GBV-C/HGV-инфекция - вирусная инфекция с парентеральным механизмом передачи возбудителя, протекающая бессимптомно. Код по МКБ-10 - не шифруется.
ЭТИОЛОГИЯ
Вирус гепатита G (HGV/GBV-C) - пегивирус (Pegivirus) из семейства флави- вирусов (Flaviviridae), сходный с характеристиками других вирусов этого рода (GBV-А и GBV-D) и HCV и GBV-В другого рода (Hepacivirus) этого семейства. Его геном состоит из одноцепочечной РНК: на одном конце располагаются структурные гены (область 5), а на другом - неструктурные (область 3). Протяженность рНк HGV колеблется от 9103 до 9392 нуклеотидов. Возможно, существуют три генотипа и несколько субтипов вируса.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Эпидемиологические данные и клинические наблюдения показывают, что GBV- C/HGV - инфекция с парентеральным механизмом передачи возбудителя. В настоящее время установлено, что РНК вируса часто обнаруживают у лиц, которым проведены гемотрансфузии и парентеральные вмешательства (обнаружена у 21% обследованных). У доноров-волонтеров РНК HGV фиксируют редко (1,3%), а у постоянно сдающих кровь - намного чаще (около 13%). Передача возбудителя происходит через кровь или ее препараты. При тестировании коммерческой плазмы для приготовления препаратов крови, отобранной в разных странах, РНК GBV-C/HGV обнаружена в 7-40% образцов плазмы.
Кроме парентерального пути передачи инфекции, существует и вертикальный - от матери к ребенку. Механизм такой же, что и при заражении вирусами гепатитов В и С. РНК GBV-C/HGV была найдена и в семенной жидкости. Подтверждением полового пути передачи являются данные о высокой частоте обнаружения РНК вируса среди мужчин гомо- и бисексуальной ориентации (от 8 до 21% в зависимости от количества партнеров). Молодой возраст, употребление инъекционных наркотиков, анамнез о сексе за деньги или наркотики и несколько недавних мужских половых партнеров были связаны с GBV-C-инфекцией среди женщин с риском заражения ВИЧ- инфекцией. Часто маркеры GBV-C/HGV обнаруживают в крови супругов.
В группу риска по инфицированию GBV-C/HGV входят больные гемофилией, реципиенты органов и лица, которым проводят гемодиализ. Существующие данные результатов эпидемиологических исследований по распространенности GBV-C/HGV в разных регионах земного шара говорят о повсеместном, но неравномерном его распределении в мире. Наименьшая частота обнаружения зарегистрирована в Европе и Северной Америке (примерно 1,5% доноров и в общей популяции), а наибольшая - в Африке (от 17 до 25%). Среди людей с инфекциями, переносимыми с кровью или заболеваниями, передающимися половым путем, GBV-C/HGV-инфекция более распространена. Около 40% ВИЧ- инфицированных гомосексуальных мужчин имели виремию и 46% - анти-Е2, указывая на частоту инфицирования до 85,6% субъектов в этой популяции. Вообще частоту GBV-C/HGV-инфекции определить трудно, но исследования показывают, что у 1-4% здоровых доноров в развитых странах имеется вирус в крови, а у 5-13% имеются анти-Е2 антитела, указывающие на перенесенную инфекцию в анамнезе. В настоящее время, по оценочным данным во всем мире, примерно 750 млн человек инфицированы (имеют вирусную РНК) и 0,751,5 млрд человек имеют признаки перенесенной инфекции.
ПАТОГЕНЕЗ
GBV-B, как и HCV, в основном обнаружены в печени инфицированных людей и экспериментально зараженных обезьян Нового Света, хотя вирусные геномы находили и в мононуклеарах периферической крови, в том числе CD4+- и CD8+-Т- лимфоцитах и В-лимфоцитах у некоторых зараженных организмов. Напротив, GBV-А и GBV-С могут быть лимфотропными, а не гепатотропными вирусами. Репликация GBV-C/HGV наиболее часто осуществляется в мононуклеарах периферической крови и GBV-А и GBV-C/HGV не были связаны по данным клинических исследований с развитием гепатита.
Патобиологические особенности персистирования GBV-C/HGV у человека пока не изучены. Не установлено место репликации вируса в организме, хотя РНК вируса обнаружена в лимфоцитах, NK-клетках, моноцитах периферической крови, в том числе и при ее отсутствии в это время в сыворотке. РНК GBV-C/HGV обнаружена в СМЖ ВИЧ-инфицированного пациента. Механизм передачи вируса от клетки к клетке пока неясен. Большинство иммунокомпетентных лиц, инфицированных GBV-C/HGV, освобождаются от виремии в течение 2 лет после заражения. GBV-C/HGV - антитела обычно не обнаруживается во время вирусемии. После исчезновения GBV-C/HGV- виремии у большинства людей образуются антитела к гликопротеину Е2 оболочки вируса, и, таким образом, Е2 антитела служат маркером перенесенной инфекции. Обнаружение анти-GBV-C/HGV антител совпадает по времени с исчезновением виремии и, кажется, ограничивается Е2, предполагая, что это Е2 антигенный сайт является иммунодоминантным у людей.
Сравнение количества здоровых доноров крови либо с GBV-C/HGV-виремией, либо с Е2-антителами показало, что приблизительно 80% здоровых людей спонтанно избавляются от виремии. Среди ВИЧ-инфицированных частота спонтанной элиминации GBV-C/HGV, по-видимому, снижена, так как распространенность виремии увеличена, в то время как распространенность Е2 антител, как правило, та же или выше, чем у ВИЧ-негативных лиц. GBV-C/HGV-виремия может сохраняться в течение десятилетий. Естественное заражение человека и шимпанзе GBV-C/HGV хорошо документировано, и диапазон хозяев для экспериментальной инфекции этим вирусом, по-видимому, ограничен человеком и шимпанзе.
GBV-C в последние годы вновь заинтересовал ученых, когда появились сообщения о низком уровне смертности и замедлении прогрессирования заболевания среди пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ. Анализ смертности ВИЧ-инфицированных на стадии СПИДа показал достоверно большую смертность среди пациентов, не имевших вируса GBV-C/HGV и особенно среди тех, кто за время наблюдения утратил этот вирус. Снижение вирусной нагрузки по ВИЧ и увеличение количества CD4+ наблюдаются у ко-инфицированных пациентов, что приводит к более благоприятному клиническому течению болезни и исходу. Ретроспективный анализ данных 20-летнего наблюдения за пациентами с ВИЧ-инфекцией показал, что на самом деле, в отсутствие ВААРТ, наличие РНК GBV-C/HGV значительно влияло на облегчение течения ВИЧ-инфекции и смертности, а также и более низкие показатели ассоциированных с ВИЧ заболеваний. Было предложено несколько механизмов для уточнения этого предполагаемого преимущества. Было показано, что вирус подавляет репликацию ВИЧ в эксперименте путем увеличения синтеза и секреции анти-ВИЧ β-хемокинов MIP-1a, MIP-1b, RANTES, SDF-1 и SDF-2 и подавления экспрессии рецепторов CCR5. GBV-C/HGV также ингибирует апоптоз ВИЧ в клетке- хозяине, блокирует доступ ВИЧ в клетку через предполагаемый субстрат (белок CCR5), но конкретный механизм блокирования не установлен. Тем не менее другие эпидемиологические исследования дали противоречивые результаты, и вопрос, обладает ли GBV-C/HGV защитным эффектом у ВИЧ-инфицированных пациентов, окончательно не решен.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
К настоящему времени описаны случаи острого GBV-C/HGV гепатита. Заболевание протекает как с повышением активности аминотрансфераз и с последующим обнаружением в сыворотке крови больных РНК GBV-C/HGV, так и в бессимптомной форме. Вероятно, данная патология может протекать и в форме фульминантного гепатита, поскольку примерно половину случаев этой нозологии нельзя отнести к гепатитам А-Е. Однако роль вируса GBV-C/HGV в развитии фульминантной формы инфекции противоречива и точно не установлена.
Возможно, острый гепатит GBV-C/HGV склонен к переходу в хроническое течение. Частота обнаружения РНК GBV-C/HGV среди больных криптогенным ХВГ составляет 2-9%. В Западной Африке эти цифры еще выше. Следует отметить, что для данного возбудителя наиболее характерно коинфицирование с вирусами В, С и D, особенно у пациентов, относящихся к группе повышенного риска (парентеральный, половой пути передачи). Наличие его у больных другими хроническими гепатитами не влияет на симптомы и тяжесть течения, исходы болезни, в том числе и на результаты противовирусной терапии.
Несмотря на приведенные данные, роль GBV-C/HGV в возникновении клинически значимых форм гепатита до сих пор оспаривают и подвергают сомнению. Нормальный уровень активности АЛТ и отсутствие других признаков гепатита у людей, инфицированных вирусом, еще раз доказывают это. Большая частота обнаружения GBV-C/HGV у больных ГЦК, по-видимому, связана с частотой коинфи- цирования HCV. За одним исключением, не было опубликовано ни одного исследования, в котором бы фигурировала хроническая инфекция вирусом GBV- C/HGV в качестве причины ГЦК, но в дальнейшем это утверждение не подтвердилось. Ряд исследователей указывают на то, что люди, инфицированные GBV-C/HGV, имеют высокий риск развития неходжкинской В-клеточной лимфомы.
ДИАГНОСТИКА
Острый или хронический GBV-C/HGV гепатит подозревают в случае исключения других этиологических причин, вызывающих гепатит. Следует напомнить, что по МКБ- 10 болезнь не шифруется. Обнаружение HGV в настоящее время проводят методом амплификации с предварительным этапом обратной транскрипции (RT-PCR). Во многих лабораториях, в том числе и в России, используют самостоятельно изготовленные системы. Создан иммуноферментный тест, с помощью которого можно определять присутствие в сыворотке анти-HGV класса IgG к белку Е2, представляющему, возможно, главную мишень для гуморального ответа. Попытки создания тест-системы для выявления анти-Е2 класса IgM пока безуспешны. Исследования показали, что анти-Е2 обнаруживают, если РНК HGV в сыворотке крови отсутствует.
Дифференциальная диагностика
Поскольку пока нет убедительных данных о возможной роли GBV-C/HGV в развитии клинически значимых форм гепатита у человека, вопросы дифференциальной диагностики остаются открытыми, а диагностическое значение обнаружения РНК GBV-C/HGV - неясным.
ЛЕЧЕНИЕ
При подозрении на наличие острой фазы GBV-C/HGV гепатита следует проводить такие же лечебные мероприятия, как и при острой HBV- и HCV-инфекции. У пациентов с ХГВ и ХГС, инфицированных одновременно и GBV-C/HGV, при проведении терапии ИФН обнаружена чувствительность возбудителя к этому препарату и к рибавирину. К окончанию курса лечения у 17-20% лечившихся ИФН РНК GBV-C/hGv в крови не обнаруживали. Положительный ответ был связан с низким уровнем РНК в сыворотке крови до начала терапии. Несмотря на полученные данные, схема лечения хронического GBV-C/HGV гепатита не разработана и нет показаний для интерферонотерапии при изолированном выявлении у пациента РНК GBV-C/HGV.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Alter J.M., Gallagher V., Morris T.T. et al. Acute non A-E hepatitis in the United States and the role of hepatitis G virus infection // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336. - P. 741-746.
2. De Lamballerie X., Charrel R.N., Dussol B. Hepatitis GB virus C in patients on hemodialysis // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 1549.
3. Dille B.J., Surowy T.K., Gutierrez R.A. et al. An ELISA for detection at antibodies to the E2 protein GB virus C // J. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 175. - P. 458-461.
4. Feucht H.H., Zollner B., Polywko S., Laufs R. Vertical transmission of hepatitis G // Lancet. - 1996. - Vol. 347. - P. 62.
5. Blackard J.T., Ma G., Welge J.A. et al. GB Virus C (GBV-C) Infection in Hepatitis C Virus (HCV) Seropositive Women with or at Risk for HIV Infection // PLoS One. - 2014 Dec 10. - Vol. 9, № 12): doi: 10.1371/journal.pone.0114467.
6. Stapleton J.T., Foung, Muerhoff A.S., Bukh J., Simmonds P. The GB viruses: a review and S. proposed classification of GBV-A, GBV-C (HGV), and GBV-D in genus Pegivirus within the family Flaviviridae // J Gen Virol. - 2011. - Vol. 92 (Pt 2). - P. 233-46.
7. Ernst D., Greer M., Akmatova R. et al. Impact of GB virus C viraemia on clinical outcome in HIV-1-infected patients: a 20-year follow-up study // HIV Med. - 2014. - Vol. 15, № 4. - P. 245-50.