибонуклеопротеида диаметром 30 нм. Между рибонуклеопротеидом и оболочкой вириона располагается промежуточный слой толщиной 3,3 нм. Вирион имеет наружную липопротеиновую мембрану толщиной 2030 нм, на поверхности которой на расстоянии 10 нм друг от друга располагаются шипы длиной 7-10 нм. Вирус Эбола содержит гликопротеин, который может оказывать прямое разрушающее действие на клетки сосудов, что является одной из причин геморрагического синдрома.
Жизненный цикл вируса Эбола начинается с прикрепления вириона к специфическим рецепторам клетки посредством структур, относящихся к С-типу лекти-нов или интегринов, с последующим слиянием вирусной оболочки с клеточной мембраной. Затем происходит рассечение гликопротеина вирусной оболочки и высвобождение вирусного нуклеокапсида. Далее посредством вирусной РНК-полимеразы происходит транскрипция генов в матричную РНК с последующим ресинтезом 7 структурных белков. Вновь синтезируемые структурные белки и нуклеотиды самостоятельно собираются и накапливаются вблизи клеточной мембраны. Выход вирионов из клетки происходит способом «отпочковывания». Внедрение вируса в незараженную клетку ведет к повторению цикла.
Для человека патогенны 4 из 5 известных вирусов Эбола: Бундибуджио вирус (BDBV), Судан вирус (SUDV), Тай форест вирус (TAFV), Эбола вирус (EBOV, бывший Заир Эбола). Последний (Заир) считается самым опасным по причине максимальной летальности и наиболее частой встречаемости. Пятый вирус, вирус Рестон (RESTV), не вызывает заболевания у людей, однако может вызвать заболевания других приматов. Все пять вирусов тесно связаны с семейством marburgviruses, но существующие антигенные отличия между ними обусловливают отсутствие перекрестных антигенных реакций.
Вирус Эбола имеет среднюю степень устойчивости к повреждающим факторам окружающей среды. Вирус способен выживать на абиотических предметах в течение нескольких часов в высушенном состоянии, а в биологических жидкостях организма вне человека - в течение нескольких дней. Ebolaviruses гибнут при термической обработке в течение 30-60 мин при температуре 60 °С и в течение 5 мин - при кипячении. Для дезинфекции поверхностей используют жирора-створители, такие как некоторые спиртосодержащие продукты, моющие средства, гипохлорит натрия (отбеливатель) или гипохлорит кальция.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Впервые вирус Эбола был идентифицирован в экваториальной провинции Судана и прилегающих районах Заира в 1976 г. Вирус был выделен в районе реки Эбола в Заире. Это дало название вирусу. Вспышки БВВЭ происходят периодически в тропических регионах Африки к югу от Сахары. По данным ВОЗ, между 1976 и 2013 гг. наблюдалось в общей сложности 24 вспышки БВВЭ, во время которых заболели 1716 человек. В марте 2014 г. в Западной Африке началась эпидемия БВВЭ, продолжавшаяся до 1916 г., распространившаяся на Либерию, Сьерра-Леоне, Гвинею. По состоянию на конец 2015 г. зарегистрировано 28 575 случаев заболевания. Летальный исход наступил у 11 313 заболевших (летальность 39,6%).
Естественным резервуаром вируса Эбола в природе считаются некоторые виды плотоядных рукокрылых, которых часто ошибочно именуют «летучими мышами». К наиболее вероятным кандидатам в природные резервуары БВВЭ относят три вида плотоядных рукокрылых: Hypsignathus monstrosus, Epomops franqueti и Myonycteris torquata. Данные виды рукокрылых, вероятно, являются носителями вируса, не проявляя никаких клинических признаков заболевания. Из 24 растений и 19 видов позвоночных животных, экспериментально инокулированных EBOV, только указанные выше рукокрылые оказались инфицированными. В 20022003 гг. обследование в Габоне и Республике Конго 1030 диких животных, включая 679 «летучих мышей», показало обнаружение РНК EBOV только у последних.
Помимо рукокрылых, источником возбудителя инфекции могут быть другие дикие животные, инфицированные вирусом Эбола, - несколько видов обезьян (шимпанзе, гориллы, бабуины) и антилоп. Животные, в свою очередь, могут заразиться, когда едят фрукты, частично съеденные (надкусанные) рукокрылыми, переносящими вирус. Вирус Эбола передается при непосредственном контакте с биологическими жидкостями зараженного человека или животного. Передача вируса возможна также при прямом контакте с предметами, загрязненными биологическими жидкостями больных. Вирус могут содержать слюна, слизь, рвотные массы, кал, пот, слезы, грудное молоко, моча и сперма. Однако наибольшее значение в передаче вируса имеют кровь, фекалии и рвотные массы. Входными воротами для вируса являются слизистые рта, носа, глаз, открытые раны, порезы и ссадины. Способствует передаче вируса контакт с поверхностями или объектами, зараженными вирусом, особенно инъекционным медицинским инструментарием (иглами и шприцами).
После выздоровления у людей, переболевших БВВЭ, вирус может сохраняться в течение более чем 3 мес в сперме, что может привести к инфицированию половым путем. В периоде реконвалесценции отмечается также возможность присутствия вируса в грудном молоке кормящих матерей и слезной жидкости, однако продолжительность выделения вируса не установлена.
Особую опасность представляют трупы умерших от БВВЭ. Таким образом, в группе риска находятся как люди, занимающиеся традиционными ритуальными обрядами, так и те, кто участвует в бальзамировании. 69% случаев заражения вирусом Эбола в Гвинее в 2014 г. произошло в результате контакта с инфицированными трупами во время похоронных ритуалов.
Работники здравоохранения, осуществляющие уход за больными с БВВЭ, подвергаются наибольшему риску заражения. Риск возрастает при отсутствии соответствующей защитной одежды: масок, халатов, перчаток и средств защиты глаз; при неправильной обработке загрязненной одежды. Такая ситуация часто встречается в некоторых регионах Африки со слабо развитой системой здравоохранения. Там была отмечена передача вируса при повторном использовании медицинского инъекционного инструментария.
При вспышках БВВЭ передача вируса от человека к человеку аспирационным (воздушно-капельным) путем не актуальна; воздушно-капельный путь передачи возбудителя был продемонстрирован только в лабораторных условиях. Отсутствие воздушно-капельного пути передачи среди людей связывают с низким уровнем вируса в респираторном тракте, недостаточном, чтобы привести к заражению.
Сведений о трансмиссивной передаче возбудителя при участии комаров или других насекомых не получено. Другие возможные пути передачи изучаются.
Восприимчивость людей к вирусу Эбола высокая. После выздоровления формируется стойкий иммунитет. Частота повторных случаев заболевания не превышает 5%.
МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ
Люди, осуществляющие уход за больными БВВЭ, должны носить защитную одежду, включая маски, перчатки, халаты и очки. Эти же меры безопасности распространяются на лиц, участвующих в погребальных обрядах, бальзамировании тел умерших от БВВЭ и имеющих отношение к секционному материалу. Все оборудование, медицинские отходы, выделения пациента должны быть продезинфицированы. Отказ от прямого контакта с инфицированными людьми и регулярное мытье рук с помощью мыла и воды значительно снижают риск инфицирования. Приготовление пищи из мяса диких животных должно происходить с соблюдением тех же мер безопасности, что и при работе с больными БВВЭ. Мясопродукты должны быть подвергнуты достаточной для уничтожения вируса термической обработке.
В медицинских лабораториях, где проводятся диагностические тестирования, требуется соблюдение 4-го уровня биологической безопасности. Сотрудники лаборатории должны быть обучены и носить соответствующие средства индивидуальной защиты. Эффективным методом профилактики распространения БВВЭ является принудительная изоляция - карантин. Лица, имевшие контакт с больными БВВЭ, подлежат обсервации в течение 21 дня.
Для специфической профилактики БВВЭ российскими учеными в конце 2015 г. предложена генно-инженерная гетерологичная вакцина на основе двух векторов аденовируса шимпанзе и вируса везикулярного стоматита - «Гам-Эвак Комби». Клинические испытания указанной вакцины планируются в 2016-2017 гг. на территории Республики Гвинея.
ПАТОГЕНЕЗ
Как указано выше, входными воротами для вируса Эбола являются слизистые оболочки и поврежденные участки кожи. Клетками-мишенями являются клетки эндотелия сосудов, несколько типов иммунных клеток (макрофаги, моноциты, дендритные клетки), гепатоциты. Дальнейшая репродукция вируса происходит в ЛУ. Оттуда вирус быстро проникает в кровоток, лимфатическую систему и разносится по всему организму. Подобно другим филовирусам, вирус Эбола очень эффективно реплицируются во многих клетках: моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, гепатоцитах, фибробластах и клетках надпочечников. Вирусная репликация запускает высвобождение высокого количества провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-6, ИЛ- 8 и др.) и приводит к развитию системной воспалительной реакции.
Макрофаги являются первыми клетками, зараженными вирусом, и это заражение приводит к их апоптозу. Лимфоциты также подвергаются запрограммированной клеточной гибели, что приводит к аномально низкой их концентрации в крови. В этой связи у больных БВВЭ наступает вторичный иммунодефицит. Уклонение вируса от иммунной защиты организма происходит путем ингибирования ранних этапов активации нейтрофилов. Это связано с синтезом вирусом малого растворимого гликопротеина, образующего димерные комплексы, нарушающие распознавание иммунокомпетентными клетками вируса Эбола.
Эндотелиальные клетки могут быть инфицированы в течение 3 дней после воздействия вируса. Повреждение клеток эндотелия возникает благодаря синтезу вирусом Эбола специфического гликопротеина. Массивные кровотечения, возникающие при тяжелом течении болезни, являются результатом коагулопатии, связанной с присоединением синдрома ДВС.
Полиорганные поражения возникают вследствие вторичного иммунодефицита, обусловленного генерализованным разрушением клеток системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) и повреждением эндотелия капилляров микроциркуляторного русла. Последнее приводит к нарушению метаболических процессов, гипоксии и ацидозу органов и тканей. Посмертно обнаруживаются некротические изменения во всех органах и тканях, особенно выраженные в ЛУ, печени, селезенке.
Выздоровление сопровождается выработкой специфических антител к возбудителю, которые циркулируют минимум 10 лет, однако выполняют ли они про-тективную роль - неизвестно.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Инкубационный период при БВВЭ составляет от 2 до 21 дней, в среднем от 4 до 10 дней. Однако недавние расчеты на основе математической модели указывают, что в 5% случаев он может быть продолжительнее 21 дня.
Болезнь начинается остро. Появляется резкая слабость, лихорадка, снижение аппетита, миалгии, артралгии, головная боль и боль в горле. Лихорадка, как правило, выше, чем 38,3 °С, часто сопровождается рвотой, диареей и болью в животе. Характерны одышка, боль в груди, развитие энцефалопатии. На 5-7-й дни болезни у половины больных появляется макуло-папулезная сыпь. В эти же сроки возможно появление геморрагического синдрома, который характеризуется появлением подкожных геморрагий, петехий, гематом (особенно в местах инъекций), кровоизлияниями в склеры, кровохарканьем, рвотой «кофейной гущей», желудочнокишечными кровотечениями в виде мелены (при кровоточивости слизистых проксимальных отделов ЖКТ) и/или свежей крови в стуле (при толстокишечных кровотечениях). Причиной появления геморрагического синдрома является остро развивающаяся коагулопатия. Массивные желудочно-кишечные кровотечения служат неблагоприятным прогностическим признаком. В этом случае больные в последние дни жизни часто находятся в коме.
Летальность колеблется между 25% и 90%, в среднем около 50%. Однако эти цифры никак не отражают истинного положения вещей. Известно, что летальность определяется количеством умерших от данного конкретного заболевания по отношению ко всем заболевшим, включая, естественно, не только тяжелые, но и легкие, и среднетяжелые формы. В случае с БВВЭ мы имеем некий «срез» исключительно тяжелых форм, так как в местах распространения данной болезни учет ведется только госпитализированных больных, тогда как госпитализируются исключительно больные, находящиеся в тяжелом состоянии. Таким образом, высокий уровень госпитальной летальности обусловлен тем, что большая часть африканских больниц на территории распространения БВВЭ выполняет не столько лечебную, сколько «изолирующую», карантинную функцию ввиду острейшей нехватки даже элементарных медикаментов. Есть основания полагать, что адекватная патогенетическая терапия, даже при отсутствии специфических противовирусных препаратов, позволит снизить летальность до 5-10%.
Причиной летального исхода в большинстве случаев является ИТШ и/или гиповолемический дегидратационный шок, который наступает, как правило, через 616 дней от начала заболевания. В случаях выздоровления, которое начинается в среднем между 7-14-м днями болезни, длительно сохраняются миалгии и артралгии, слабость, гепатомегалия, снижение зрения и слуха.
ДИАГНОСТИКА
Патогномоничные симптомы при БВВЭ отсутствуют. При диагностике учитывают эпидемиологические сведения: пребывание в местностях с природными очагами БВВЭ, контакт и уход за больными БВВЭ, контакт (отлов, обработка, приготовление и употребление в пищу) животных из природных очагов. При сочетании вышеуказанных эпидемиологических данных с лихорадкой, головной болью, рвотой, слабостью, диареей, миалгиями и присоединением геморрагического синдрома, осложнений и признаков полиорганного поражения следует исключать БВВЭ. Лабораторная диагностика
Неспецифическими лабораторными изменениями при БВВЭ являются тромбоцитопения, первоначальная лейкопения с последующим лейкоцитозом, повышение активности трансфераз (АЛТ, АСТ), нарушений в системе гемокоагуляции, соответствующие ДВС-синдрому.
Специфическая диагностика БВВЭ заключается в изоляции вируса, обнаружении его РНК или белков или антител против вируса в крови человека. Изоляция вируса на культуре клеток, обнаружение вирусной РНК методом ПЦР и вирусных антигенов с помощью ИФА используются уже на ранних стадиях заболевания, а также для обнаружения вируса в трупном материале. Обнаружение антител против вируса является наиболее надежным в поздних стадиях заболевания и у пациентов, которые выздоравливают. Антитела класса IgM могут быть обнаружены через 2 дня после появления симптомов, а IgG-антитела могут быть обнаружены от 6 до 18 дней после появления первых симптомов. Во время вспышек заболевания выделение вируса на клеточных культурах затруднено в связи с объективными трудностями. Более доступными методами диагностики являются ПЦР и ИФА. В 2014 г. был предложен для использования экспресс-тест, который дает результат в течение 15 мин с достоверностью 92%.
Дифференциальная диагностика
Ранние симптомы БВВЭ могут быть схожи с другими заболеваниями, распространенными в Африке, в том числе с малярией и лихорадкой денге. Сходную клиническую симптоматику имеет ГЛ Марбурга. Полная дифференциальная диагностика обширна и требует учета множества других инфекционных заболеваний, таких как брюшной тиф, дизентерия, риккетсиозы, холера, сепсис, боррелиоз, лептоспироз, сыпной тиф, чума, трипаносомоз. Неинфекционные заболевания, требующие проведения дифференциальной диагностики с БВВЭ, включают острый лейкоз, гемолитико-уремический синдром, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, наследственную геморрагическую телеангиэктазию, болезнь Кавасаки.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение проводят в условиях инфекционного стационара и режима строгой изоляции.
Специфического этиотропного лечения БВВЭ в настоящее время не существует. Из 9 противовирусных препаратов, испытываемых в том числе в конце 2014 г. и начале 2015 г., ни один не доказал своей клинической эффективности и безопасности.
Патогенетическая терапия направлена на борьбу с интоксикацией, дегидратацией, коррекцией нарушений в свертывающей и противосвертывающей системах крови, поддержкой функций жизненно важных органов и систем. Дезинтоксикационная терапия строится по общим принципам. Наряду с гемо-дилюцией и форсированием диуреза требуется коррекция кислотно-основного состояния крови и контроль объема циркулирующей крови. Регидратационная терапия предполагает инфузионное введение полиионных растворов. В целях коррекции нарушений свертывающей и противосвертывающей систем крови и профилактики ДВС-синдрома используются тромбоцитарная масса, свежезамороженная плазма, дезагреганты прямого действия (низкомолекулярные препараты гепарина, варфарин). При развитии ОПН показана ультрафильтрация плазмы.
В качестве средств симптоматической терапии применяют болеутоляющие, противорвотные средства, транквилизаторы. Рекомендуется избегать применения аспирина или НПВС для снятия боли в связи с риском кровотечений, связанных с использованием этих препаратов.
Случаи выздоровления у части больных осложняются возникновением орхита, выпадением волос, шелушением кожи, снижением остроты зрения, слезотечением, фотофобией, артралгией, миалгией. В связи с этим продолжительность нетрудоспособности может достигать 3 мес.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Борисевич И.В., Сыромятникова С.И. Геморрагическая лихорадка Эбола // Инфекционные болезни. - 2015. - № 1. - С. 51-58.
2. Никифоров В.В., Шахмарданов М.З. Клинико-эпидемиологическая характеристика лихорадки Эбола на современном этапе // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2016. - Т. 21, № 1. - С. 51-57.
3. Kuhn J.H., Becker S., Ebihara H., Geisbert T.W., Johnson K.M., Kawaoka Y., Lipkin W.I., Negredo A.I., Netesov S.V., Nichol S.T., Palacios G., Peters C.J., Tenorio A., Volchkov V.E., Jahrling P.B. «Proposal for a revised taxonomy of the family Filoviridae: Classification, names of taxa and viruses, and virus abbreviations» // Archives of Virology. - 2010. - Vol. 155, № 12. - Р. 2083-2103.
4. Chippaux J.P. Outbreaks of Ebola virus disease in Africa: the beginnings of a tragic saga // J. Venom. Anim. Toxins Incl. Trop. Dis. - 2014. - Vol. 20, № 1. - Р. 44.
5. Feldmann H., Geisbert T.W., Jahrling P.B., Klenk H.-D., Netesov S.V., Peters C.J., Sanchez A., Swanepoel R., Volchkov V.E. Family Filoviridae / In Fauquet C.M., Mayo M.A., Maniloff J., Desselberger U., Ball L.A. Virus Taxonomy - Eighth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. San Diego, US: Elsevier/Academic Press. 2005: 645653.
6. Drazen J.M., Kanapathipillai R., Campion E.W., Rubin E.J., Hammer S.M., Morrissey S., Baden L.R. Ebola and quarantine // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 371, № 21. - Р. 20292030.
7. Chan M. Ebola virus disease in West Africa-no early end to the outbreak // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 371, № 13. - Р. 1183-1185.
8. Goeijenbier M., van Kampen J.J., Reusken C.B., Koopmans M.P., van Gorp E.C. Ebola virus disease: a review on epidemiology, symptoms, treatment and pathogenesis // Neth. J. Med. - 2014. - Vol. 72, № 9. - Р. 442-448.
9. Gatherer D. The 2014 Ebola virus disease outbreak in West Africa // J. Gen. Virol. - 2014. - Vol. 95, № 8. - Р. 1619-1624.
10. Clark D.V., Jahrling P.B., Lawler J.V. Clinical management of filovirus-infected patients // Viruses. - 2012. - Vol. 4, № 9. - Р. 1668-1686.