Лихорадка денге - острая зооантропонозная арбовирусная инфекционная болезнь с трансмиссивным механизмом передачи возбудителя, распространенная в странах тропического и субтропического пояса. Различают две клинические формы болезни: классическую и геморрагическую (шоковый синдром денге).
Классическая лихорадка денге (синонимы - денге, костоломная лихорадка) характеризуется двухволновой лихорадкой, артралгией, миалгией, экзантемой, полиаденитом, лейкопенией и доброкачественным течением болезни.
ГЛД (ferbis hemorragica dengue, шоковый синдром денге) характеризуется развитием тромбогеморрагического синдрома, шока и высокой летальностью.
КОДЫ ПО МКБ-10
А90 Классическая лихорадка денге. А91 Геморрагическая лихорадка денге.
ЭТИОЛОГИЯ
Возбудитель лихорадки денге относится к арбовирусам, роду Flavivirus, семейству Flaviviridae. Геном представлен однонитевой РНК. Размеры вириона 40-45 нм. Имеет дополнительную суперкапсидную оболочку, с которой связаны антигенные и гемагглютинирующие свойства. Вирус хорошо сохраняется при низких температурах (-70 °С) и в высушенном состоянии; чувствителен к формалину и эфиру, инактивируется при обработке протеолитическими ферментами и при нагревании до 60 °С. Известны четыре антигенных серотипа вируса денге: DEN I, DENII, DEN III, DEN IV. Серотип денге-1 вызывает более высокую и продолжительную вирусемию в крови больных, чем серотипы 2 и 3. Вирус денге передается человеку через укусы комаров и поэтому входит в экологическую группу арбовирусов. Выраженной зависимости клинической картины от серотипа вируса не установлено. Вирус обладает слабой цитопатической активностью. Его репликация происходит в цитоплазме пораженных клеток. У обезьян он вызывает бессимптомную инфекцию с формированием прочного иммунитета. Вирус патогенен для новорожденных белых мышей при заражении в мозг или внутрибрюшинно. Вирус размножается в культурах тканей почек обезьян, хомячков, яичек обезьян, а также на линиях клеток HeLa, КВ и кожи человека.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Источник возбудителя инфекции - больной человек и обезьяны, у которых заболевание может протекать латентно.
В эндемичных регионах существуют природные очаги болезни, в которых циркуляция вируса происходит между обезьянами, лемурами, белками, летучими мышами и, возможно, другими млекопитающими. Переносчики - комары рода Aedes (A. aegypti, A. albopictus, A. cutellaris, A. polinesiensis), возможно, определенная роль принадлежит комарам родов Anopheles и Culex.
Комары рода Aedes после кровососания становятся заразными через 8-12 дней в зависимости от температурных условий. Их способность к заражению сохраняется в течение жизни, т.е. 1-3 мес, однако при температуре воздуха ниже 22 °С размножения вируса в организме комара не происходит, поэтому ареал денге меньше ареала комаров-переносчиков и ограничивается 42° северной и 40° южной долготы. В странах с умеренным и холодным климатом регистрируются завозные спорадические случаи классической лихорадки денге, очень редко - геморрагической.
Заражение человека в эндемичных регионах привело к формированию стойких антропургических очагов инфекции, независимых от природных условий. В этих очагах источник возбудителя - больной человек, который становится заразным почти за сутки до начала болезни и остается заразным в течение первых 3-5 дней болезни.
Основной переносчик возбудителя в человеческой популяции - комар A. aegypti, обитающий в жилище человека. Самка комара кусает человека днем. Комар наиболее активен при температуре 25-28 °С, при этой же температуре его численность достигает максимума, а сроки заразительности после кровососания минимальны. Комар является пожизненным перносчиком вируса (от 1 до 5 мес). Человек высоковосприимчив к лихорадке денге, заражение происходит даже при однократном укусе комаром. У человека каждый из четырех типов вируса способен вызывать классическую форму лихорадки денге и ГЛД. Иммунитет после перенесенной болезни кратковременный, длится несколько лет, типоспецифический, поэтому после перенесенной болезни человек остается восприимчивым к другим серотипам вируса. Крупные эпидемии всегда связаны с заносом вируса, не свойственного данному региону, или в регионы (страны), где отсутствует эндемическая заболеваемость. Эпидемиология классической лихорадки денге и ГЛД существенно различается. Классическую денге наблюдают среди местных жителей, преимущественно детей и приезжих любого возраста, а ГЛД заболевают главным образом дети. Пики заболеваемости приходятся на две возрастные группы: дети до 1 года, имеющие пассивный иммунитет против вируса другого типа, и дети 3-летнего возраста, переболевшие классической денге. В первой группе формируется иммунный ответ по типу первичного, во второй - по типу вторичного. Тяжелая форма ГЛД - шоковый синдром денге чаще всего развивается при заражении вторым типом вируса при инфицировании детей, перенесших в прошлом денге, вызванную вирусами I, III или IV типа. Так, во время эпидемии на Кубе в 1981 г. было установлено, что у более 98% больных тяжелое течение болезни и шоковый синдром денге были связаны с заражением вирусом II типа при наличии антител к вирусу I типа.
МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ
Профилактические мероприятия включают уничтожение комаров и обезвреживание мест их выплода. Используют индивидуальные средства защиты от комаров, сетки на оконных и дверных проемах. В случаях экстренной профилактики применяют специфический иммуноглобулин или иммуноглобулин из плазмы доноров, проживающих в эндемичных районах. Средства профилактики, лицензированные и рекомендованные к применению в эпидемических районах, до настоящего времени не разработаны. Сложность разработки вакцины связана в первую очередь с описанным феноменом ADE, однако в настоящее время ряд препаратов для вакцинации, включая тетравалентную вакцину денге, проходят различные этапы испытаний.
ПАТОГЕНЕЗ
Заражение происходит при укусе инфицированным комаром. Первичная репликация вируса происходит в регионарных ЛУ и клетках эндотелия сосудов. В конце инкубационного периода развивается вирусемия, сопровождающаяся лихорадкой и интоксикацией. В результате вирусемии поражаются различные органы и ткани. Именно с органными поражениями связывают повторную волну лихорадки. Выздоровление связано с накоплением в крови комплементсвязывающих и вируснейтрализующих антител, которые сохраняются в течение нескольких лет. Подобная схема патогенеза характерна для классической денге, которая развивается при отсутствии предшествующего активного или пассивного иммунитета.
При ГЛД, помимо клеток эндотелия, поражаются клетки макрофагальномоноцитарной системы [моноциты, гистиоциты, звездчатые ретикулоэндоте-лиоциты (купферовские клетки)]. Это связано с феноменом иммунологического усиления, сущность которого состоит в том, что у лиц, имеющих антитела против вируса денге (чаще I, III или IV типов), в результате пассивного (дети до 1 года) или активного иммунитета (инфицированные другим типом вируса, чаще II) образуются циркулирующие иммунные комплексы «антиденге иммуноглобулин-вирус денге», которые связываются с Fc-рецепторами моноцитов. Вследствие этого происходит резкая активация его репликации, уровень вирусемии, по экспериментальным данным, возрастает более чем в 50 раз. Развивается генерализованная воспалительная реакция, сопровождающаяся активацией комплемента, резким повышением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, приводящим к плазморее со снижением объема циркулирующей крови, поступлением в кровоток тканевых факторов гемостаза, активацией системы гемостаза развитием ДВС- синдрома с потреблением факторов гемостаза, приводящим к коагулопатии потребления, расстройствам микроциркуляции. Клинически эти процессы манифестируют геморрагическим синдромом и развитием шока.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Инфицирование вирусом денге может быть бессимптомным, а также протекать как недифференцируемая лихорадка, лихорадка денге или ГЛД (рис. 21.12).
Инкубационный период длится от 3 до 15 дней, чаще 5-8 дней. Различают классическую, атипичную ГЛД (без шокового синдрома денге и сопровождающегося им).
Классическая лихорадка денге начинается с кратковременного продромального периода. Во время него отмечают недомогание, конъюнктивит и ринит. Однако чаще продромальный период отсутствует, и болезнь начинается с озноба, быстрого повышения температуры до 38-41 °С, сохраняющегося в течение 3-4 дней (начальный период болезни). Больные жалуются на сильную головную боль, боли в глазных яблоках, особенно при движении, мышцах, крупных суставах, позвоночнике, нижних конечностях. Это приводит к затруднению при любом движении, обездвиживает больного (название болезни происходит от английского «dandy» - медицинские носилки). При тяжелом течении болезни наряду с сильной головной болью возможны рвота, бред, потеря сознания. Нарушается сон, ухудшается аппетит, во рту появляется горечь, резко выражена слабость и общее недомогание.
Рис. 21.12. Клинические проявления лихорадки денге
Уже с первого дня болезни изменяется внешний вид больного: лицо ярко гиперемировано, выражена инъекция сосудов склер, гиперемия конъюнктив. Часто на мягком небе появляется энантема. Язык обложен. Глаза прикрыты из-за светобоязни. Отмечается увеличение печени, периферических ЛУ. К концу 3-х суток или на 4-е сутки температура критически снижается до нормы. Период апирексии длится обычно 1-3 дня, затем температура повышается вновь до высоких цифр. У некоторых больных периода апирексии в разгар болезни не наблюдают. Характерный симптом - экзантема. Сыпь появляется обычно на 5-6-й день болезни, иногда раньше, сначала на грудной клетке, внутренней поверхности плеч, затем распространяется на туловище и конечности. Характерна пятнисто-папулезная сыпь, которая часто сопровождается зудом, оставляет после себя шелушение.
Общая продолжительность лихорадки - 5-9 дней. В гемограмме в начальном периоде - умеренный лейкоцитоз и нейтрофилез без сдвига формулы влево, позже - лейкопения, лимфоцитоз. Возможна протеинурия.
При атипичной лихорадке денге наблюдают лихорадку, анорексию, головную боль, миалгию, эфемерную сыпь, полиаденопатия отсутствует. Длительность болезни не превышает 3 сут.
Клиническая картина геморрагической лихорадки денге
Типичные случаи ГЛД характеризуются четырьмя главными клиническими признаками: высокой температурой, геморрагиями, гепатомегалией и недостаточностью кровообращения.
Болезнь начинается с внезапного сильного озноба, повышения температуры тела до 39-40 °С, головной боли, кашля, явлений фарингита. В отличие от классической денге миалгию и артралгию наблюдают редко. В тяжелых случаях быстро развивается прострация. Характерна выраженная гиперемия и одутловатость лица, блеск глаз, гиперемия видимых слизистых оболочек. Нередко отмечают скарлатиноподобную сыпь, в основном на разгибательных поверхностях локтевых и коленных суставов.
В последующие 3-5 дней болезни появляется кореподобная пятнисто-папулезная или скарлатиноподобная сыпь на туловище, а затем - на конечностях и лице. Отмечают боли в эпигастральной области или по всему животу, сопровождающиеся многократной рвотой. Печень болезненна, увеличена.
Через 2-7 дней температура тела часто снижается до нормального или гипотермического уровня, проявления болезни могут регрессировать, наступает выздоровление. При тяжелом течении состояние пациента ухудшается. Самый частый геморрагический признак - положительный тест со жгутом. У большинства больных возникают гематомы в местах инъекций. На коже появляются петехии, подкожные кровоизлияния, возможны кровотечения. Значительно снижается количество тромбоцитов, показатель гематокрита повышается на 20% и более. Характерно развитие гиповолемического шока.
ВОЗ предлагает следующую классификацию ГЛД (табл. 21.41).
Таблица 21.41. Классификация геморрагической лихорадки денге
|
Степень |
Клинические признаки |
||
|
ГЛД |
I |
Лихорадка, сопровождающаяся неспецифическими симптомами. Единственное проявление геморрагии - положительный результат теста со жгутом (турникетная проба) |
|
|
II |
Симптомы I степени + спонтанные кровотечения (внутрикожные, из десен, желудочно-кишечные) |
||
|
Шоковый синдром денге |
III |
Симптомы II степени + циркуляторная недостаточность, выраженная частым и слабым пульсом, уменьшением пульсового давления или гипо-тензией, холодной и влажной кожей и возбуждением |
|
|
IV |
Симптомы III степени + глубокий шок, при котором невозможно определить АД (АД - 0) |
||
В тяжелых случаях после нескольких дней высокой температуры состояние больного внезапно ухудшается. Во время падения температуры (между 3 и 7-м днем болезни) появляются признаки нарушения кровообращения: кожа становится холодной, покрывается цианотичными пятнами, часто встречается цианоз кожи вокруг рта и тахикардия. Больные беспокойны, жалуются на боль в животе. Некоторые больные заторможены, однако затем у них развивается возбуждение, после чего наступает декомпенсированная стадия шока. Состояние прогрессивно ухудшается. На лбу и в дистальных отделах конечностей появляется петехиаль-ная сыпь, АД резко снижается, уменьшается его амплитуда, пульс нитевидный, усиливаются тахикардия и одышка. Кожа холодная, влажная, нарастает цианоз. На 5-6-й день возникает кровавая рвота, мелена, судороги. Продолжительность шока невелика. Больной может умереть в течение 12-24 ч или быстро выздоравливает после соответствующих противошоковых мероприятий. Выздоровление при ГЛД с шоком или без шока наступает быстро и протекает без осложнений. Благоприятный прогностический признак - восстановление аппетита.
При исследовании крови выявляют тромбоцитопению, высокий показатель гематокрита, удлинение протромбинового (у одной трети пациентов) и тромбопластинового времени (у половины больных), гипофибриногенемию, появление в крови продуктов деградации фибрина (ПДФ-2), метаболический ацидоз. Почти всегда отмечают гемоконцентрацию (свидетельствует о потере плазмы), даже у больных без шока. Число лейкоцитов варьирует от лейкопении до небольшого лейкоцитоза. Часто выявляются атипичные лимфоциты.
У некоторых больных лихорадкой денге и ГЛД наблюдают признаки поражения ЦНС, такие как судороги, гиперкинезы и длительное (более 8 ч) нарушение сознания. К числу осложнений относят шок, пневмонию, энцефалит, менингит, психоз, полиневрит.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз геморрагической формы денге по критериям ВОЗ устанавливают при наличии следующих симптомов:
˄ быстрое повышение температуры до 39-40 °С, сохраняющееся в течение 2-7 дней;
появление признаков тромбогеморрагического синдрома (петехии, пурпура, кровоизлияния, кровотечения); увеличение печени;
тромбоцитопения (менее 100х109/л), повышение гематокрита на 20% и более; развитие шока.
Первые два клинических критерия в сочетании с тромбоцитопенией и гемоконцентрацией или повышенным уровнем гематокрита достаточны для постановки диагноза ГЛД.
Необходимо также учитывать эпидемиологический анамнез (пребывание в эндемичной местности, укусы комарами).
Классическую форму денге диагностируют при наличии характерных симптомов: боль в суставах и мышцах, двухволновая лихорадка, сыпь, ЛАП, околоорбитальная и головная боль.
При классической лихорадке денге могут возникать слабовыраженные проявления геморрагического диатеза, не отвечающие критериям ВОЗ. В этих случаях диагностируют лихорадку денге с геморрагическим синдромом, но не ГЛД.
Лабораторная диагностика лихорадки денге может основываться на обнаружении в крови больного вируса, вирусной нуклеиновой кислоты, антигенов или антител к вирусу.
Окончательный диагноз лихорадки денге устанавливают на основании вирусологического и серологического исследований. Существуют два основных метода диагностики лихорадки денге: выделение вируса и обнаружение повышения титра антител к вирусу денге (в парных сыворотках крови в РСК, РТГА, РН-вирусов). Вирус в крови, плазме или клетках тканей может быть обнаружен в продромальный или лихорадочный период заболевания в течение первых 4-5 дней. Для выделения вирусов предпочтительно использование клеточных линий комаров - С6/36. Выделение вируса дает более точные результаты, но для подобного рода исследований требуется специально оборудованная лаборатория. В эти же сроки целесообразно использовать методы генодиагностики для выявления РНК вируса денге (ОТ-ПЦР или ПЦР в реальном времени). Серологические тесты значительно проще, и на их постановку уходит меньше времени. Однако возможны перекрестные реакции с другими флавивирусами. Это может быть причиной ложноположительных результатов. Диагноз лихорадки денге считается подтвержденным в случае обнаружения вируса денге в культуре, или вирусной РНК в ОТ-ПЦР, или сероконверсии IgM в парных сыворотках крови, или 4-кратного прироста титра IgG в парных сыворотках.
Дифференциальная диагностика
Классическую форму денге дифференцируют от гриппа, кори, флеботомной лихорадки.
Геморрагическую форму денге дифференцируют от менингококкемии, сепсиса, тропической малярии, лихорадки Чикунгунья и других ГЛ.
Показания к консультации других специалистов
При развитии шока - консультация реаниматолога, неврологических осложнениях (расстройства сознания, судороги) - невролога.
Пример формулировки диагноза
А91 Геморрагическая лихорадка денге II степени.
ЛЕЧЕНИЕ
Этиотропных средств лечения лихорадки денге нет. Все больные в зависимости от тяжести симптоматики делятся на 3 категории (А, В, С). В неосложненных случаях (категория А) проводится симптоматическая терапия в домашних условиях, включающая жаропонижающие препараты, борьбу с дегидратацией и наблюдение врача. В случаях появления «симптомов тревоги», болезни беременных, детей (категория В) лечение проводят в условиях стационара. Лечение тяжелых случаев лихорадки денге, связанных с развитием шока, геморрагиями и нарушением функции органов (категория С), проводится в ОРИТ. Высокая температура и рвота вызывают жажду и обезвоживание организма, поэтому больные должны пить как можно больше жидкости. При ГЛД без шока проводят регидратационную терапию, преимущественно пероральную. За больными необходимо тщательно наблюдать для выявления ранних признаков шока.
Больных немедленно следует госпитализировать при наличии любого из приведенных ниже признаков и симптомов шока:
возбуждение или заторможенность;
холодные конечности и цианоз вокруг рта;
учащенный слабый пульс;
снижение пульсового давления или гипотензия;
резкое увеличение гематокрита. Повышение гематокрита, развитие ацидоза - показания к парентеральному введению щелочных и полиионных растворов. При шоке показано введение свежезамороженной плазмы или плазмозаменителей. В большинстве случаев необходимо вводить не более 20-30 мл плазмы на 1 кг массы тела. Введение жидкости следует продолжать с постоянной скоростью (10-20 мл/кг/ч) до явного улучшения дыхания, пульса и температуры. В качестве заменителя плазмы эффективен декстран (Декстран 40*). Показана оксигенотерапия. Эффективность глюкокортикоидов, гепарина натрия (Гепарин*) сомнительна. Заместительную терапию прекращают при снижении гематокрита до 40%. Переливание крови не показано. Антибиотики назначают в случае присоединения бактериальных осложнений. При благоприятных условиях наступает полное выздоровление.
Прогноз
При классической лихорадке денге прогноз обычно благоприятный, летальность при ГЛД - до 40%, при адекватной терапии - 5-10%. Наиболее высокая летальность у детей до 1 года.
Примерные сроки нетрудоспособности
Определяют индивидуально в зависимости от клинической картины, наличия осложнений.
Диспансеризация
Диспансерное наблюдение за переболевшими не регламентировано.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Сергиев В.П., Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я., Завойкин В.Д. Тропические болезни. Руководство для врачей. - М.: БИНОМ, 2015. - 640 с.
2. Грабарев П.А., Лукин Е.П. Лихорадка денге (научный обзор) // Инфекционные болезни. Новости. Мнения. Обучение. - 2015. - № 3. - С. 40-43.
3. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных / Под. Ред. Д.К. Львова. - М.: МИА, 2013. - С. 731-733.