Инфекционные болезни. Национальное руководство. Ющук Н.Д.

Глава 21. Вирусные инфекции

21.1. Вирусные гепатиты

21.1.5. Гепатит С

Гепатит С (ВГ ни А, ни В с парентеральным путем передачи, Hepatitis С).

Гепатит С (ГС) - вирусное заболевание человека, характеризующееся гепатитом, высокой частотой безжелтушных форм в острой фазе инфекции и частым формированием хронического гепатита с возможным развитием в последующем цирроза печени и ГЦК.

КОДЫ ПО МКБ-10

817.1 Острый гепатит С.

818.2 Хронический гепатит С.

ЭТИОЛОГИЯ

Возбудитель - HCV относится к семейству флавивирусов, имеет липидную оболочку, сферическую форму, средний диаметр составляет 50 нм, нуклеокапсид содержит РНК. Геном вируса представлен однонитевой линейной РНК, содержит около 9600 нуклеотидов. Функция различных регионов генома ВГС не до конца изучена. В геноме ВГС выделяют две области, одна из которых (локусы соге, Е1 и E2/NS1) кодирует структурные белки, входящие в состав вириона (нуклеокапсид, белки оболочки), другая (локусы NS2, NS3, NS4A, NS4В, NS5A и NS5В) - неструктурные (функциональные) белки, не входящие в состав вириона, но обладающие ферментативной активностью и жизненно необходимые для репликации вируса (протеазу, хеликазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу). Изучение функциональной роли белков, кодируемых в неструктурной области генома ВГС и участвующих в репликации вируса, имеет исключительную важность для создания новых ЛС, которые могли бы блокировать репликацию вируса.

Установлено, что популяция ВГС в организме человека неоднородна. HCV циркулируют в виде смеси мутантных штаммов, генетически отличающихся друг от друга и получивших название «квазивидов». Особенностью строения генома ВГС является его высокая мутационная изменчивость, способствующая постоянным изменениям антигенной структуры вследствие изменения нуклеотидных последовательностей, что позволяет вирусу избегать иммунной элиминации и длительно персистировать в организме человека. Исключительной нестабильностью характеризуется регион Е1 и E2/NS1. В этом локусе наиболее часто происходят мутации, и он получил название гипервариабельного региона (HVR). Антитела, вырабатываемые к белкам оболочки, преимущественно к HVR, обладают вирус-нейтрализующими свойствами, однако высокая гетерогенность этого локуса приводит к неэффективности гуморального звена иммунного ответа. Имеются данные о том, что мутации в локусе NS5 могут обусловливать устойчивость к интерферонотерапии. Напротив, наиболее консервативными является области, с которых считываются сердцевинный протеин (нуклеокапсид) и 5"-некодирующий регион (5"-UTR). По генетическим различиям 5"-UTR и core-региона определяют генотип вируса ГС. Согласно наиболее широко распространенной классификации, выделяют 6 генотипов и свыше 100 субтипов ВГС. На различных территориях земного шара преобладает циркуляция различных генотипов. Генотип не влияет на исход инфекции, но позволяет прогнозировать эффективность лечения и во многих случаях определяет его длительность. Пациенты, инфицированные 1 и 4 генотипами, хуже отвечают на противовирусную терапию.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ГС - антропоноз, единственным источником (резервуаром) возбудителя инфекции является человек, больной острым или хроническим гепатитом. Заболевание относится к кровоконтактным инфекциям. Механизмы заражения - естественный (вертикально - при передаче вируса от матери к ребенку, контактно - при использовании предметов быта и при половых контактах) и искусственный (артифициальный). Искусственный механизм заражения может реализовываться посредством гемотрансфузий инфицированной крови или ее препаратов, любых парентеральных манипуляций (медицинского и немедицинского характера), сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых, если манипуляции проводились инструментами, контаминированным кровью, содержащей ВГС, при трансплантации органов, если донор заражен ВГС.

Естественные пути заражения ВГС реализуются реже, чем при ГБ, что связано, вероятно, с более низкой концентрацией ВГС в биологических субстратах. В США HCV инфицированы 1,2% женщин детородного возраста. Риск заражения ребенка серопозитивной матерью в среднем составляет 2%, возрастает до 7% при выявлении РНК ВГС в крови беременной женщины, до 10%, если женщина практикует внутривенное введение наркотиков, и до 20%, если у беременной регистрируется коинфекция ВГС и ВИЧ. Не доказано, что HCV передается с грудным молоком, поэтому инфицированным матерям не противопоказано грудное вскармливание, однако при наличии трещин сосков, по мнению некоторых исследователей, от кормления грудью следует воздержаться. От ребенка к ребенку инфекция передается редко, не считается нужным ограничивать посещение ребенком школы и его общение с другими детьми, включая занятия контактными видами спорта. Нет необходимости ограничивать и бытовые контакты, за исключением тех, которые могут повлечь за собой контакт с инфицированной кровью (пользование общей зубной щеткой или бритвой, маникюрные принадлежности и др.).

Постоянные половые партнеры носителей ВГС заражаются половым путем редко. Поэтому, рекомендуя носителям ВГС ставить в известность об инфекции половых партнеров, следует подчеркнуть, что риск ее передачи при половом контакте настолько мал, что некоторые специалисты считают использование презервативов необязательным. При большом числе половых партнеров вероятность заражения возрастает.

Особую опасность в распространении ВГС представляет внутривенное введение наркотических средств без соблюдения правил асептики и антисептики. У большинства вновь регистрируемых больных ОГС (70-85%) есть указания на внутривенное введение наркотических средств. Подъем заболеваемости ВГС в России в 1990-х гг. обусловлен ростом наркомании. По данным экспертов, в России насчитывается более 3 млн лиц, потребляющих наркотические и психотропные вещества, среди них в последние годы число анти-ВГС позитивных возросло в 3-4 раза, поэтому данная категория лиц представляет особую опасность как источник ВГС. Группой риска также являются пациенты гемодиализа, онкогематологические и другие больные, страдающие различными хроническими заболеваниями и получающие длительное и многократное стационарное лечение, а также медицинские работники, имеющие контакт с кровью, и доноры крови и органов. Возможно также заражение ВГС при переливании препаратов инфицированной крови, хотя в последние годы число заразившихся после гемотрансфузий лиц резко сократилось. Это связано с обязательным определением анти-ВГС у доноров, которое проводится с 1994 г. Однако использование даже высокочувствительного метода ИФА для тестирования донорской крови не позволяет полностью исключить вероятность передачи ВГС, поэтому в трансфузиологическую службу в последние годы внедрен метод карантинизации препаратов крови. В некоторых странах проводят тестирование донорской крови не только на наличие антител к HCV, но и на присутствие РНК ВГС методом ПЦР. Инфекция может передаваться не только при проведении парентеральных медицинских манипуляций (инъекции, стоматологические и гинекологические манипуляции, гастро-, колоноскопия и др.), но и при нанесении татуировок, ритуальных надрезов, при проведении пирсинга, маникюра, педикюра и др. в случае использования загрязненных инфицированной кровью инструментов.

Естественная восприимчивость людей к HCV неодинакова и в большой степени определяется инфицирующей дозой. Выявляемые в организме инфицированного человека антитела не обладают протективными свойствами, и их обнаружение не свидетельствует о формировании иммунитета (показана возможность повторного инфицирования HCV как иным, так и гомологичным штаммом).

HCV в мире инфицировано около 3% популяции (170 млн человек), около 80% лиц, перенесших острую форму болезни, формируют хронический гепатит. Хроническая HCV-инфекция является одной из основных причин смерти больных циррозом печени и наиболее частым показанием для ортотопической трансплантации печени.

Анализ показателей заболеваемости ОГС в нашей стране показывает, что в 2000 г. по сравнению с 1994 г. (первый год официальной регистрации) заболеваемость увеличилась почти в 7 раз: с 3,2 до 20,7 на 100 тыс. населения. Необходимо учитывать, что данные официальной регистрации, вероятно, являются не полными, так как невозможно учесть те случаи острых ВГ, которые протекают без желтухи (при ОГС доля таких больных составляет около 80%). В России на смену резкому подъему заболеваемости острыми ВГ, наблюдавшемуся в 1996-1999 гг., пришла эпидемия хронических ВГ, ежегодно регистрируется увеличение числа впервые выявленных случаев хронического поражения печени вирусной этиологии.

В результате проведения комплекса многоплановых профилактических мероприятий в РФ заболеваемость ОГС с 2001 г. снижается, о чем свидетельствуют следующие данные: в 2015 г. в России заболеваемость ОГС составила 1,44 на 100 тыс. населения, а в 2000 г. - 22,2 на 100 тыс. населения. Всего в 2015 г. зарегистрировано 2096 больных ОГС, протекавшим преимущественно в желтушной форме. Заболеваемость ХГС, напротив, увеличивается, в 2015 г. этот показатель составил 38,04 на 100 тыс., а в 2005 г. - 32,0 на 100 тыс. населения. В общей структуре хронических ВГ доля ХГС составила в 2015 г. 77%. В ряде регионов число лиц с наличием антител к ВГС среди беременных выросло в 3-5 раз по сравнению с 20002001 гг. Среди регистрируемого в последние годы в РФ ХГС половину составляют лица младше 40 лет.

В РФ распространены по убывающей частоте генотипы 1, 3, 2. Среди подтипов чаще встречается 1в, чем 1а, а также 3а. Генотипы 4-6 практически не встречаются в РФ.

Специфическая профилактика отсутствует, поскольку выраженная изменчивость генома HCV создает серьезные трудности для создания вакцины. Неспецифическая профилактика ГС, как и других парентеральных гепатитов, включает совершенствование комплекса мероприятий, направленных на предупреждение парентеральных ВГ в медицинских учреждениях и учреждениях немедицинского профиля, усиление борьбы с наркоманией, улучшение информированности населения о путях передачи возбудителя ГС и мерах профилактики заражения этим вирусом.

ПАТОГЕНЕЗ

После инфицирования человека ВГС вирус с током крови попадает в гепатоциты, где преимущественно происходит его репликация. Поражение клеток печени при инфекции HCV обусловлено не только прямым цитопатическим действием компонентов вируса или вирусспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита, но и иммунологически опосредованным (в том числе аутоиммунным) повреждением, направленным на внутриклеточные антигены HCV. Течение и исход инфекции HCV (элиминация вируса или его персистенция) определяются прежде всего эффективностью иммунного ответа макроорганизма. В острой фазе инфекции уровень РНК ВГС достигает высоких концентраций в сыворотке крови в течение 1-й недели после инфицирования. При ОГС (как у людей, так и в эксперименте) специфический клеточный иммунный ответ запаздывает как минимум на 1 месяц, гуморальный - на 2 мес, вирус «опережает» адаптивный иммунный ответ. Развитие желтухи, являющейся следствием Т-клеточного повреждения печени, редко наблюдается при ОГС Примерно через 8-12 нед после инфицирования, когда наблюдается максимальное увеличение уровня АЛТ в крови, титры РНК ВГС снижаются. Специфические антитела к ВГС могут определяться несколько позже или могут отсутствовать, но их появление не означает окончания инфекции. У большинства больных развивается ХГС с относительно стабильной вирусной нагрузкой, которая на 2-3 порядка ниже, чем в острой фазе инфекции. Только около 20% больных выздоравливают. Элиминация вируса из печени и, возможно, из других органов происходит позднее, чем из крови, повторная виремия была обнаружена у некоторых пациентов и подопытных шимпанзе даже через 4-5 мес после того, как РНК ВГС перестала определяться в крови. Учитывая, что титры анти- ВГС могут снижаться, а в ряде случаев через 20-30 лет после выздоровления - исчезать, можно предположить возможность полной элиминации вируса. Почти все спонтанно вылечившиеся от ОГС пациенты демонстрировали сильный и полиспецифичный ответ Т-клеток, что убедительно доказывает зависимость между длительностью, силой и специфичностью клеточного иммунного ответа и благоприятным исходом болезни. Напротив, клеточный иммунный ответ у пациентов с хронической HCV-инфекцией обычно слабый, узкофокусный и/или непродолжительный. Известен феномен ускользания из-под контроля иммунного ответа хозяина, который обусловлен высокой мутационной изменчивостью генома HCV, результатом чего является способность вируса к длительной (возможно, пожизненной) персистенции в организме человека и развитие хронических форм инфекции - хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

При HCV-инфекции возможно появление разнообразных внепеченочных поражений, обусловленных иммунопатологическими реакциями в ответ на воздействие вируса, которые реализуются либо иммуноклеточными (грануломатоз, лимфомакрофагальные инфильтраты), либо иммунокомплексными реакциями (васкулиты различной локализации).

Патологическая анатомия. Морфологические изменения в печени при ВГС не специфичны. При ГС наблюдается преимущественно лимфоидная инфильтрация портальных трактов с образованием лимфоидных фолликулов, лимфоидная инфильтрация долек, ступенчатые некрозы гепатоцитов, стеатоз, повреждение мелких желчных протоков, фиброз печени, встречающиеся в различной комбинации и определяющие степень гистологической активности и стадию гепатита. Воспалительная инфильтрация при хронической HCV-инфекции имеет свои особенности: в портальных трактах и вокруг очагов повреждения и гибели гепатоцитов преобладают лимфоциты, что отражает участие иммунной системы в патогенезе поражения печени. В гепатоцитах наблюдается жировая дистрофия, при этом стеатоз печени в большей степени выражен при инфицировании генотипом 3а, по сравнению с генотипом 1. Хронический ВГС даже с невысокой степенью гистологической активности может сопровождаться развитием фиброза печени. Фиброзу подвергаются не только портальные и перипортальные зоны долек, часто выявляется и перивенулярный фиброз. Тяжелый фиброз (мостики между портальными трактами и печеночными венами) ведет к развитию цирроза печени, на фоне которого возможно развитие ГЦК. Цирроз печени развивается у 15-20% больных с выраженными воспалительными изменениями в ткани печени. В настоящее время, помимо морфологического описания полученных биоптатов, разработано несколько систем числовой оценки, которые позволяют проводить полуколичественное (ранговое) определение индекса гистологической активности - активности воспалительно-некротического процесса в печени, а также стадии болезни, определяемой по степени выраженности фиброза (индекса фиброза - ИФ). На основании этих показателей определяется прогноз заболевания, стратегия и тактика противовирусной терапии.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Инфицирование ВГС приводит к развитию ОГС, в 80% случаев протекающего бессимптомно, в результате чего острая фаза заболевания диагностируется редко. Инкубационный период при ОГС колеблется от 2 до 26 нед (в среднем 6-8 нед). Клиническая классификация гепатита С 1. По наличию желтухи в острой фазе болезни: -v- желтушный; -v- безжелтушный.

2. По длительности и цикличности течения: - острое (до 3 мес);

-О* затяжное (более 3 мес); -О* хроническое (более 6 мес).

3. Степень по тяжести: -О* легкая;

-О* среднетяжелая; -О* тяжелая;

-О» фульминантная (очень редко).

4. Осложнения:

-О* печеночная кома (очень редко).

5. Исходы:

-V- выздоровление; -О- ХГС;

-О*цирроз печени; -О- ГЦК.

Клинические симптомы ОГС принципиально не отличаются от других парентеральных гепатитов. Преджелтушный период колеблется от нескольких дней до 2 нед, у 20% больных отсутствует, и тогда первым симптомом болезни является желтуха. ОГС развивается постепенно, в преджелтушном периоде чаще преобладает астеновегетативный синдром, выражающийся слабостью, быстрой утомляемостью. Часто возникают диспепсические расстройства в виде снижения аппетита, дискомфорта в правом подреберье, тошноты и рвоты. Существенно реже бывает артралгический синдром, может появляться кожный зуд. Желтушный период протекает значительно легче, чем при других парентеральных гепатитах. Ведущими симптомами острого периода являются слабость, снижение аппетита и дискомфорт в животе. Тошнота и кожный зуд встречаются у трети больных, головокружение и головная боль - у каждого пятого, рвота - у каждого десятого больного. Практически у каждого больного увеличена печень, у 20% больных - селезенка. Для ОГС характерны такие же изменения биохимических показателей, как при других вирусных гепатитах: повышение уровня билирубина, значительное повышение активности АЛТ (более 10 норм). Нередко отмечается волнообразный характер гиперферментемии, что не сопровождается ухудшением самочувствия. В большинстве случаев уровень билирубина нормализуется к 30-му дню после появления желтухи. Другие биохимические показатели (осадочные пробы, уровень общего белка и белковых фракций, протромбина, холестерина, щелочной фосфатазы) обычно остаются в пределах нормы. Иногда регистрируется увеличение содержания ГГТ. В гемограмме при желтушной форме ОГС возможна тенденция к лейкопении, в моче обнаруживаются желчные пигменты.

ОГС протекает преимущественно в среднетяжелой форме, у 30% больных - легко. Возможно тяжелое течение болезни (редко), но фульминантный ОГС приводящий в летальному исходу, встречается очень редко. При естественном течении инфекции 20-25% больных ОГС выздоравливают, у остальных 75-80% развивается ХГС. О спонтанном выздоровлении можно говорить, если у пациента, не получавшего специфическую противовирусную терапию, на фоне хорошего самочувствия и нормальных размеров печени и селезенки определяются нормальные биохимические показатели крови, а в сыворотке крови не выявляется РНК ВГС не менее 2 лет после ОГС Факторами, связанными со спонтанной элиминацией вируса, являются молодой возраст, женский пол и определенное сочетание генов главного комплекса гистосовместимости.

У 70-80% лиц, перенесших острую форму болезни, формируется хронический гепатит С, который является наиболее частым среди хронических ВГ. Формирование ХГС может сопровождаться нормализацией клинико-биохимических показателей вслед за острым периодом, однако в последующем вновь появляется гиперферментемия и РНК ВГС в сыворотке крови. Большинство больных с биохимическими признаками ХГС (70%) имеет благоприятное течение (слабовыраженную или умеренную воспалительную активность в ткани печени и минимально выраженный фиброз). Отдаленный исход у этой группы пациентов пока неизвестен. 30% больных ХГС имеют прогрессирующее течение заболевания, у части из них (12,5% - за 20 лет, 2030% - за 30 лет) формируется цирроз печени, декомпенсация которого может привести к летальному исходу. Декомпенсированный цирроз печени является показанием к трансплантации печени. У 70% больных причиной смерти является ГЦК, печеночно-клеточная недостаточность и кровотечения. Для больных ХГС риск развития ГЦК через 20 лет после инфицирования составляет 1-5%. В большинстве случаев ГЦК возникает на фоне цирроза печени с частотой 1-4% в год, 5-летняя выживаемость больных с этой формой рака составляет менее 5%. В настоящее время заболевания печени, вызванные ВГС являются ведущей причиной трансплантации печени в США. Независимыми факторами риска прогрессирования фиброза являются мужской пол, возраст на момент инфицирования (прогрессирование происходит быстрее у пациентов, заразившихся в возрасте старше 40 лет), инфицирование другими вирусами (ВГВ, ВИЧ), ежедневное употребление более 40 г чистого этанола. Неблагоприятным фактором также является избыточный вес, вызывающий развитие стеатоза печени, который способствует более быстрому формированию фиброза. Вероятность прогрессирования болезни не ассоциируется с генотипом ВГС или вирусной нагрузкой.

Особенностью ХГС является латентное или малосимптомное течение, длительное время заболевание остается нераспознанным. Повышение активности АЛТ и АСТ, выявление анти-ВГС и РНК ВГС в сыворотке крови в течение не менее 6 мес являются основными признаками ХГС Чаще всего эта категория больных выявляется случайно, при обследовании перед оперативным вмешательством, при прохождении диспансеризации и т.д. Иногда пациенты попадают в поле зрения врача только при формировании цирроза печени или его декомпенсации.

Хроническая HCV-инфекция может сопровождаться нормальной активностью АЛТ при повторных исследованиях в течение 6-12 мес, несмотря на продолжающуюся репликацию РНК ВГС Доля таких больных среди всех больных с хронической инфекцией составляет 20-40%. У части из этой категории больных (у 15-20%) при проведении биопсии печени можно выявить выраженный фиброз (>F2). Скорость прогрессирования фиброза печени у больных с нормальной активностью АЛТ ниже, чем у пациентов с повышенной активностью. Однако прогрессирование фиброза возможно и у больных с нормальной активностью АЛТ.

Внепеченочные проявления при НС-вирусной инфекции встречаются у 30-75% больных, могут выступать на первый план в течение болезни и определять прогноз. Течение ХГС может сопровождаться такими иммуноопосредованными внепеченочными проявлениями, как смешанная криоглобулинемия, красный плоский лишай, гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, ревматоидные симптомы. Показана роль ВГС в развитии В-клеточной лимфомы, идиопатической тромбоцитопении, поражения эндокринных и экзокринных желез (прежде всего, вовлечение в патологический процесс слюнных и слезных желез, в том числе в рамках синдрома Шегрена), органа зрения, кожи, мышц, суставов, нервной системы и др.

ДИАГНОЗ

Клинические симптомы при ОГС у значительной части больных слабо выражены и не специфичны, поэтому диагностировать ОГС возможно только на основании комплексной оценки полученных при динамическом наблюдении результатов, при наличии сочетания определенных факторов: данных эпидемиологического анамнеза в сроки, соответствующие инкубационному периоду, желтухи, увеличения показателей билирубина, повышения уровня АЛТ более чем в 10 раз и обязательном наличии маркеров ГС (анти-ВГС, РНК ВГС). Диагноз ОГС устанавливают в тех случаях, когда наряду с клинико-эпидемиологическими и биохимическими данными при первичном исследовании сыворотки крови обнаруживают РНК ВГС при отсутствии антител к ВГС, которые появляются спустя 4-6 и более недель от начала болезни. Использование тест-систем III поколения, значительно более чувствительных и специфичных, позволяет выявить анти-ВГС в сыворотке крови уже через 7-10 дней от начала желтухи. Анти-ВГС могут выявляться как при ОГС, так и при ХГС, причем анти-ВГС IgM одинаково часто выявляются у больных как острым, так и ХГС. Таким образом, обнаружение анти-ВГС IgM не может быть использовано как маркер острой фазы ВГС. Современные тест-системы позволяют повысить выявляемость анти-ВГС (до 98-100% иммунокомпетентных инфицированных лиц), в то время как у иммунокомпрометированных пациентов (у пациентов после трансплантации органов, инфицированных ВИЧ) частота выявления анти-ВГС значительно ниже. Необходимо помнить о возможности ложноположительных результатов при определении анти-ВГС, которые могут составлять 20% и более (у онкологических больных, при аутоиммунных заболеваниях и иммунодефицитах и др.). Для выявления ложноположительных результатов используются дополнительные тесты, в основе которых лежит принцип иммуноблотинга.

При постановке диагноза ХГС учитывают этиологический и патогенетический признаки, а также оценивают степень фиброза ткани печени. В настоящее время активно используются неинвазивные методы оценки степени фиброза в ткани печени, одним из которых, наряду с определением серологических маркеров фиброза, является эластометрия, проводимая с использованием аппарата «Фиброскан». Пункционная биопсия печени является «золотым стандартом» диагностики ХГС, выполняется для установления степени активности некро-воспалительных изменений в ткани печени (определение индекса гистологической активности), уточнения степени выраженности и распространенности фиброза - стадии болезни (определение ИФ), а также с целью уточнения диагноза, особенно при наличии сопутствующей патологии (иных хронических заболеваний печени).

Стандарт лабораторной диагностики острого гепатита С.

• Клинический анализ крови.

• Клинический анализ мочи + желчные пигменты (билирубин).

• Биохимический анализ крови: билирубин, АЛТ, АСТ, тимоловая проба, протромбиновый индекс.

• Иммунологическое исследование: анти-HCV, HBsAg, анти-HBc IgM, анти-ВИЧ.

• Группа крови, резус-фактор.

Дополнительная лабораторная диагностика острого гепатита C (исследование крови).

• РНК ВГС (качественный анализ).

• Анти-дельта суммарные.

• Анти-HAV IgM.

• Анти-HEV IgM.

• Холестерин крови.

• β-Липопротеиды.

• Триглицериды.

• Общий белок и белковые фракции.

• Хлориды крови.

• ЩФ, ГГТ.

• Глюкоза крови.

• КЩС.

• Калий крови.

• Натрий крови.

• Коагулограмма.

• ЦИК.

• LE-клетки.

• С-реактивный белок.

• Амилаза крови.

• Церулоплазмин.

Инструментальная диагностика (дополнительная).

• УЗИ брюшной полости.

• ЭКГ.

• R-графия органов грудной клетки.

Стандарт лабораторной диагностики хронического гепатита С (обязательный).

• Клинический анализ крови.

• Клинический анализ мочи + желчные пигменты (билирубин).

• Биохимический анализ крови: билирубин, АЛТ, АСТ, тимоловая проба.

• Иммунологическое исследование: Анти-HCV, HBsAg (в случае выявления анти-HCV показано исследование РНК ВГС и его генотипа; при обнаружении HBsAg необходимо исследование анти-HBc IgM, анти-HBc сум, HBeAg, анти-HBe, ДНК Вге, анти-дельта IgM, анти-дельта сум).

Дополнительная лабораторная диагностика хронического гепатита C (исследование крови).

• РНК ВГС (количественный анализ).

• Анти-HBc IgM.

• Анти-дельта IgM.

• Анти-дельта суммарные.

• HBeAg.

• Анти-HBe.

• ДНК Вге (качественный анализ).

• Холестерин.

• Триглицериды.

• В-липопротеиды.

• ЩФ.

• ГГТ.

• Общий белок и белковые фракции.

• Коагулограмма.

• Аутоантитела.

• Гормоны щитовидной железы.

• Железо крови.

• Глюкоза крови.

• Калий крови.

• Натрий крови.

• Церулоплазмин.

• Амилаза крови.

• ЦИК.

• LE-клетки.

• С-реактивный белок.

• Анти-ВИЧ.

• Группа крови, резус-фактор.

• а-Фетопротеин.

• Кал на скрытую кровь.

Инструментальная диагностика (дополнительная).

• УЗИ органов брюшной полости.

• Эластометрия.

• ЭКГ.

• R-графия органов грудной клетки.

• Чрескожная пункционная биопсия печени.

• Фиброгастродуоденоскопия.

Дифференциальную диагностику проводят с другими ВГ (табл. 21.7). При постановке диагноза ОГС учитывают прежде всего свойственное ОГС относительно легкое течение болезни со значительно меньшей степенью выраженности синдрома интоксикации, с быстрой нормализацией биохимических показателей. Большое значение при дифференциальной диагностике имеет динамика маркеров ВГ.

Таблица 21.7. Дифференциальная диагностика острого гепатита С с острыми вирусными гепатитами другой этиологии и с заболеваниями, протекающими с синдромом желтухи

Признак

ОГС

ОГВ без дельтаагента

Острая дельта (супер) инфекция

вирусоносите-ля ГВ

Калькулезный холецистит

Рак головки поджелудочной железы

Начало болезни

Постепенное

Постепенное

Острое

Острое

Постепенное

Слабость, утомляемость

Характерна

Характерна

Характерна

Возможна

Возможна

Лихорадка >38 °С, озноб

Не характерна

Не характерна

Характерна, сохраняется на фоне появления желтухи

Характерна, сохраняется на фоне появления желтухи

Возможна

Ломота в теле, мышечные боли

Не характерны

Не характерны

Характерны

Характерны

Не характерны

Артралгия

Возможна

Характерна

Характерна

Не характерна

Не характерна

Зуд кожи

Редко

Редко

Редко

Возможен

Часто характерен

Тошнота, рвота

Возможны

Часто

Часто

Характерны

Возможны

Желтуха

Возможна

Часто

Характерна

Характерна

Характерна

Боли в животе

Нет

Не характерны

Возможны

Сильные

Не характерны

Размеры печени

Незначительное увеличение

Незначительное увеличение

Печень значительно увеличена, плотная

Незначительное увеличение

Незначительное увеличение

Болезненность при пальпации в правом подреберье

Нет

Нет

Нет

Характерна

Не характерна

Симптом Курвуазье

Отсутствует

Отсутствует

Отсутствует

Отсутствует

Положителен

Нейтрофильный лейкоцитоз

Отсутствует

Отсутствует

Отсутствует

Выражен

Возможен

Повышение активности АЛТ

Значительное

Значительное

Значительное

Незначительное (менее

10 норм)

Незначительное (менее

10 норм)

Диспротеинемия

Нет

Нет

Выражена: снижение уровня альбумина, увеличение у- фракции глобулина

Нет

Возможна

Признак

ОГС

ОГВ без дельтаагента

Острая дельта (супер) инфекция

вирусоносите-ля ГВ

Калькулезный холецистит

Рак головки поджелудочной железы

Маркеры ВГ

Анти-ВГС

РНК ВГС

IIHsAg

Анти-ИБс IgM

ДНК Вге

IIHsAg

анти-НВс IgG анти-дельта IgM

Отсутствуют

Отсутствуют

УЗИ органов брюшной полости

Небольшое увеличение размеров печени, иногда - селезенки

Увеличение размеров печени,иногда - селезенки

Значительное увеличение размеров печени и селезенки

Конкременты в желчном пузыре и/или резкое утолщение стенки желчного пузыря

Увеличение головки поджелудочной железы, желчного пузыря

Показания для консультации других специалистов. Наличие желтухи, дискомфорт или боли в животе, повышение активности АЛТ и АСТ, отсутствие маркеров ВГ может потребовать консультация хирурга для исключения подпеченочного происхождения.

Пример формулировки диагноза: В17.1 Острый гепатит С, желтушная форма средней тяжести (РНК ВГС+, анти-HCV IgM+).

ЛЕЧЕНИЕ

Режим полупостельный при легком и среднетяжелом ОГС. При тяжелом течении ОГС необходим строгий постельный режим. При ХГС - соблюдение режима труда и отдыха, не рекомендуется работа в ночную смену и на производстве, связанном с токсическими продуктами, командировки, поднятие тяжестей и др.

Диета щадящая (по кулинарной обработке и исключению раздражающих веществ), стол № 5. Исключаются алкогольные напитки.

Принципы проведения патогенетической и симптоматической терапии при ОГС такие же, как и при других вирусных гепатитах. Проводится дезинтоксикационная терапия в виде обильного питья или внутривенных вливаний 5-10% раствора декстрозы (Глюкозы*), полиионных растворов и аскорбиновой кислоты, при необходимости применяются ингибиторы протеаз, спазмолитики и др.

Противовирусная терапия может быть отложена на 8-12 нед от дебюта заболевания (отсрочка лечения допустима в связи с возможностью спонтанного выздоровления), но если выздоровления не наступило, начинать терапию необходимо не позднее 12 нед. Если концентрация РНК ВГС высокая и не снижается при мониторинге ее уровня каждые 4 нед, лечение начинают раньше.

Существенно увеличить количество выздоровевших (до 90% и более) при ОГС удается при использовании следующих схем лечения.

1. Монотерапия стандартным ИФН-ИФН-а2 обладает высокой эффективностью: по 5 млн МЕ в/м ежедневно в течение 4 нед, затем по 5 млн МЕ в/м 3 раза в неделю в течение 20 нед; или по 3 млн МЕ в/м через день в течение 24 нед. Применение ПЭГ- ИФН позволяет уменьшить кратность введения.

2. ПЭГ-ИФН-а (ПЭГ-ИФН-а2а, 180 мкгв неделю или ПЭГ-ИФН-а2Ь, 1,5 мкг/кгв неделю п/к) в течение 12 нед.

Противовирусная терапия не показана для постконтактной профилактики развития ВГС у пациента без документированного подтверждения инфицирования этим вирусом.

Комплекс лечебных мероприятий при ХГС включает проведение базисной и этиотропной (противовирусной) терапии. Базисная терапия включает стол № 5, курсовое применение средств, нормализующих деятельность ЖКТ, влияющих на функциональную активность гепатоцитов (панкреатические энзимы, гепато- протекторы, желчегонные, средства для восстановления микрофлоры кишечника и др.). Следует также ограничивать физическую нагрузку, оказывать пациентам психоэмоциональную и социальную поддержку, лечить сопутствующие заболевания. Целью проведения этиотропной терапии ХГС является подавление вирусной репликации и эрадикации вируса из организма. Это является основой для замедления прогрессирования заболевания, стабилизации или регресса патологических изменений в печени, для предупреждения формирования цирроза печени и первичной ГЦК, а также повышения качества жизни.

Принципиально важным является установление показаний для этиотропной терапии ХГС и выбор адекватной программы ее проведения.

Степень выраженности фиброза, риск прогрессирования заболевания, манифестация внепеченочных проявлений определяют сроки начала терапии.

Безотлагательная противовирусная терапия проводится пациентам с выраженным фиброзом (F3) или циррозом (F4), в том числе и декомпенсированным. В первую очередь лечение назначается коинфицированным ВИЧ или HBV пациентам, пациентам, ожидающим трансплантацию печени или перенесшим ее, пациентам с клинически значимыми внепеченочными проявлениями, пациентам с изнуряющей слабостью вне зависимости от стадии фиброза печени, а также лицам из групп риска с высокой вероятностью передачи ВГС.

Лечение показано пациентам с умеренным фиброзом. Противовирусная терапия может быть отсрочена пациентам без фиброза или с минимальным фиброзом (F0- F1), не имеющим внепеченочных проявлений.

До 2011 г. комбинированная противовирусная терапия ХГС проводилась пэги- лированным рекомбинантным ИФН-а2 и рибавирином в течение 6-12 мес. Вместо ПЭГ-ИФН использовался стандартный ИФН-а2 в комбинации с рибавирином, однако эффективнее был первый вариант. Стандартный ИФН-а2 назначался в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю п/к или в/м, ПЭГ-ИФН-а2а - в дозе 180 мкг, ПЭГ-ИФН-а2Ь и цепэгинтерферон альфа-2Ь - из расчета 1,5 мкг на кг массы тела - 1 раз в неделю под кожу в течение 48 нед при 1-м и 4-м генотипе, в течение 24 нед при не 1-м генотипе. Рибавирин принимался ежедневно в дозе 1000-1200 мг в 2 приема в зависимости от генотипа ВГС и массы тела (<75 кг или >75 кг соответственно). У пациентов с генотипом 1 ВГС частота УВО достигала приблизительно 40-50%. Более высокая частота УВО отмечалась у пациентов, инфицированных ВГС с генотипами 2 и 3 (до 80%). Большое значение в достижении эффекта при проведении противовирусного лечения имеет приверженность больного к лечению.

К противопоказаниям для назначения ИФН/пэгилированного ИФН относят неконтролируемую депрессию, психозы или эпилепсию, аутоиммунные заболевания, признаки декомпенсации функции печени (количество баллов по Чайлд-Пью >7), беременность, отсутствие возможности у партнеров придерживаться контрацепции в период противовирусной терапии и последующего наблюдения в течение 24 нед; тяжелые сопутствующие заболевания (артериальная гипертония, декомпенсированный сахарный диабет, сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких). Относительными противопоказаниями к назначению противовирусной терапии считаются отклонения в гематологических показателях (гемоглобин <13 г/дл для мужчин и <12 г/л для женщин, количество нейтрофилов <1500/мм3, количество тромбоцитов <90 000/мм3), уровень сывороточного креатинина >1,5 мг/дл, клинически значимые заболевания сердечнососудистой системы, нелеченые заболевания щитовидной железы.

В настоящее время для лечения хронического гепатита С включены следующие противовирусные препараты: бустированный ритонавиром; комбинированный препарат, содержащий омбитасвир, паритапревир, бустированный ритонавиром и дасабувир; комбинированный препарат, содержащий гразопревир и элбасвир;

комбинированный препарат, содержащий глекаправир и пабрентасвир; комбинированный препарат, содержащий велпатасвир и софосбувир; комбинированный препарат, содержащий ледипасвир и софосбувир. Внедрение этих препаратов в лечебную практику резко повысило эффективность лечения хронического гепатита С.

В процессе проведения противовирусной терапии оцениваются ее эффективность и безопасность. Прогнозирование эффективности проводимой противовирусной терапии возможно путем оценки быстрого вирусологического ответа - исчезновение РНК ВГС через 4 нед после начала противовирусного лечения. Наличие раннего вирусологического ответа (РВО) предполагает отсутствие РНК ВГС или снижение вирусной нагрузки более чем на 2 log™ в сыворотке крови через 12 нед лечения. УВО считается отсутствие обнаружения РНК через 12 (УВО12) или 24 (УВО24) нед после завершения курса лечения. Инфекция полностью излечивается у 99% пациентов, достигших УВО. У пациентов без цирроза УВО, как правило, связан с полным устранением заболевания печени. У пациентов с циррозом сохраняется риск опасных для жизни осложнений; однако фиброз может регрессировать, а риск таких осложнений, как печеночная недостаточность и портальная гипертензия, снижается. Согласно новым данным, риск ГЦК и общая летальность значительно снижаются, но не исключаются у пациентов с циррозом, излечившихся от ГС.

Для контроля нежелательных явлений исследуется клинический анализ крови с подсчетом абсолютного числа нейтрофилов, определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов и тромбоцитов. В период противовирусной терапии пациенту необходимо исследовать уровень тиреотропного гормона и свободного тироксина каждые 3 мес. Во время лечения препаратами интерферонового ряда могут встречаться такие нежелательные явления, как гриппоподобный синдром, потеря массы тела, нарушение со стороны ЦНС (бессонница, возбудимость, депрессия, чувство тревоги), аутоиммунные реакции, поражение щитовидной железы, алопеция, бактериальные инфекции. Наиболее частые побочные эффекты рибавирина - гемолитическая анемия, кашель, тошнота, сухость кожи, гиперурикемия. Обязательным условием проведения терапии рибавирином является контрацепция обоих партнеров в течение всего периода лечения (рекомендуют также избегать наступления беременности еще в течение 6 мес после окончания курса лечения). Побочные эффекты ИФН и рибавирина иногда вынуждают снижать их дозы (временно или постоянно) или отменять препараты.

В 2011 г. были разрешены к применению телапревир и боцепревир - антивирусные препараты прямого действия (direct-acting antivirals, DAAs) I поколения, относящиеся к группе ИП ВГС. Однако эти препараты имели много побочных эффектов и были изъяты из производства. В 2014 г. в России на смену этим препаратам пришел ИП II поколения - симепревир (Совальди*), также принимаемый по 1 таблетке в день вместе с ПЭГ-ИФН-а и рибавирином, позволивший не только повысить эффективность противовирусной терапии, но и сократить длительность курса лечения до 24 нед как ранее нелеченных, так и имевших неудачный опыт терапии двойной схемой (ПЭГ- ИФН/рибавирином), даже у больных с циррозом печени (компенсированным).

В апреле 2015 г. в России было зарегистрировано новое комбинированное противовирусное ЛС, предназначенное для лечения ХГС 1-го генотипа, включающее три DAA с различными механизмами действия и непересекающимися профилями резистентности, что позволяет воздействовать на на разных этапах его жизненного цикла: ингибитор протеазы NS3/4A паритапревир, бустированный рито-навиром, ингибитор комплекса NS5A омбитасвир и ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B дасабувир - Викейра Пак*. В медицинской литературе эта комбинация нередко обозначается как 3D. Эффективность лечения этим препаратом составляет около 100%, включая больных с компенсированным циррозом печени.

Среди новых противовирусных препаратов нашли применение следующие.

• Даклатасвир (Даклинза*) - ингибитор неструктурного белка 5А (NS5A), пангенотипического действия. Комбинация даклатосвира и софосбувира с рибавирином или без него с высокой эффективностью используется для лечения ХГС, вызванного любым генотипом вируса, в том числе и у больных с декомпенсированным циррозом печени.

• В 2016 г. в России получил одобрение еще один ИП - нарлапревир (Арланса*), который является ингибитором NS3-сериновой протеазы HCV, подавляющим вирусную репликацию в инфицированных клетках хозяина. Нарлапревир следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавиром, ПЭГ-ИФН-а и рибавири-ном). Нарлапревир с ритонавиром следует принимать во время еды в одно и то же время. В составе комбинированной терапии нарлапревир показал высокую эффективность у пациентов ХГС с генотипом 1 (в группе прежде не леченых больных с отсутствием или слабо выраженным фиброзом - F0-F1 - до 93%).

• Софосбувир (Совальди*) - противовирусный препарат прямого действия для лечения ХГС в комбинации с другими противовирусными

средствам. Софосбувир представляет собой первый пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B HCV, необходимой для репликации вируса. У пациентов с ХГС (генотип 1 ВГС), ранее не получавших лечения, УВО12 при применении софосбувира + ПЭГ-ИФН + рибавирин в течение 12 нед наблюдался у 83-90% пациентов, при наличии цирроза печени - у 80%. Эффективность и безопасность симепревира (150 мг/сут) в комбинации с софосбувиром продемонстрировала частота достижения УВО12 90-94%.

При применении DDA следует помнить о возможности развития межлекарственных реакций взаимодействия с лекарственными препаратами других фармакологических групп.

Пациентам, не получающим противовирусную терапию, наблюдающимся врачом, помимо контроля биохимии, 1 раз в 6 мес при повышении активности АЛТ или обнаружении факторов риска прогрессирования заболевания целесообразна эластометрия ПБП, при циррозе печени 1 раз в 6 мес контролируется уровень а- фетопротеина, проводится УЗИ органов брюшной полости для исключения ГЦК, ЭГДС.

Прогноз при ГС существенно улучшился с внедрением современной противовирусной терапии, своевременное назначение которой позволяет добиться выздоровления у 80-90% больных.

Диспансеризация. Согласно последним регламентирующим документам, диспансерное наблюдение за больными ХГС и лицами, у которых при скрининге выявлены антитела к HCV (при отсутствии у них РНК HCV), осуществляется не реже 1 раза в 6 мес с проведением комплексного клинико-лабораторного исследования с обязательным исследованием крови на наличие РНК HCV методом ПЦР. Лица с наличием анти- HCV, у которых отсутствует РНК HCV с периодичностью не реже 1 раза в 6 мес, считаются реконвалесцентами и подлежат снятию с диспансерного наблюдения. Однако пациенты с выраженным фиброзом и ЦП, даже достигшие эрадикации вируса в результате ПВТ, должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления возможного развития ГЦК (необходимы постоянный УЗИ- контроль и исследование уровня АФП).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. - М.: Медицина, 2002. - 383 с.

2. Практическая гепатология / Под ред. Н.А. Мухина. Пособие. - М.: ООО «Проект М», 2004. - 294 с.

3. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 383 с.

4. Болезни печени и желчевыводящих путей / Руководство для врачей под редакцией В.Т. Ивашкина. - М.: ООО Издательский дом «М-Вести», 2005. - 536 с.

5. Стандарты медицинской помощи больным острыми вирусными гепатитами. Приложение № 1 к приказу Департамента здравоохранения города Москвы от 26 января 2007 г. № 44.