Герпесвирус 6-го типа (HHV-6) считают наиболее вероятным этиологическим агентом рассеянного склероза, лихорадки новорожденных с судорожным синдромом и ИМ, негативных по ЭБВ и ЦМВ, а также ассоциированного с HHV-6 энцефалита. HHV-6 является кофактором СПИДа, некоторых форм карцином шейки матки и назофарингеальных карцином.
ЭТИОЛОГИЯ
HHV-6 сходен с остальными герпесвирусами, но отличается от них по биологическим, иммунологическим свойствам, спектру чувствительных клеток, антигенной структуре, составу генома, количеству и молекулярной массе структурных вирусных белков. HHV-6 относят к подсемейству Betaherpesvirinae роду Roseolovirus.
Диаметр вириона 160-200 нм, тип симметрии икосаэдрический, вирус содержит 162 капсомера, обладает суперкапсидной липидсодержащей оболочкой. Геном представлен двунитевой ДНК. Сравнение первичной структуры геномов показывает, что HHV-6 более схож с ЦМВ, чем с другими герпесвирусами.
Исследования изолятов HHV-6 от людей с различной патологией показали, что вирусы принадлежат к вариантам А или В (HHV-бА и HHV-бВ), отличающимся по 9 генам. ННV-6А вызывает лимфогранулематоз, лимфоретикулез, гемоцито-бластоз, рассеянный склероз, ННV-6В - внезапную экзантему новорожденных (Exanthema subitum). вызывает мононуклеоз, негативный по ЭБВ и ЦМВ, с длительной ЛАП. HHV- 6 индуцирует у детей лимфопролиферативное заболевание с моноклональной пролиферацией В-клеток (дети от 3 мес до 3 лет). Считается, что ННV-6 может быть индуктором фульминантного гепатита.
Вирус HHV-6 селективно тропен к СБ4+-Т-клеткам, но также способен поражать Т- клетки с детерминантами CD3+, CD5+, CD7+, CD8-. Вирус реплицируется во многих клеточных первичных и перевиваемых культурах различного происхождения: лимфоцитах Т-ряда, моноцитарно-макрофагальных, мегакариоцитах, глиальных клетках, клетках тимуса, в свежевыделенных лимфоцитах человека. Ростовой цикл вируса длится 4-5 дней.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
HHV-6, подобно другим герпесвирусам, распространен повсеместно. При рождении большинство детей серопозитивны за счет материнских антител, титр которых снижается к 5 мес. От 1 года до 7 лет наблюдается уменьшение количества серопозитивных детей, в возрастной группе от 3 до 7 лет оно составляет 55%. От 7 до 15 лет отмечается стабилизация частоты инфицированности. Начиная с 15 лет, отмечается резкое увеличение количества инфицированных HHV-6, эта тенденция сохраняется, включая лиц 60 лет и старше. Исследования в различных регионах мира свидетельствуют о широком распространении HHV-6 (85%) в человеческой популяции.
После снижения титра материнских антител заболевание может проявиться молниеносной экзантемой. Вирус находится в организме человека в слюне и носоглоточной слизи, в латентной фазе сохраняется в моноцитах/макрофагах. В естественных условиях основной путь передачи вируса - воздушно-капельный.
Возможны также половой путь передачи вируса и перинатальная инфекция. Однако в большинстве случаев инфицирование происходит постнатально, что подтверждает контактный путь передачи в раннем периоде жизни.
Возможно заражение при гемотрансфузиях, трансплантации органов, использовании медицинских инструментов, контаминированных вирусом.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Спектр заболеваний, связанных с HHV-6, довольно широк (табл. 21.29). HHV-6 связывают с различными лимфопролиферативными и иммуносупрессивными заболеваниями, с внезапной экзантемой новорожденных, злокачественными новообразованиями, аутоиммунной патологией, некоторыми заболеваниями ЦНС и др.
Таблица 21.29. Заболевания, ассоциированные с активной инфекцией, вызываемой вирусом герпеса человека 6-го типа
|
Заболевания, ассоциированные с первичной острой HHV- 6-инфекцией |
Заболевания, ассоциированные с персистентной HHV-6-инфекцией |
|
Синдром хронической усталости (миалгиче-ский энцефаломиелит). Внезапная экзантема у новорожденных и детей (roseola infantum exanthema subitum). ИМ у подростков и взрослых, не связанный с заражением ЭБВ. Гистиоцитарный некротический лимфаденит (KiKuchis lymphadenitis) |
Лимфопролиферативные заболевания (иммунодефицит, ЛАП, поликлональная лимфопролиферация). Злокачественные лимфомы (неходжкинская лимфома, периферическая Т - клеточная лейкемия, В-клеточная лимфома, дерматопатическая ЛАП, лимфогранулематоз, синусоидальная В-клеточная лимфома, плеоморфная Т-клеточная лимфома) |
Доказана этиологическая роль HHV-6 в развитии внезапной экзантемы (синонимы: розовая сыпь новорожденных, exanthema subitum, roseola infantum, «шестая болезнь», МКБ-10: В08.2) - широко распространенного заболевания детей в возрасте от 3 мес до 3 лет. Инкубационный период заболевания длится 5- 15 дней. Exanthema subitum характеризуется острым началом, высокой лихорадкой (38,5-40 °С) и умеренно выраженной интоксикацией. На 4-й день болезни температура снижается, и одновременно или через несколько часов появляется макулезная сыпь. Обычно высыпания локализуются на спине, животе, груди, разгибательных поверхностях конечностей. На лице сыпь встречается редко. Через 2-3 дня сыпь исчезает, не оставляя следов. Обычно заболевание заканчивается без осложнений, но описаны клинические случаи манифестной инфекции с различными симптомами: лихорадка выше 40 °С, острый тимпонит, респираторные и гастроинтестинальные симптомы, неврологические осложнения.
Неврологическим осложнением HHV-6, кроме фебрильных судорог, является энцефалит, который протекает более доброкачественно, чем вызванный ВПГ-1, -2 с формированием воспалительных инфильтратов в различных отделах мозга. В редких случаях возможны менингит, развитие эпилепсии, однако данная тема является до конца не изученной. Причинами фебрильных судорог может быть как прямое повреждающее действие на ЦНС, так и опосредованное за счет активации ИЛ-8 в СМЖ. В редких случаях первичная HHV-6- инфекция протекает с гепатоспленомегалией, фатальным фульминантным гепатитом.
Доказана роль HHV-6 развитии ИМ у детей как моноинфекции и в ряде случаев в виде микст-инфекции в сочетании с вирусами ЭБВ и ЦМВ.
Критериями диагностики моноинфекции ИМ, вызванного HHV-6, являются маркеры активной репликации HHV-6 (обнаружение ДНК вируса в лейкоцитах крови, наличие специфических антител класса в сыворотке крови и/или повышение уровня антител класса IgG к HHV-6 в сыворотке крови в 2-4 раза выше диагностических значений; отрицательная реакция на наличие гетерофильных антител); при отсутствии маркеров активной репликации ЭБВ и ЦМВ.
Клинико-лабораторными проявлениями HHV-6 мононуклеоза у детей являются: острое начало с развитием основных симптомов уже на 1-й неделе заболевания (лихорадка, ЛАП, гепатомегалия с повышением активности трансфераз, ангина, спленомегалия); в гемограмме отмечаются умеренный лейкоцитоз, лимфоцитоз, тромбоцитоз, значительное (более 20 мм/ч) повышение СОЭ, атипичные моно- нуклеары (до 55%). Проба на гетерофильные антитела всегда отрицательная. При HHV-6-мононуклеозе менее выражены такие симптомы, как ангина, ЛАП (более 2 см), спленомегалия.
Первичную инфекцию среди взрослых выявляют довольно редко, она проявляется в форме длительной ЛАП, мононуклеозоподобного синдрома, гепатита и др.
В крови наблюдают лейкопению, нейтропению, относительный лимфоцитоз и моноцитоз.
Роль HHV-6 как кофактора СПИДа обеспечивается его способностью инфицировать, реплицироваться и разрушать СЭ4+-клетки. Отмечают усиление цитопа-тического эффекта при двойном инфицировании по сравнению с моноинфекцией ВИЧ-1, при этом HHV-6 может как ингибировать, так и стимулировать репликацию ВИЧ-1. HHV-6 активирует онкопротеины Е6 и Е7 вируса папилломы человека при цервикальной карциноме.
ДНК HHV-6 была идентифицирована в тканях и клетках биопсийных образцов ходжкинских, смешанных В- и Т-клеточных неходжкинских лимфом, при ангиоиммунобластоидной ЛАП, африканской лимфоме Беркитта, Т-клеточной острой лимфобластной лейкемии и ряде других лимфопролиферативных заболеваний.
В литературе обсуждается роль HHV-6 в этиологии развития болезни Шегрена. Данные приводятся противоречивые, но было показано частое выявление маркеров активной HHV-6-инфекции.
Роль HHV-6 в развитии синдрома хронической усталости обсуждается. В связи с этим были проведены исследования, в которых обследовалась группа взрослых с различными формами депрессий и группа детей с задержкой психомоторного развития. Было отмечено, что у взрослых с депрессиями и детей с задержкой психомоторного развития активную форму HHV-6-инфекции диагностировали у 48,4% и 45,2% соответственно.
ДИАГНОСТИКА
Для диагностики HHV-6-инфекции используют иммунологические методы (РНИФ, ИБ, ИФА), метод электронной микроскопии и ПЦР.
ЛЕЧЕНИЕ
Разработаны Стандарт оказания специализированной медицинской помощи детям при инфекционном мононуклеозе, в том числе неуточненном, средней и тяжелой степени тяжести (приказы Минздрава России от 9 ноября 2012 г. № 801н и № 802н) и Стандарт оказания специализированной медицинской помощи детям при хронических герпесвирусных инфекциях (приказ Минздрава России от 9 ноября 2012 г. № 876н). Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения: нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (ацикловир, валацикловир), прочие противовирусные препараты (инозин пранобекс), иммуностимуляторы (глюкозаминилмурамилдипептид), ИФН-а, ИЛ (интерлейкин-2), другие иммуностимуляторы (меглюмина акридонацетат, пидотимод, тилорон), симпатомиметики в комбинации с другими средствами, кроме глюкокорти-коидов (ацетилцистеин + туаминогептан), антисептики (лизоцим + пиридоксин, Гексализ*), муколитические препараты (амброксол), производные пиперазина (цетиризин). Средняя продолжительность 14 дней.
Сложность лечения заболеваний, вызванных HHV-6, связана с генотипическими особенностями возбудителя, а также различной чувствительностью к препаратам. Этот вирус малочувствителен к аналогам нуклеозидов. С определенным успехом в лечении были использованы ганцикловир, валганцикловир и фоскарнет. Однако эти препараты обладают выраженной токсичностью, что ограничивает их применение.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Белан Ю.Б., Михайлова Т.А. Значение клинических и лабораторных данных в дифференциальной диагностике инфекционного мононуклеоза // Детские инфекции. - 2008. - Т. 7, № 1. - С. 32-35.
2. Вашура Л.В., Савенкова М.С. Герпес 6-типа (эпидемиология, диагностика, клиника) // Лечащий врач. - 2014. - № 11.
3. Герпетические инфекции. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика. Методические рекомендации / Каражас Н.В., Малышев Н.А., Рыбалкина Т.Н., Калугина М.Ю., Бошьян Р.Е., Кистенева Л.Б., Чешик С.Г. - М., 2007.
4. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека / Руководство для врачей. - СПб.: ООО «СпецЛит», 2006. - С. 12-15.
5. Львов Д.К. Руководство по медицинской вирусологии. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 656 с.