ВГО (гепатит дельта, ге с дельта-агентом) - ВГ с контактным механизмом передачи возбудителя, вызываемый дефектным вирусом, репликация которого возможна только при наличии в организме HBsAg. Заболевание характеризуется тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом.
КОДЫ ПО МКБ-10
В16.0 Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) и печеночной комой. B16.1 Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) без печеночной комы. B17.0 Острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита B. Хронический гепатит дельта регистрируется под кодом: В18.0 Хронический гепатит В с дельта-агентом.
ЭТИОЛОГИЯ
По предложению ВОЗ возбудитель ВГО получил название hepatitis delta virus - HDV. Большинство исследователей относят его к единственному представителю нового рода вирусов - Deltavirus. В геноме дельта-вируса отсутствуют участки, кодирующие оболочечные белки вируса. Эта особенность HDV, наряду с невозможностью вызывать инфекцию без инфицирования другим вирусом (HBV), позволяет также относить его к группе вироидов или вирусоидов.
HDV - сферическая частица диаметром около 36 нм (от 28 до 39 нм), это наименьший из известных вирусов животных. Он состоит из нуклеокапсида (18 нм), построенного приблизительно из 70 субъединиц дельта-антигена (HDAg) и РНК HDV. Внешняя оболочка образована поверхностным антигеном HBV - HBsAg и включает белки, кодированные Pre-S1, Pre-S2 и S-зонами ДНК HBV. Геном HDV представлен однонитевой циклической молекулой РНК негативной полярности протяженностью около 1700 нуклеотидов, имеет 6 открытых рамок считывания, из которых только одна участвует в транскрипции и отвечает за синтез HDAg. Вирус обладает способностью использовать РНК-зависимые РНК-полимеразы человека для транскрипции собственной РНК без образования промежуточных форм ДНК.
Существует две разновидности HDAg с молекулярной массой 24 кДа (HDAg-S) и 27 кДа (HDAg-L) с выраженными функциональными различиями в жизнедеятельности вируса. Малая форма - HDAg-S - необходима для репликации HDV и увеличивает скорость репликации РНК HDV (трансактиватор вирусной репликации), а большая (HDAg-L) участвует в сборке вирусной частицы и уменьшает скорость репликации HDV. Кроме того, HDAg-L участвует во внутриклеточном перемещении вирусных белков. Дельта-антиген локализуется в ядрах инфицированных гепатоцитов, в ядрышках и/или нуклеоплазме. HDAg имеет выраженную РНК-связывающую активность. Специфичность этого связывания определяет отсутствие взаимодействия с другими вирусными и клеточными РНК.
Взаимодействие HBV и HDV определяет не только формирование внешней оболочки HDV с помощью HBsAg, но и, возможно, другие механизмы, которые пока не до конца ясны.
Известно 8 генотипов и ряд субтипов HDV. Генотип I распространен во всех регионах мира и в основном циркулирует в Европе, России, Северной Америке, Южнотихоокеанском регионе и на Ближнем Востоке. Генотипы II и IV распространены на острове Тайвань и Японских островах. Генотип III встречают в основном в Южной Америке и в Центральноафриканской Республике. Генотипы V, VI, VII и VIII выявлены на территории Африки и недостаточно изучены, поскольку выявлены относительно недавно. Все генотипы HDV относят к одному серотипу. Генотипирование и последующий филогенетический анализ изолятов HDV, выделенных из образцов сывороток крови пациентов, инфицированных HDV и проживающих на эндемичных по этому заболеванию территории РФ, показал принадлежность ВГО к генотипу I в Республике Тыва, к генотипам I и II - в Республике Саха (Якутия).
HDV устойчив к высоким температурам, на него не действуют кислоты и ультрафиолетовое облучение, инактивируется щелочами и протеазами. Многократное замораживание и оттаивание не влияют на его активность.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ГВ в сочетании с дельта-агентом (гепатит D), который наиболее быстрыми темпами прогрессирует до цирроза и рака печени, по данным субъектов Российской Федерации, выявляется в 0,2-0,3% случаев от общего количества острых и хронических форм ГВ.
Основной источник возбудителя HDV-инфекции - лица с хроническими формами HBV- инфекции, зараженные HDV.
Механизм передачи HDV-инфекции имеет большое сходство с передачей HBV. Передача дельта-вируса осуществляется парентеральным путем, преимущественно с кровью. Риск заражения дельта-инфекцией особенно велик для постоянных реципиентов донорской крови или ее препаратов (больных гемофилией); для лиц, подвергающихся частым парентеральным вмешательствам, а также для наркоманов, вводящих наркотики внутривенно; для лиц, имеющих контакт с кровью. Заражение часто происходит в хирургических отделениях, центрах гемодиализа.
Возможна трансплацентарная передача HDV от беременной плоду, в основном у HBe-позитивных матерей, инфицированных HDV. Перинатальный путь передачи также довольно редок, но развитие ко-НВV-НDV-инфекции у новорожденных возможно.
Выявлено распространение HDV-инфекции в семьях, особенно среди детей, в большинстве случаев при отсутствии регистрируемых парентеральных вмешательств, что предполагает наличие естественного пути передачи HDV- инфекции. Высокая частота распространения HDV-инфекции среди лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь (особенно среди мужчин-гомосексуалистов), дает основание полагать, что возможен и половой путь заражения.
К дельта-инфекции восприимчивы больные острой или хронической формой ВГВ, особенно носители HBs-антигена. Перенесенная HDV-инфекция оставляет стойкий иммунитет.
Для репликации HDV необходимы структурные компоненты HBV (HBsAg), поэтому дельта-инфекция никогда не бывает самостоятельной и развивается только на фоне HBV-инфекции. Около 5% носителей HBs-антигена в мире, приблизительно 18 млн человек (15-20 млн), инфицированы HDV.
Обязательная регистрация HDV-инфекции в России не предусмотрена. В европейской части России в 1999-2000 гг. анти-HDV обнаруживали у 1-5% носителей HBs-антигена, в восточной части РФ - примерно у 22% [более всего в республиках Тыва и Саха (Якутия)].
МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ
При HDV-инфекции профилактические мероприятия те же, что и при HBV-инфекции. Вакцинация здоровых людей против ВГВ обеспечивает защиту и от дельта-вирусной инфекции.
Особенно тщательно от возможного присоединения дельта-вирусной инфекции следует оберегать носителей HBs-антигена и больных ХГВ. Проводят разъяснительную работу: родственники больного и сам больной ВГВ должны знать о путях заражения дельта-инфекцией и необходимости соблюдения мер безопасности.
ПАТОГЕНЕЗ
В организме носителя ВГО, дельта-вирус окружает себя оболочкой из HBs-антигена и затем проникает в гепатоциты благодаря наличию на их поверхности полимеризованного альбумина, имеющего сродство к HBsAg, образующему внешнюю оболочку. Внепеченочная репродукция ВГО не установлена.
Дельта-вирус оказывает как прямое цитопатическое действие, так и иммуноо- посредованное по аналогии с ВГВ. Цитопатическое действие HDV характеризуется значительным преобладанием некротических изменений в ткани печени над воспалительными. В то же время при выраженных нарушениях иммунитета отсутствует цитопатическое действие ВГО, что позволяет предполагать иммунологически опосредованный механизм повреждения гепатоцитов, что доказано для первого генотипа HDV. Исследования натуральных киллеров, выделенных от больных HDV-инфекцией, продемонстрировали, что их количество возрастает, но их функциональная активность подавлена.
Как правило, HDV подавляет репликацию HBV. Около 70-90% больных хроническим гепатитом дельта являются HBe-негативными с низким уровнем виремии HBV, возможно, это связано с тем, что белки HDV p24 и p27 подавляют области ДНК HBV (энхансеры), которые обладают свойством усиливать транскрипцию HBV. Есть также данные о том, что HDV подавляет и репликацию HCV при тройной инфекции HCV/HDV/HDV.
При инфицировании дельта-вирусом возможны два варианта дельта-инфекции: коинфекция и суперинфекция. Первая возникает в том случае, если HDV попадает в организм здорового человека одновременно с HBV. Суперинфекция развивается у ранее инфицированных вирусом B (у больных ХГБ или носителей HBsAg) при дополнительном заражении их дельта-вирусом.
Гепатит, который возникает в результате коинфекции, принято называть острым гепатитом смешанной этиологии Вге/ВГО или ОГВ с дельта-агентом, подчеркивая этим участие обоих вирусов в патогенезе болезни. Продукция HDV происходит одновременно с HBV, но, вероятно, активная репликация дельта-вируса следует после наработки структурных компонентов HBV (HBsAg), и продолжительность ее лимитируется продолжительностью HBs-антигенемии.
Гепатит смешанной этиологии заканчивается после элиминации из организма обоих вирусов. При суперинфекции развивается острый вирусный гепатит дельта, который принято называть острой дельта(супер)-инфекцией вирусоносителя HBV.
В этом случае участие HBV в развитии повреждения печени минимально, а все возникающие патологические изменения и клинические проявления обусловлены HDV. В отличие от коинфекции, имеющей обычно острое самолимитирующееся течение, суперинфекцию характеризует тяжелое прогрессирующее течение вплоть до развития массивного некроза печени или быстро прогрессирующего цирроза. Связано это с тем, что при хронической HBV-инфекции (у носителей HBsAg, больных ХГВ) в печени постоянно образуется в больших количествах HBsAg, и HDV находит очень благоприятные условия для репликации и осуществления своего повреждающего действия. Каких-либо специфических патоморфологических признаков, присущих гепатиту дельта, большинство исследователей не обнаружило. При коинфекции изменения сходны с таковыми при «чистом» ОГВ, но некроз гепатоцитов более выражен. Для хронического ВГD характерны значительные воспалительные и некротические изменения в дольках с выраженным перипор-тальным гепатитом, высокая активность процесса в печени (преобладает хронический активный гепатит умеренной и выраженной активности), быстрое нарушение архитектоники печени и появление морфологических признаков цирроза печени на ранних сроках заболевания (от 2 до 5 лет).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) с печеночной комой и без нее
Клиническая картина гепатита, развивающегося в результате коинфекции, чрезвычайно сходна с таковой при ОГВ. Инкубационный период составляет от 6 до 10 нед, характерно циклическое течение.
Преджелтушный период начинается более остро, чем при ОГВ, с ухудшения самочувствия, недомогания, слабости, утомляемости, головной боли.
Одновременно отмечают диспепсические явления: снижение аппетита вплоть до анорексии, тошноту, рвоту. Чаще, чем при ВГВ, возникают мигрирующие боли в крупных суставах. Почти у половины больных появляются боли в правом подреберье, что не характерно для ОГВ. Другое отличие от ОГВ - лихорадка, причем у 30% больных температура тела выше 38 °С. Продолжительность преджелтушного периода короче, чем при ОГВ, и составляет в среднем около 5 дней.
Желтушный период. С появлением желтухи симптомы интоксикации нарастают. На фоне желтухи сохраняются артралгии (у 30%) и субфебрилитет. Усиливаются слабость, утомляемость; чаще выявляют кожный зуд; сохраняются боли в правом подреберье, не связанные с приемом пищи. Нередко - уртикарные высыпания на коже. Наиболее продолжительны симптомы желтушного периода: слабость, снижение аппетита, боли в правом подреберье. У всех больных печень выступает из подреберья на 1-3 см, чувствительна при пальпации, край ее эластичный, гладкий. Чаще, чем при ОГВ, увеличивается селезенка. В крови повышено содержание билирубина за счет связанной фракции, активность трансфераз намного выше, чем при ОГВ. Значительно повышается показатель тимоловой пробы, что несвойственно для ВГВ; сулемовая проба остается нормальной. Гипербилирубинемия длится в среднем до 1,5 мес, гиперферментемия - до 2-3 мес.
Заболевание нередко имеет двухволновое течение с клинико-ферментативным обострением, что можно объяснить присутствием в организме двух вирусов. Предполагают, что первая волна - проявление HBV-инфекции, а вторая обусловлена дельта-инфекцией, так как к этому времени в организме уже достаточно HBs-антигена, необходимого для репродукции HDV. Однако некоторые исследователи объясняют наличие второго пика повышения АЛТ активизацией репликации HBV после периода подавления его репликации дельта-вирусом. У 60% больных на 18-32-й день от начала желтухи на фоне начинающегося улучшения нарастают слабость, головокружение, боли в области печени; вновь увеличивается печень, повышается показатель тимоловой пробы и активность трансфераз. Часто активность АСТ выше активности АЛТ, коэффициент де Ритиса более 1. Возможно снижение протромбиновой активности. У некоторых больных наблюдают только ферментативное обострение без клинических проявлений. Заболевание чаще протекает в среднетяжелой и тяжелой форме; в 5-25% случаев развивается фульминантная (молниеносная) форма, заканчивающаяся летально. У взрослых 6080% фульминантных форм HBsAg-позитивного гепатита обусловлены HDV- инфекцией. При благополучном течении гепатита смешанной этиологии длительность болезни составляет 1,5-3 мес. Болезнь заканчивается выздоровлением (примерно в 75% случаев) либо смертью - при фульминантной форме болезни. Развитие хронического гепатита наблюдают редко (1-5%). Исчезновение HBsAg свидетельствует и о выздоровлении от дельта-инфекции.
Острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита B
Может протекать как манифестно, так и латентно, но у 60-70% больных регистрируют или эпизод желтухи, или классическую картину желтушного варианта острого гепатита. Инкубационный период длится 3-4 нед. Преджелтушный период характеризует острое, иногда бурное начало. Продолжительность его не превышает 3-4 дней. В отличие от острого ВГВ, более чем у половины больных температура тела выше 38 °С, появляются артралгии и боли в правом подреберье, у отдельных больных появляется уртикарная сыпь. Через 2-3 дня моча становится темной, кал обесцвечивается, увеличиваются печень и селезенка, появляется желтуха.
В желтушном периоде самочувствие больных ухудшается, нарастают симптомы интоксикации, температура тела остается повышенной еще 3-4 дня, не прекращаются боли в суставах, боли в правом подреберье учащаются, принимают постоянный характер.
При осмотре выявляют значительное увеличение и плотность печени и селезенки. Более чем у 40% больных появляется отечно-асцитический синдром. В сыворотке крови - гипербилирубинемия (сохраняется обычно более 2 мес), гиперферментемия (нередко с извращением коэффициента де Ритиса). Активность АЛТ и АСТ остается высокой дольше, чем при ОГВ и гепатите смешанной этиологии, причем практически ни у одного пациента уровень активности ферментов не достигает нормы.
В отличие от других ВГ, при остром гепатите дельта у носителей HBsAg существенно нарушается белково-синтетическая функция печени. Снижается количество альбуминов, повышается количество у-глобулинов. Развитие отечно-асцитического синдрома связано как с понижением уровня альбуминов, так и с качественным их изменением. У преобладающего большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клинико-ферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомами интоксикации, развитием отечно-асцитического синдрома, кратковременными (1-2-дневными) волнами лихорадки с познабливанием, появлением эфемерной сыпи на коже. Выраженность клинических симптомов у отдельных больных уменьшается при каждой новой волне, а у других заболевание принимает прогредиентный характер: развиваются подострая дистрофия печени, печеночная энцефалопатия, и наступает летальный исход. Выздоровление наступает крайне редко, исходы почти всегда неблагоприятны: либо летальный исход (при фульминантной форме или при тяжелой форме с развитием подострой дистрофии печени), либо формирование хронического ВГБ (примерно у 80%) с высокой активностью процесса и быстрым развитием цирроза печени.
Еще один возможный вариант суперинфекции - заражение дельта-вирусом больных ХГВ. Клинически это проявляется обострением до того благоприятно протекающего гепатита, появлением интоксикации, желтухи, гиперферментемии, а также прогрессированием в цирроз печени.
Диагностика
ВГ смешанной этиологии можно предположить при соответствующем эпидемиологическом анамнезе (переливание крови, внутривенное введение наркотиков, многократные парентеральные вмешательства), более остром, чем при ОГВ, начале заболевания, лихорадке, непродолжительном преджелтушном периоде с болями в правом подреберье и суставах, двухволновом и более тяжелом течении гепатита, выраженной гиперферментемии. Специфическая диагностика основана на выявлении маркеров активной репликации обоих вирусов: HBV, HDV. С первых дней появления желтухи в сыворотке крови обнаруживают HBsAg, анти-HBV IgM в высоком титре, HBe-антиген, HDAg и/или анти-дельта антител (анти-дельта IgM). Анти-дельта IgM вырабатываются уже в остром периоде и служат основным маркером дельтаинфекции. Их можно определить в течение 1-3 нед в высоком титре, затем они перестают выявляться, анти-дельта IgG выявляют уже через 1-3 нед от начала желтушного периода болезни. Однако приблизительно у 20% больных не удается выявить анти-дельта IgM, а выявление анти-HD IgG может задерживаться на 30-60 дней, и в этом случае дельта-инфекция не будет диагностирована, если не проверять наличие анти-HD IgG в сыворотке крови повторно. Методом ПЦР РНК HDV в сыворотке крови определяют в первые 1-3 нед от начала желтушного периода. Основным маркером, указывающим на активную репликацию HDV в организме человека, считают обнаружение РНК HDV в сыворотке крови методом ПЦР с обратной транскрипцией. Определение РНК HDV рекомендуется количественным методом.
В сыворотке крови пациентов с суперинфекцией в продромальном периоде и с первых дней желтушного периода выявляют HBsAg, HBcAg или анти-HBe, но анти- НВс IgM отсутствуют. Выявляют также анти-дельта IgM и немного позднее (через 1-2 нед) - анти-дельта IgG. РНК HDV обнаруживают в крови больных как в продромальном периоде, так и с первого дня желтушного периода. При развитии тяжелого течения гепатита дельта нередко из крови исчезает HBsAg и ДНК HBV, но определяется РНК HDV. Этот феномен большинство исследователей трактуют как следствие подавления репликативной активности HBV дельта-вирусом.
Предположение об остром гепатите дельта должно возникнуть при очень коротком преджелтушном периоде, сочетании выраженной гепатоспленомегалии с болями в правом подреберье, отечно-асцитическим синдромом, лихорадкой, гипербилирубинемией, гиперферментемией, повышением уровня у-глобулиновой фракции в сыворотке крови. Острый гепатит дельта следует предположить также при появлении желтухи у «неактивных» носителей HBsAg или при обострении
Таким образом, при острой дельта-вирусной инфекции необходимо проводить дифференциальную диагностику прежде всего с ОГВ и обострением ХГВ.
Лечение
Все больные острой дельта-вирусной инфекцией подлежат госпитализации. Патогенетическую терапию проводят, как и при ОГВ, с учетом тяжести клинических проявлений. Вследствие прямого цитопатического действия HDV глюкокор-тикоиды противопоказаны.
Диспансеризация реконвалесцентов
Пациенты, перенесшие ОГВ с дельта-агентом (коинфекция), подлежат диспансерному наблюдению в течение 12 мес после выписки из стационара. Интервалы между осмотрами, лабораторными исследованиями, критерии снятия с учета соответствуют таковым при моноинфекции HBV. Пациенты, перенесшие острый ВГD на фоне вирусоносительства HBV (суперинфекция) с персистирующей HBs- антигенемией, стойко определяемыми анти-HDV IgG, признаками развития хронического гепатита, остаются на учете у врача без ограничения срока.
Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом
ХГВ с дельта-агентом протекает в большинстве случаев тяжелее, чем неосложненный ХГВ. В отличие от ХГВ и ХГС, при которых как минимум 70-50% больных проживают свою жизнь без формирования цирроза печени, у 100% больных хроническим ВГD в течение 15-30 лет от момента инфицирования при отсутствии лечения неизбежно развивается цирроз печени. Далее десятилетняя выживаемость составляет 58% при бессимптомном циррозе печени и 40% - при клинически выраженном циррозе. В среднем у 15% больных наблюдают медленно прогрессирующее течение (30 лет и более до формирования цирроза), у 5-10% больных цирроз печени развивается быстро, в сроки от нескольких месяцев до 2 лет. Клинические проявления хронического гепатита дельта варьируют в широком диапазоне - от бессимптомного течения до клинически выраженного, активно протекающего гепатита с обилием жалоб, утратой трудоспособности и частыми обострениями, приводящими к госпитализации. Нередко через 1-2 года после суперинфицирования больной начинает ощущать слабость, снижение работоспособности. Возможны половые расстройства у мужчин и расстройства менструального цикла у женщин. Появляется чувство тяжести в правом подреберье, снижается толерантность к алкоголю, пищевым нагрузкам, больной отмечает похудание. Прогрессирование вышеуказанных жалоб заставляет больного обратиться к врачу, и при осмотре и лабораторном исследовании выявляют гепатоспленомегалию, уплотнение печени, тромбоцитопению и гиперферментемию (5-10 норм).
Лечение больных хроническим гепатитом В с дельта-агентом
В связи с неуклонным прогрессирующим течением и возможностью быстрого формирования цирроза печени большинству пациентов показана противовирусная терапия. Единственным методом лечения с доказанной эффективностью является интерферонотерапия. Целесообразность назначения ИФН имеется только при наличии репликации как HDV, так и HBV, установленной методом ПЦР. Интерферонотерапия предусматривает введение больших доз стандартного ИФН (510 млн МЕ в день) трижды в неделю или терапию ПЭГ-ИФН в стандартных для ХГВ дозах. При плохой переносимости допустимо снижение дозы ИФН или подбор индивидуальной дозы в каждом конкретном случае. В последние годы применяют противовирусный препарат булевертид.
Оценка эффективности лечения проводится не ранее чем через 24-48 нед лечения и оценивается по наличию или отсутствию РНК HDV ее уровня в крови. Лечение требуется проводить не менее 1 года, имеются данные, что продление терапии на более длительный срок (2 года и более) увеличивает вероятность УВО, однако оптимальная длительность лечения не установлена. У 25-40% пациентов удается достичь УВО (неопределяемый уровень РНК HDV) в сочетании с улучшением гистологических критериев.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 288 с.
2. Кожанова Т.В., Ильченко Л.Ю., Михайлов М.И. Гепатит дельта: этиология, клиника, диагностика, терапия (лекция для практических врачей) // Архивъ внутренней медицины. - 2014. - Т. 5, № 19. - С. 21-28.
3. Российская Федерация. Департамент здравоохранения г. Москвы. Стандарты медицинской помощи больным острыми вирусными гепатитами. Приказ Департамента здравоохранения г. Москвы № 44, 26.01.2007 г. Приложение № 1.
4. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). - М.: ФГОУ ВУНМЦ Росздрава, 2003.
5. Hughes S., Wedemeyer H., Harrison P. Hepatitis delta virus // Lancet. - 2011. - Vol. 378.- P. 73-85.
6. Lok A.S., McMahon B.J. AASLD Practice Guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009 // Hepatology. - 2009. - Vol. 50. - Р. 661-662.
7. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection //J. Hepatol. - 2012. - Vol. 57. - P. 167-185.
8. Mauss S., Berg T., Rockstroh J. Sarrazin C. Wedemeyer H. Hepatology 2014. A Clinical T extbook. www. hepatologytextbook. com.
9. Wedemeyer H., Manns M.P. Epidemiology, pathogenesis and management of hepatitis D: update and challenges ahead // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2010. - Jan; Vol. 7 (1).- Р. 31-40.
10. Wedemeyer H., Heidrich B., Manns M.P. Hepatitis D virus infection - not a vanishing disease in Europe // Hepatology. - 2007. - May; Vol. 45 (5). - Р. 1331-1332.