Инфекционные болезни. Национальное руководство. Ющук Н.Д.

Глава 21. Вирусные инфекции

21.1. Вирусные гепатиты

21.1.3. Гепатит B

ВГВ, или ГВ, - вирусная антропонозная инфекционная болезнь с контактным и вертикальным механизмами передачи возбудителя. Характеризуется развитием циклически протекающего паренхиматозного гепатита с наличием или отсутствием желтухи, заканчивающегося в большинстве случаев (до 90-95%) выздоровлением, а также возможностью развития ХГВ.

КОДЫ ПО МКБ-10

ОГВ регистрируют под кодами:

B16 Острый гепатит В;

B16.2 Острый гепатит В без дельта-агента с печеночной комой;

B16.9 Острый гепатит В без дельта-агента без печеночной комы;

B16.0 Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) и печеночной комой;

B16.1 Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) без печеночной комы;

В17.0 Острая дельта (супер-инфекция) вирусоносителя гепатита В.

ХГВ регистрируют под кодами:

B18.1 Хронический гепатит В без дельта-агента;

B18.0 Хронический гепатит В с дельта-агентом.

ЭТИОЛОГИЯ

HBV относится к семейству гепаднавирусов - ДНК-содержащих вирусов, поражающих печень, роду Orthohepadnavirus. HBV (частица Дейна) имеет сферическую форму, диаметр 40-48 нм. Оболочка состоит из фосфолипидного бислоя толщиной 7 нм, в который погружены субъединицы поверхностного антигена (HBsAg), состоящие из нескольких сотен молекул белка, гликопротеидов и липопротеидов. Внутри HBV находится нуклеокапсид, или ядро (core), имеющее форму икосаэдра диаметром 28 нм и содержащее геном HBV, концевой белок и фермент ДНК-полимеразу. Геном HBV представлен частично двуцепочечной молекулой ДНК незамкнутой кольцевой формы, содержащей около 3220 пар нуклеотидных оснований в длинной цепи и 17002800 - в короткой цепи. Существует 3 формы ДНК HBV, которые присутствуют в инфицированных клетках печени: ковалентно-замкнутая кольцевидная (только в клеточных ядрах), релаксированная кольцевидная и линейная (присутствуют в цитоплазме). Ковалентно-замкнутая кольцевидная ДНК вируса представляет собой вирусную минихромосому, служащую матрицей транскрипции вируса в ядре инфицированных гепатоцитов, что позволяет поддерживать персистенцию вируса в организме. ДНК HBV включает четыре гена: S-ген, С-ген или core-ген, Р-ген, Х-ген. HBsAg синтезируется в цитоплазме гепатоцита со значительным избытком и, таким образом, в результате репродукции компонентов HBV в сыворотке крови больного преобладают частицы HBsAg, а не полноценные вирионы - в среднем на одну вирусную частицу приходится от 1000 до 1 000 000 сферических частиц HBsAg. Другая часть молекул HBsAg, представленная в виде трубочек-филаментов, накапливается в эндоплазматической сети клетки, что определяет матовостекловидный характер гепатоцитов при световой микроскопии биоптата печени больного ГВ. Таким образом, HBsAg представляет комплекс белковых молекул, содержащий несколько антигенных детерминант. Сочетание антигенных детерминант HBsAg определяет субтип этого белка. Существует 8 основных субтипов HBsAg: ауw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adr, adw2, adw4. В России регистрируют в основном субтипы ayw и adw. На основе анализа нуклеотидных последовательностей S и PreS гена изоляты вируса, выделенные в различных регионах мира, объединены в 10 основных генотипов, которые обозначены буквами латинского алфавита: A, B, С, D, Е, F, G, H, I, J. Для каждого генотипа HBV характерны особенности распространенности как на отдельных территориях в мире, так и в определенных этнических группах. В РФ наиболее распространены генотипы D и А, которые выявляются приблизительно в 90% и 10% случаев соответственно. В некоторых регионах РФ доля генотипа А значительно выше, как, например, в Республике Саха (Якутия) - до 50%, КабардиноБалкарской Республике - более 30%. Генотип С является эндемичным для коренного населения Чукотского автономного округа, где его доля достигает 25%. В остальных регионах РФ крайне редко регистрируются единичные и, как правило, завозные случаи инфекции, вызванной генотипом С. Полного соответствия между генотипами HBV и субтипами HBsAg не установлено. Изучение субтипов и генотипов HBV важно для установления связи определенного варианта вируса с тяжестью течения острого и хронического гепатита, развитием фульминантного ВГВ, для создания вакцин и оценки эффективности противовирусной терапии. Вероятность развития ОПН выше у больных, инфицированных генотипом D HBV. Генотипу В более свойственна сероконверсия HBe/анти-НВе в молодом возрасте по сравнению с генотипом С. ХГВ, вызванный HBV генотипов С и D, несколько чаще имеет прогрессирующий характер, нежели вызванный генотипом А. Частота ремиссии после сероконверсии по HBeAg, а также спонтанной элиминации HBsAg, как было показано, выше у инфицированных генотипом А HBV, чем генотипами С и D.

S-ген HBV отвечает за синтез HBsAg, который вызывает продукцию нейтрализующих антител, поэтому S-ген используют для производства генно-инженерных вакцин.

Ген C (core-ген) кодирует белок нуклеокапсида (HBcAg), обладающий способностью к самосборке в core-частицы, в которые после завершения цикла репликации упаковывается ДНК HBV. В core-гене выделяют pre-core-зону, кодирующую pre-core- полипептид, модифицирующийся в растворимую форму и секретируемый в эндоплазматический ретикулум и затем в кровь белок - HBeAg. HBeAg - один из основных эпитопов, вызывающих формирование пула специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, которые мигрируют в печень и отвечают за элиминацию вируса. Установлено, что мутации в pre-core-зоне приводят к снижению или полному прекращению продукции HBeAg, при этом репликативная активность HBV сохраняется или даже усиливается (core-promoter-участок). При развитии ХГВ селекция HBeAg-негативных штаммов HBV, обусловленная их ускользанием от иммунного контроля организма, приводит к переходу хронического HBeAg- позитивного ВГВ в стадию HBeAg-негативного ХГВ. Больные HBeAg-негативным ХГВ могут иметь иной биохимический профиль болезни (волнообразный характер уровня АЛТ, более низкий уровень виремии и ее волнообразный характер), они хуже отвечают на терапию препаратами интерферонового ряда.

Ген P кодирует белок, обладающий ферментативной активностью, - ДНК-полимеразу HBV. Этот фермент также выполняет функцию обратной транскриптазы. Клиническое значение мутаций в Р-гене ДНК HBV прежде всего связано с резистентностью к лечению аналогами нуклеозидов ХГВ.

Ген X кодирует белок, который играет важную роль в развитии первичного рака печени у вирусоносителей HBV. Кроме того, Х-белок способен активировать репликацию других вирусов, в частности, как было показано в экспериментах, ВИЧ.

Против каждого антигена HBV в организме человека вырабатываются специфические антитела. В клинической практике выявление антигенов и антител используют для диагностики ВГВ, определения стадии процесса, прогноза, оценки эффективности терапии, определения показаний к вакцинации и ревакцинации.

HBV высоко устойчив к физическим и химическим факторам, сохраняет жизнеспособность в сыворотке крови при комнатной температуре в течение 3 мес, в высушенной плазме - до 25 лет, не погибает при действии многих дезинфицирующих средств и консервантов крови. Он инактивируется при автоклавировании (45 мин) и стерилизации сухим жаром (+160 °С), чувствителен к эфиру и неионным детергентам. Для химической дезинфекции используют в основном альдегиды и соединения хлора.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространенность HBV-инфекции (заболеваемость острыми формами и частота вирусоносительства) в различных регионах мира существенно различается. Критерием оценки распространенности считают частоту выявления HBsAg среди здорового населения. Низким уровнем распространенности принято считать регионы с частотой носительства менее 2%, средним или умеренным - 2-8%, более 7% - высоким. В Австралии, Центральной Европе, США, Канаде отмечают низкий уровень носительства (не более 2%), в Юго-Восточной Азии - от 5-18% в Китае и Тайване до 20% в других регионах континента, в тропической Африке 20-50% населения являются носителями HBsAg. В европейской части России процент носителей относительно невелик (2%), а на востоке РФ (в частности в Тыве и Якутии) достигает 8-10%.

В России за последние 24 года произошли существенные изменения в заболеваемости ОГВ. В 1992 г. заболеваемость составляла 18 на 100 тыс. населения, однако в связи с увеличением доли лиц, использующих внутривенное введение наркотиков, происходил систематический рост заболеваемости, и в 1999-2000 гг. она достигла пика (42,5-43,8 на 100 тыс.). Только с 2001 г. уровень заболеваемости впервые снизился на 7% и составлял уже 35,3, в 2002 г. - 19,8 и к 2003-2004 гг. снизился до 13,1-14,9 на 100 тыс. населения. В 2005 г. заболеваемость ОГВ регистрировалась уже на уровне 8,56 на 100 тыс. населения, в 2006 г. - 7,03, в 2007 г. - 5,3, в 2008 г. - 4 и в 2009 г. 2,7 на 100 тыс. населения. В 2010-2015 гг. заболеваемость ОГВ продолжала снижаться и составляла 2,24, 1,73, 1,43, 1,3, 1,27 и 1,13 на 100 тыс. населения в 2010, 2011, 2012, 2013, 2014 и 2015 гг. соответственно. Снижение заболеваемости ОГВ в России связано с введением в национальный календарь профилактических прививок вакцинации против ВГВ (приказ Минздрава России от 27 июня 2001 г. № 229).

В то же время такой показатель как «носительство возбудителя ВГВ» продолжает превышать показатели заболеваемости ХГВ и регистрировался на уровне 15,98 на 100 тыс. населения в 2014 г. и 13,88 в 2015 г. Однако этот показатель также имеет тенденцию к снижению на протяжении последних 5 лет.

Главной причиной высокого уровня носительства HBV и заболеваемости ХГВ явилось эпидемиологическое неблагополучие по заболеваемости острыми ВГ, имевшееся в РФ в предыдущие 15-20 лет. По результатам мониторинга за 2012 г. наибольшие уровни заболеваемости ХГВ из общего числа выявленных, состоящих на учете в стране, зарегистрированы в возрастных группах 30-39 лет (255,8 на 100 тыс.), 40-49 лет (221,9 на 100 тыс.) и 20-29 лет (191,2 на 100 тыс.). Среди детей до 14 лет наиболее высокая заболеваемость ХГВ регистрируется в возрастной группе 11-14 лет (1,8 на 100 тыс.).

Частота выявления HBsAg среди беременных в России имеет тенденцию к снижению с 1997 г. по 2012 г. (1,1% - 0,7%), среди разовых доноров крови имеется аналогичная тенденция. Этот показатель варьировал на различных территориях РФ от 0,4-1,6% в 1997 г. и от 0,2% до 0,5% в 2010 г.

Приблизительно 650 тыс. смертей ежегодно в мире обусловлено патологией, ассоциированной с HBV. Смертность, обусловленная HBV-инфекцией, в основном связана с неблагоприятными исходами хронической формы заболевания, так как летальность при ОГВ составляет менее 1% (0,5-1%). В среднем у 20-30% лиц с хронической HBV-инфекцией развивается ХГВ, исходом которого может быть формирование цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), что показано многими эпидемиологическими исследованиями. В результате инфицирования HBV частота развития хронической HBV-инфекции составляет 5% у взрослых, у детей до 5 лет она достигает 20-60%, а у детей первого года жизни регистрируется в 90% случаев. При наличии ХГВ кумулятивный риск развития цирроза печени в течение каждых 5 лет составляет 8-20%. У пациентов с наличием цирроза на фоне ХГВ риск развития декомпенсации функции печени составляет 20% ежегодно, при этом риск развития ГЦК составляет 1-5% в год. Установлено, что у лиц с хронической HBV- инфекцией без цирроза печени риск развития ГЦК выше, чем в целом в популяции. Согласно данным ВОЗ (2015), HBV является причиной 45% случаев ГЦК и 30% всех случаев цирроза печени в мире.

Основным резервуаром и источником HBV служат больные ОГВ, больные хронической HBV-инфекцией (вирусоносители и больные ХГВ), число которых на земном шаре превышает 300 млн человек, а в РФ по расчетам их более 5 млн.

У больных HBV-инфекцией HBsAg и ДНК HBV обнаруживают в крови, моче, слюне, желчи, слезной жидкости, фекалиях, грудном молоке, вагинальном секрете, сперме, крови пуповины. Однако только кровь, сперма и, возможно, слюна представляют реальную эпидемиологическую опасность, так как в других жидкостях концентрация вируса очень мала. Основной фактор передачи - кровь. Инфицирующая доза вируса может содержаться в 0,0005 мл крови. ВГВ характеризуется множественностью путей передачи (естественных и искусственных): возможен контактный, вертикальный и артифициальный (парентеральные манипуляции, трансплантация органов) пути передачи. Чрезвычайно эффективен половой путь передачи HBV. Среди инфицированных HBV высок удельный вес внутривенных наркоманов. В связи с этим даже в высокоразвитых странах значительная инфицированность этой группы лиц, а также гомо- и гетеросексуалов с большим числом половых партнеров поддерживает высокий эпидемический потенциал HBV-инфекции. Заражение HBV возможно и при бытовом общении с больным или вирусоносителем при нарушении целостности слизистых оболочек и кожного покрова. В этих случаях HBV внедряется через микротравмы, при прямом контакте с источником инфекции либо при совместном пользовании различными предметами обихода и личной гигиены (загрязненное кровью белье, ножницы, пилочки для ногтей, зубные щетки, бритвы, мочалки и т.д.). Особое значение имеет передача HBV вертикальным путем от беременной (больная ОГВ или хронической HBV-инфекцией) плоду иди новорожденному. При этом возможна трансплацентарная передача вируса (около 8% случаев инфицированных детей) или, чаще, заражение в процессе родов при контакте новорожденного с инфицированными околоплодными водами, влагалищным секретом. В регионах с высоким уровнем распространенности HBV-инфекции перинатальный путь заражения является основным. По данным Центра по контролю над заболеваниями США, в отсутствие иммунопрофилактики у 40% новорожденных, рожденных HBsAg-позитивными матерями, развивается хроническая HBV-инфекция. Риск инфицирования значительно увеличивается, если ОГВ развивается в III триместре беременности или роженица больна ХГВ с наличием HBeAg в крови, так как у них уровень вирусной нагрузки в крови наиболее высокий.

В настоящее время риск заражения при переливании крови резко снизился, так как всю донорскую кровь проверяют на наличие HBsAg и анти-НВс IgG высокочувствительными методами. Заражение возможно при нарушении правил стерилизации во время различных парентеральных вмешательств, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова или слизистых оболочек (инъекции, стоматологические, эндоскопические, гинекологические обследования, косметические процедуры, пирсинг, татуаж и т.д.). В группу риска заражения re, помимо потребителей наркотиков, входят пациенты отделений гемодиализа, ожоговых центров, гематологических, туберкулезных стационаров, центров сердечно-сосудистой хирургии, медицинские работники, имеющие контакт с кровью: процедурные и операционные сестры, анестезиологи-реаниматологи, акушеры-гинекологи, хирурги, стоматологи. Восприимчивость к HBV высокая. Риск развития хронической HBV-инфекции колеблется от 90% у новорожденных, родившихся от HBeAg-позитивных матерей, до 25-30% у грудных детей и детей в возрасте до 5 лет и составляет менее 10% у взрослых. Иммунитет после перенесенного ОГВ, закончившегося выздоровлением, длительный, возможно пожизненный. Повторные случаи ОГВ наблюдают исключительно редко.

ПРОФИЛАКТИКА

С целью профилактики ВГВ проводят тщательный отбор доноров с обязательным исследованием крови на наличие HBsAg и активности АЛТ, а в ряде стран - на наличие ДНК HBV. В последние годы максимально ограничено число показаний к переливанию крови, так как вероятность заражения ВГ сохраняется даже при тщательном скрининге донорской крови. В целях профилактики ВГВ необходимо соблюдение правил обработки медицинских инструментов, соблюдение правил работы медицинскими сотрудниками (использование перчаток, масок, защитных очков), информирование населения о риске полового заражения, риске заражения при внутривенном употреблении наркотиков, обследование беременных на наличие HBsAg.

Больных ВГВ госпитализируют в профильные отделения инфекционной больницы, с предположительным диагнозом - в диагностическое отделение или боксы. При угрозе заражения (контакт с больным, с инфицированной кровью) проводят экстренную специфическую профилактику.

Специфическую профилактику осуществляют с помощью генноинженерных вакцин против ВГВ, содержащих в качестве иммуногена рекомбинантный HBsAg. В России зарегистрирован большой перечень вакцин против ВГВ, включая как моновалентные, так и комбинированные вакцины (А + В вакцина, АДС-М + ГепВ, АКДС + ГепВ). Вакцинацию проводят по схеме 0-1-6 мес, где 0 - выбранная дата, 1 - через один месяц после инициальной вакцинации и 6 - через 6 мес после введения первой дозы вакцины. Ревакцинацию однократно проводят через 5-7 лет в случае снижения защитного уровня антител (защитный уровень концентрации анти-HBs - от 10 МЕ/л и выше). Вакцинации подлежат прежде всего лица с повышенным риском заражения: новорожденные от матерей-носительниц HBsAg или перенесших ВГ во время беременности; медицинские работники (хирурги, реаниматологи, акушеры-гинекологи, стоматологи и др.); выпускники медицинских институтов и училищ; больные гемофилией; пациенты центров гемодиализа и т.д.; члены семей больных ХГВ и носителей HBsAg. Вакцины против ВГВ могут применяться в целях экстренной профилактики инфекции. При случайной травме предметами, загрязненными кровью больных или носителей HBsAg, для экстренной профилактики ВГВ, а также для более эффективной профилактики инфицирования новорожденных вакцинацию проводят по схеме 0-1-2-12 мес. Медицинским работникам после контакта с кровью больного или носителя первую дозу вакцины вводят в 1-е сутки и не позднее 72 ч после контакта. В целях экстренной профилактики в ряде случаев сочетают с пассивной иммунизацией специфическим иммуноглобулином - иммуноглобулином человека против гепатита В. Протективный эффект иммуноглобулина сохраняется 1-6 нед.

ПАТОГЕНЕЗ

Попадает в кровь и затем в гепатоциты, где преимущественно происходит его репликация. Репликация возможна также в клетках костного мозга, поджелудочной железы, почек, лимфоцитах, но с меньшей интенсивностью. После адсорбции вируса на поверхности гепатоцита происходит разрушение его наружной оболочки, и нуклеокапсид проникает в цитоплазму клетки, а затем в ее ядро. В ядре происходит образование кольцевой ковалентно-замкнутой ДНК, которая служит матрицей для синтеза вирусной МРНК и плюс-цепи РНК - матрицы для синтеза минус-цепи ДНК HBV. В цитоплазме гепатоцита плюс-цепь РНК, ДНК-полимераза (обратная транскриптаза) и белок-затравка для синтеза минус-цепи ДНК образуют комплекс с HMcAg и формируется нуклеокапсид вируса. Внутри нуклеокапсида синтезируется минус-цепь ДНК HBV, а плюс-цепь РНК распадается под действием РНКазы. В свою очередь, цитоплазматическая минус-цепь ДНК, которая находится в кольцевидной конформации, служит матрицей для синтеза плюс-цепи вирусной ДНК. Часть вновь синтезированных нуклеокапсидов поступает в ядро гепатоцитов и служит для восполнения ковалентно-замкнутых ДНК, а часть собирается в полноценные вирионы с HMsAg, формируя липидсодержащую оболочку, и секретируется в кровь. Такой механизм репликации способствует длительной персистенции вируса в организме и обуславливает сложность иммуноопосредованной элиминации вируса из организма, что и приводит в 5-10% случаев к развитию хронической инфекции у взрослых.

Взаимодействие с клеткой также может приводить к интеграции фрагментов ДНК в геном гепатоцита, что, в свою очередь, может играть роль в развитии гепатоцеллюлярной карциномы. Клеточная ДНК с интегрированной в нее вирусной ДНК может существовать пожизненно, при этом с интегрированной ДНК может считываться информация о HMsAg, и он может изолированно синтезироваться в гепатоците. В гепатоците возможно присутствие ДНК как в интегрированной, так и, чаще, в свободной форме. Антигены вируса экспресси-руются на клеточной оболочке, связываются с HLA I и II классов и распознаются цитотоксическими Т-клетками иммунной системы. Последние пролиферируют и образуют клоны антигенспецифических киллерных клеток, лизирующих пораженные клетки. Количество и функциональная активность антигенспецифических цитотоксических Т - лимфоцитов определяют адекватность (или неадекватность) иммунной реакции и исход болезни, а соотношение между субпопуляциями CD4+-лимфоцитов (Th1 и Th2) определяет тип иммунного ответа. Если баланс субпопуляций CD4+-лимфоцитов склоняется в пользу Thl-клеток (преобладание CD4+-T1-хелперов и CD8+- цитотоксических лимфоцитов с секрецией провоспалительных цитокинов - ИФН-у, ИЛ-2, ФНО-а), то заболевание будет протекать по типу саморазрешающейся инфекции с элиминацией вируса из организма. Если баланс субпопуляций CD4+- лимфоцитов склоняется в пользу Th-2 клеток (преобладающая стимуляция гуморального иммунитета и секреция противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4, ИЛ- 10, ингибирующих цитотоксические реакции), то формируется персистенция вируса в организме и возможно развитие хронической инфекции. Гуморальный ответ организма заключается в продукции специфических антител к антигенам HBV, их связывании с антигенами, образованием иммунных комплексов и дальнейшей элиминацией из организма. При острой HBV-инфекции элиминация вируса достигается цитолитическим (некроз гепатоцитов), и нецито-литическим (без гибели гепатоцитов) механизмами. Нецитолитический механизм элиминации реализуется провоспалительными цитокинами (ИФН-у, ИЛ-2, ФНО-а), дестабилизирующими прегеномную РНК внутри клетки. Кроме того, цитотоксические Т-лимфоциты вызывают другой тип гибели клеток - апоптоз (программированная клеточная гибель), при котором на месте гепатоцитов образуются апоптотические тельца (тельца Каунсильмена). Важен факт наличия определенного баланса между нецитолитическим клиренсом вируса и нормальным апоптозом, предотвращающим высвобождение вирионов, так как мембраны апоптотических телец остаются почти неповрежденными до момента фагоцитоза этих телец. Избыточный апоптоз и некроз гепатоцитов могут привести к выраженному повреждению печени и развитию фульминантного гепатита.

В результате проникновения HBV в гепатоциты и его размножения запускается механизм комплексного патологического процесса в печени - усиливаются процессы перекисного окисления липидов, вследствие чего повышается проницаемость мембран печеночных клеток и лизосом, что приводит к высвобождению гидролитических ферментов лизосом и разрушению основных компонентов клетки. При этом высвобождаются белковые компоненты, которые могут выступать в роли аутоантигенов и наряду с перечисленными ранее причинами стимулировать выработку специфических противопеченочных антител, разрушающих гепатоциты, что еще более усугубляет патологические изменения в печени. Гидролитический ауто-лиз гепатоцитов ведет к повреждению капилляров ткани печени и инфильтрации ее плазменными элементами с развитием фагоцитарно-лимфоцитарной активности. Таким образом, развивается паренхиматозное воспаление органа с появлением у больного определенных клинических и лабораторных признаков (желтуха, увеличение печени, гипербилирубинемия, повышение активности АСТ и АЛТ, ферментов холестаза). Цитолиз на фоне некроза гепатоцитов и апоптотической гибели части вирусинфицированных гепатоцитов приводит к нарушению синтетической и дезинтоксикационной функции печени. Поступающие через воротную вену из кишечника в печень продукты расщепления белков, жиров и углеводов и их метаболиты не подвергаются в полной мере реакциям обменного синтеза вследствие частичного функционального блока органа. Вследствие нарушения нормальных обменных процессов и нарастающего количества продуктов аутолиза клеток печени развивается системная интоксикация организма и гипоксия тканей. Патологический процесс приобретает прогрессирующее течение, и в ряде случаев (1% больных Оге) к печеночно-клеточной недостаточности, печеночной энцефалопатии и возможной гибели больного (фульминантная форма гепатита). Степень тяжести Оге соответствует степени повреждения гепатоцитов.

В патогенезе Вге имеют значение и аутоиммунные механизмы. Инфицированный HBV гепатоцит приобретает антигенные свойства, что приводит к образованию антител к собственным гепатоцитам. Иммунные комплексы с HBV обнаруживаются при Оге и Хге не только в печени, но и в эндотелии сосудов различных органов, что приводит к патологическим изменениям в них с развитием гломеру-лонефрита, узелкового периартериита и другим внепеченочным проявлениям.

Течение и исход О№ зависят как от особенностей HBV, так и иммуногенетиче-ских особенностей пациентов. С учетом полученных данных была сформулирована вирусно- иммуногенетическая концепция патогенеза Вге.

Морфологически для Оге характерно диффузное поражение ткани печени, различной выраженности дистрофические и некробиотические изменения гепатоци-тов. Воспалительные и некротические изменения часто захватывают всю дольку или несколько долек. Наблюдают как фокальный некроз, затрагивающий единичные гепатоциты, так и массивный и субмассивный некроз паренхимы печени. Обычно имеется соответствие между обширностью некроза и тяжестью гепатита. Фульминантная форма характеризуется массивным некрозом и отсутствием регенерации печеночной ткани. Для Оге типичны гидропическая и баллонная дистрофия печеночных клеток, наличие апоптозных телец, эндофлебит центральной вены и инфильтрация портального тракта мононуклеарами (цитотоксические клетки и NK-клетки) с сегментарным разрушением терминальной пластинки паренхимы долек. Можно видеть увеличенные клетки Купфера, содержащие липофусцин и клеточный детрит.

Морфологическими маркерами ХГВ служат так называемые матово-стекловидные гепатоциты (содержат HBsAg) и песочные ядра в гепатоци-тах (содержат HBcAg). При ХГВ в биоптатах печени, помимо дистрофии и некроза гепатоцитов, клеточной инфильтрации, обнаруживают фиброзные изменения в дольках и портальном тракте, перипортальный фиброз, что обусловлено продукцией поврежденными гепатоцитами ФНО-р1, усиливающего экспрессию генов коллагена и накопление внеклеточного матрикса. Мостовидные некрозы (порто-центральные и порто-портальные) ведут к формированию порто-центральных и порто-портальных фиброзных септ, нарушающих цитоархитектонику печеночной ткани, что в дальнейшем может привести к развитию цирроза.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Острый гепатит В

Для ОГВ характерно циклическое течение. Инкубационный период длится от 45 до 180 дней (обычно 2-4 мес).

Клиническая классификация острого гепатита B

• Клинические формы: желтушный, безжелтушный, субклинический (инаппа-рантный) варианты.

• По длительности и цикличности течения: острый (до 3 мес); затяжной (более 3 мес); с рецидивами, обострениями (клиническими, ферментативными).

• Формы по тяжести: легкая, среднетяжелая, тяжелая, фульминантная (молниеносная).

• Осложнения: острая и подострая дистрофия печени с развитием печеночной энцефалопатии и печеночной комы.

• Исходы:

ОГВ: выздоровление, ХГВ, летальный исход при развитии дистрофии печени; ХГВ: выздоровление (спонтанная сероконверсия HBsAg/anti-HBs), неактивное носительство, цирроз печени, ГЦК. В течении ОГВ выделяют преджелтушный, желтушный периоды и период реконвалесценции. Болезнь начинается постепенно. Преджелтушный период длится 1-5 нед. Характерны астено-вегетативный (слабость, утомляемость, разбитость) и диспепсический (ухудшение аппетита, снижение вкусовых ощущений, тошнота, иногда рвота, горечь во рту, тяжесть и тупые боли в правом подреберье) синдромы. Часты головная боль, нарушения сна. Примерно у 20-30% больных наблюдают боли в крупных суставах, уртикарную сыпь, повышение температуры тела, реже кожный зуд. Еще до появления желтухи увеличивается печень (иногда и селезенка), моча становится темной, в сыворотке крови повышается в 20-30 раз активность АЛТ и АСТ; в крови обнаруживают специфические маркеры HBV-инфекции (HBsAg, HВе-антиген, анти-НВс IgM). Преджелтушный период может отсутствовать, тогда потемнение мочи и желтушность склер служат первыми симптомами болезни.

С появлением желтухи самочувствие больных ухудшается: нарастает слабость, аппетит снижается вплоть до анорексии, отмечают постоянную тошноту, сухость и горечь во рту, нередко головную боль и головокружение и т.д., однако прекращается артралгия и нормализуется температура тела. В этот период печень обычно еще более увеличивается: она мягкая, с гладкой поверхностью, чувствительна при пальпации. Желтуха нарастает постепенно, достигая своего максимума на 2-3-й неделе, интенсивность ее может быть значительной. Моча становится темной, кал на высоте желтухи становится ахоличным. Продолжительность желтушного периода варьирует от нескольких дней до нескольких месяцев, чаще составляет 2-6 нед. Гиперферментемию (с преимущественным повышением активности АЛТ в 30-50 раз) регистрируют в течение всего желтушного периода, затем происходит постепенное снижение ее уровня. Белково-синтетическая функция печени при ОГВ нарушается при тяжелом течении болезни, что проявляется снижением содержания альбумина, протромбиновой активности, количества липопротеидов.

В периферической крови каких-либо существенных отклонений от нормы не выявляется, количество лейкоцитов нормальное или понижено.

Период реконвалесценции может продолжаться до полугода. Клинико-биохимические изменения исчезают медленно. Относительно быстро нормализуется содержание билирубина в сыворотке крови (в течение 2-4 нед), а повышенная активность ферментов сохраняется от 1 до 3 мес. У ряда больных можно наблюдать волнообразный характер гиперферментемии в период реконвалесценции. Необходимо учитывать, что рецидив заболевания с ферментативным обострением и гипербилирубинемией требует исключения инфекции, вызываемой вирусом гепатита D (HDV).

Клинические варианты ОГВ могут быть самыми разнообразными: желтушный, безжелтушный, стертый, инаппарантный (субклинический). Судить о частоте каждого из них сложно, так как диагностируют и соответственно регистрируют обычно только желтушный вариант. Между тем, по данным эпидемиологических исследований, безжелтушный вариант встречают в 20-40 раз чаще желтушного.

Одна из особенностей желтушного варианта ОГВ - выраженность в ряде случаев холестатического синдрома. При этом интоксикация незначительная, основная жалоба пациентов - зуд кожи; желтуха интенсивная, с зеленоватым или серо-зеленым оттенком кожи, сохраняется длительно. Печень значительно увеличена, плотная. Кал ахоличный, моча темная в течение длительного времени. В сыворотке крови - высокая билирубинемия, повышенное содержание холестерина и активности ЩФ, а уровень АЛТ относительно невысок (5-10 норм). Желтушный период может затягиваться до 2-4 мес, полная нормализация биохимических сдвигов происходит еще позже.

ВГВ может протекать в легкой, среднетяжелой или тяжелой форме.

Наиболее информативным для оценки тяжести вирусного гепатита является синдром печеночной интоксикации, который проявляется слабостью, адинамией, снижением аппетита, вегетососудистыми нарушениями, а в отдельных случаях - и нарушением сознания. Именно выраженность интоксикации (в сочетании с результатами лабораторного исследования, прежде всего протромбиновой активностью) характеризует тяжесть гепатита.

При легкой форме ВГВ интоксикацию не наблюдают или она незначительно выражена, интенсивность желтухи невелика, биохимические пробы выявляют лишь повышение билирубина в крови и гиперферментемию (при этом коэффициент де Ритиса менее 1). При среднетяжелой форме ВГВ интоксикация проявляется умеренной слабостью, непостоянной головной болью, снижением аппетита, тошнотой; желтуха яркая и стойкая. Биохимически, кроме изменений, присущих легкой форме, может выявляться незначительное снижение протромбиновой активности.

Тяжелая форма ВГВ характеризуется нарастанием выраженности признаков интоксикации (слабость, аппетит отсутствует, постоянная тошнота, частая рвота). Появляются новые клинические признаки: адинамия, головокружение, мелькание мушек перед глазами, тахикардия, болезненность в области печени, сокращение размеров печени, геморрагический синдром (кровотечения из носа, кровоподтеки в местах инъекций и т.д.), лихорадка, желтуха обычно нарастает. Одновременно отмечают значительное снижение протромбиновой активности и показателя сулемовой пробы, возможно снижение активности трансфераз при нарастающей гипербилирубинемии.

Наиболее неблагоприятным осложнением тяжелой формы ВГВ служит ОПЭ как проявление острой или подострой дистрофии печени, которая, как и молниеносное (фульминантное) течение ВГВ, встречается редко (1-2% случаев). В случае развития указанных осложнений у 80-90% больных наступает летальный исход.

Начальным проявлением ОПЭ становятся жалобы на головные боли. По мере нарастания тяжести заболевания могут появиться симптомы ОПЭ - инверсия сна, вялость и сонливость, заторможенность или возбуждение, негативизм, апатия или агрессия (I степень), «хлопающий» тремор, мелькание мушек перед глазами, чувство «провалов» степень), эхолалия, отсутствие продуктивного контакта с больным, сопор (III степень), кома, арефлексия (IV степень).

Диагностика и дифференциальная диагностика

В соответствии с Рекомендациями Минздрава РФ от 2014 г. № 68 по диагностике и лечению взрослых больных ОГВ диагностируют на основании: длительности течения инфекции (менее 6 мес), данных эпидемиологического анамнеза о событиях, произошедших в течение инкубационного периода (последних 6 мес до появления симптомов заболевания), - наличии парентеральных манипуляций медицинского и немедицинского характера, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, включая внутривенное введение психоактивных препаратов, переливание крови или ее компонентов; случайные половые контакты или частую смену половых партнеров, тесный контакт с носителями HBs-антигена; клинической картины [постепенное начало болезни, наличие преджелтушного периода продолжительностью от 1 до 4-5 нед, сопровождающегося астеновегетативным синдромом, слабостью, повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, диспепсическим синдромом, артралгиями, экзантемой типа крапивницы, кратковременным повышением температуры тела, ухудшение самочувствия на фоне появившейся желтухи, увеличение размеров печени; лабораторных данных: повышение АЛТ и АСТ более чем в 10 раз, общего билирубина за счет связанной фракции при желтушном варианте заболевания, обнаружение маркеров острой ВГВ-инфекции (HBsAg, анти-НВсоге IgM) в сыворотке крови].

Для дифференциальной диагностики ОГВ с другими ВГ необходима его верификация путем выявления специфических маркеров как острой HBV-инфекции, так и острой дельта-инфекции, диагностическая возможность исключения хронической HBV- инфекции или реактивации хронической HBV-инфекции с желтушным синдромом и способность отличать маркеры пост-инфекции от маркеров острой инфекции.

Это возможно с помощью иммунохимических методов (ИФА, иммунохемилюминесцентный анализ и др.), что позволяет не только выявлять, но и в ряде случаев определять концентрацию некоторых антигенов HBV (HBsAg, HBeAg) и антител к антигенам HBV и HDV (анти-HBs, анти-HBe, анти-HBc IgG, анти-HBc IgM, анти-HDV IgG, анти-HDV IgM) в сыворотке или плазме крови.

Молекулярно-биологические методы (ПЦР, ПЦР в реальном времени, обратная гибридизация с зондами, прямое секвенирование и др.) наиболее актуальны для диагностики хронической HBV-инфекции, поскольку позволяют выявлять ДНК HBV и РНК HDV (в плазме крови или в ткани печени), определять концентрацию ДНК HBV и РНК HDV в плазме крови (вирусную нагрузку) и генотип HBV, обнаруживать мутации в геноме HBV, связанные с устойчивостью вируса к противовирусным препаратам.

HBsAg - поверхностный антиген HBV, основной маркер, используемый как для скрининга определенных групп населения с целью выявления лиц, инфицированных HBV, так и для обследования больных острыми ВГ. Обнаруживается в сыворотке крови через 4-6 нед от момента инфицирования. Длительное выявление HBsAg (более 6 мес) после перенесенного ОГВ свидетельствует о формировании хронической инфекции. HBsAg не выявляется при скрытых (латентных) формах ГВ, однако частота таких форм невелика.

Анти-HBs - антитела к поверхностному антигену Как правило, выявляются у больных, перенесших инфекцию, и у вакцинированных против ГВ. Определение концентрации анти-HBs используется для оценки напряженности поствакцинального иммунитета. Защитным является уровень антител выше 10 мМЕ/л. При концентрации ниже этого значения рекомендуется ревакцинация.

Анти-HBc - антитела к белку нуклеокапсида HBV. Анти-HBc класса IgM являются надежным маркером ОГВ и используются в качестве критерия диагноза ОГВ, однако могут выявляться и при реактивации хронической HBV-инфекции. Анти-Мс IgG - маркер как перенесенной, так и хронической инфекции, сохраняются пожизненно и, кроме того, в ряде случаев могут являться единственным серологическим маркером латентной (скрытой) формы инфекции.

HBeAg - неструктурный белок HBV, косвенно указывающий на активную репликацию вируса. Является одним из ключевых маркеров при обследовании больных ХГВ и ОГВ затяжного характера, необходим для определения фазы течения хронической инфекции (HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный ХГВ) и используется для контроля эффективности противовирусного лечения хронического HBeAg-позитивного ГВ.

Анти-HBe - антитела к HBeAg, обнаруживаются в сыворотке крови после исчезновения HBeAg и сохраняются многие годы. Сероконверсия по HBeAg является признаком благоприятного течения заболевания при ОГВ и ХГВ и свидетельствует о снижении активности вирусной репликации. Однако необходимо помнить, что существуют мутантные штаммы HBV с нарушенным синтезом HBeAg. У больных ХГВ, инфицированных такими штаммами, несмотря на наличие анти-HBe, могут наблюдаться высокий уровень репликации вируса и неблагоприятное течение заболевания.

Анти-HDV - антитела к дельта-антигену HDV. Анти-HDV класса IgM являются маркером острой HDV-инфекции. При коинфекции HBV/HDV обнаруживаются отсроченно (через 2-4 нед после появления клинических признаков острого гепатита) и циркулируют в крови в течение 3-4 мес. При суперинфекции HDV вирусоносителя HBV выявляются уже к началу острого периода заболевания и могут циркулировать длительное время. Анти-HDV IgG - маркер как перенесенной, так и хронической HDV- инфекции.

ДНК HBV обнаруживается в крови в среднем через месяц после инфицирования и является самым ранним диагностическим маркером ОГВ, опережая появление HBsAg на 10-20 дней. При проведении дифференциальной диагностики ОГВ от ХГВ, при затяжном течении оГв в клинической практике бывает важно установить как факт наличия репликации HBV (качественный метод ПЦР), так и интенсивность виремии (вирусная нагрузка) количественным вариантом ПЦР.

Комплексное исследование всех антигенов и антител и применение молекулярногенетических методов в динамике болезни позволяет не только констатировать наличие НВV-инфекции, но и различать острую инфекцию (HBsAg в сочетании с анти- НВс IgM) от хронической (HBsAg в сочетании с анти-НВс IgG), судить о выздоровлении и сформировавшемся протективном иммунитете (анти-HBs более 10 ME), регистрировать сероконверсию - HBeAg/анти-НВе), выявить реплика-тивную активность HBV (ДНК HBV+), определить вариант ХГВ (НВе-негативный или НВе- позитивный), прогнозировать течение болезни, судить об эффективности проводимой терапии.

В табл. 21.3 представлена динамика появления серологических маркеров HBV- инфекции и трактовка лабораторных показателей при ОГВ и в периоде реконвалесценции.

Таблица 21.3. Динамика появления сывороточных маркеров HBV при остром гепатите B и трактовка лабораторных показателей

HBsAg/ анти-HBs	Анти-НВс IgM/ анти-НВс IgG	HBeAg/ анти-НВе	ДНК HBV	Трактовка результатов обследования
+/-	+/-	+/-	+	Инкубационный или острый период
+/-	+/+	-/+	+	Острый период и начало реконвалесценции
-/-	+/+	-/+		Ранняя реконвалесценция (2-3 мес от начала желтушного периода)
-/+	-/+	-/+		Поздняя реконвалесценция и формирование протективного иммунитета (6 мес и более от начала желтушного периода)

Дифференциальную диагностику в преджелтушном периоде ВГВ проводят с такими заболеваниями, как ревматизм, полиартрит, глистные инвазии желчевыводящих путей. В каждом конкретном случае учитывают эпидемиологический анамнез, не свойственное другим заболеваниям сочетание диспепсического синдрома с артралгиями, увеличением печени, гиперферментемией, появлением HBsAg в сыворотке крови. В желтушном периоде дифференциальную диагностику необходимо проводить с ВГА ВГС, ВГD ВГЕ дебютом аутоиммунного гепатита, в ряде случаев с токсическими (в том числе алкогольным), лекарственными гепатитами, подпеченочной желтухой (желчнокаменная болезнь, опухоли желчевыводящих путей и дуоденопанкреатической зоны). Дифференциально-диагностические признаки острой желтушной формы ГВ и заболеваний, протекающих с синдромом желтухи, представлены в табл. 21.4. Показаниями к консультации хирурга является болевой синдром в области правого подреберья, опоясывающие боли и симптомы раздражения брюшины при пальпации живота пациента с желтухой, лейкоцитоз в общеклиническом анализе крови, наличие конкрементов в желчном пузыре и/или расширение общего желчного протока по данным УЗИ.

Кроме тщательного клинического и лабораторного обследования, используют дополнительные методы исследования (УЗИ и МРТ органов брюшной полости).

Таблица 21.4. Дифференциальная диагностика острой желтушной формы гепатита B с заболеваниями, протекающими с синдромом желтухи

Признак	ОГВ	Аутоиммунный гепатит	Острый алкогольный гепатит	Калькулезный холецистит	Первичный рак холедохопанкреатической области
Начало болезни	Постепенное	Острое	Острое	Острое	Постепенное
Лихорадка >38 °C, озноб	Не характерна	Характерна, длительная	Характерна, сохраняется после появления желтухи	Характерна, появляется одновременно с желтухой	Не характерна
Миалгия	Не характерна	Характерна	Не характерна	Не характерна	Не характерна
Артралгия	Характерна	Характерна	Не характерна	Не характерна	Не характерна
Снижение аппетита	Характерно	Характерно	Характерно	Характерно	Возможно
Тошнота, рвота	Часто	Возможны	Часто	Характерны	Возможны

Окончание табл. 21.4

Признак	ОГВ	Аутоиммунный гепатит	Острый алкогольный гепатит	Калькулезный холецистит	Первичный рак холедохопанкреатической области
Боль в животе	Появляется при тяжелом течении	Возможна	Возможна	Сильная, в области правого подреберья	Не характерна
Сыпь	Крапивница. Геморрагическая - при тяжелом течении	Часто (узловатая эритема, геморрагическая, пигментация)	Отсутствует	Отсутствует	Отсутствует
Размеры печени	Незначительное увеличение	Увеличена	Значительно увеличена, плотная на ощупь	Незначительное увеличение	Незначительное увеличение
Симптом Кур- вуазье	Отсутствует	Отсутствует	Отсутствует	Возможен	Положителен
Нейтрофильный лейкоцитоз	Отсутствует	Характерен	Может быть	Выражен	Возможен
Повышение активности АЛТ	Значительное(более 40-50 норм)	Умеренное (10-20 норм)	От 5 до 40 норм, АСТ >АЛТ, ГГТ >АЛТ	Незначительное	Незначительное
Диспротеи- немия	Нет	Характерна	Выражена: снижение уровня общего белка, альбумина	Нет	Нет
Маркеры ОГВ	HBsAg и анти-НВс IgM	Отсутствуют	Отсутствуют	Отсутствуют	Отсутствуют
УЗИ органов брюшной полости	Небольшое увеличение размеров печени, иногда селезенки	Увеличение размеров печени и селезенки	Значительное увеличение размеров печени и селезенки, признаки жировой инфильтрации	Конкременты в желчном пузыре и/или резкое утолщение стенки желчного пузыря, УЗИ-признаки билиарной гипертензии	Очаговое образование в области головки поджелудочной железы, УЗИ- признаки билиарной гипертензии
Зуд кожи	Возможен	Не характерен	Не характерен	Возможен	Постоянный, упорный
Увеличение СОЭ	Отсутствует	Возможно	Возможно	Характерно	Характерно

Лечение

В соответствии с Рекомендациями по диагностике и лечению взрослых больных ГВ (2014 г.), лечение ОГВ проводится в условиях инфекционного стационара, госпитализация больного обязательна.

Пациенту назначается лечебная диета № 5а, исключающая употребление жареных, соленых, маринованных, копченых и консервированных продуктов и специй. Запрещено употребление жирного мяса, рыбы и птицы, наваристых бульонов, включая грибные, кондитерских жиров и сдобы, сладкой газированной воды, крепкого чая, кофе, содержащих алкоголь напитков. Не рекомендуется черный хлеб, печень, почки, сердце животных, овощи в сыром виде.

При легкой форме гепатита (кратковременные и незначительные жалобы, умеренно измененные биохимические показатели крови) обычно ограничиваются базисной терапией (диета № 5, дробное питье, щадящий двигательный режим). Больным среднетяжелой формой по определенным показаниям (выраженная интоксикация, выраженные изменения биохимических показателей, настораживающие в плане развития тяжелого течения) проводят дезинтоксикационную терапию: внутривенно вводят 5% раствор декстрозы (Глюкоза*), полиионные растворы, до 500-1000 мл/сут. При тяжелой форме болезни назначают строгий постельный режим, диету № 5а. Проводят инфузионную терапию с использованием тех же растворов, что и при среднетяжелой форме до 1,5 л/сут. В случае нарастания интоксикации, появления признаков ОПЭ больных переводят в палату (отделение) интенсивной терапии.

В связи с тем что 90-95% больных ОГВ выздоравливают, необходимость специфического противовирусного лечения у преобладающего большинства больных отсутствует. Однако при тяжелой форме ОГВ с развитием печеночной комы может быть назначена противовирусная терапия аналогами нуклеозидов. Основанием для противовирусной терапии могут быть имеющиеся, хотя и немногочисленные данные по эффективному применению аналогов нуклеозидов при ОГВ и реактивации ХГВ на фоне иммуносупрессии, имеющей сходную клинико-лабораторную картину с ОГВ. Лечение проводится одним из указанных препаратов в стандартной суточной дозировке: ламивудин (100 мг 1 р/сут внутрь ежедневно), энтекавир (0,5 мг 1 р/сут внутрь ежедневно), телбивудин (600 мг 1 р/сут внутрь ежедневно), тенофовир (300 мг 1 р/сут внутрь ежедневно). Длительность курса не менее 3 мес после сероконверсии к анти-HBs или по крайней мере 12 мес после HBe-сероконверсии при отсутствии потери HBsAg. Если пациент направляется на трансплантацию печени, то риск инфицирования трансплантата уменьшается при снижении уровня вирусной нагрузки независимо от статуса по HBsAg.

Применение ИФН при фульминантном течении ОГВ противопоказано.

При выраженном диспепсическом синдроме, нарастании симптомов интоксикации, развитии холестатического синдрома проводится инфузионная терапия с использованием растворов декстрозы (Глюкоза*) и солевых растворов, объем и кратность введения которых и длительность их применения определяются тяжестью состояния больного. С целью деконтаминации кишечника и для профилактики развития бактериальных осложнений назначают антибиотики широкого спектра действия.

При развитии холестатического синдрома для уменьшения зуда кожи назначают урсодезоксихолевую кислоту (8-10 мг на 1 кг массы тела в сутки), адеметионин (400800 мг/сут в/в или в/м; для поддерживающей терапии - внутрь 8001600 мг/сут), проводится витаминотерапия - витамин А (ретинол) и витамин Е (Аевит* по 1 капсуле 2 раза в день).

При тяжелом течении ОГВ с развитием печеночной комы должен рассматриваться вопрос о выполнении неотложной ортотопической трансплантации печени, поскольку проведение этой операции позволяет увеличить выживаемость больных с 15% (без трансплантации) до 60-80%. Больной должен находиться в ОРИТ, показан постельный режим, если возможно, предпочтительно энтеральное питание, которое при ухудшении состояния может быть заменено парентеральным. Следует избегать серьезного ограничения белков, в ежедневный рацион включается около 60 г белка, вводятся сбалансированные аминокислотные смеси. Важно следить за полноценным опорожнением кишечника, при отсутствии самостоятельного стула показаны очистительные клизмы. Кроме того, на ранних стадиях печеночной энцефалопатии назначается лактулоза по 30 мл 3-4 раза в день. Вводится витамин К [(3,0 мл 1% раствора менадиона натрия бисульфита (Викасол*) внутримышечно 1 р/сут]. Для профилактики генерализации бактериальной или грибковой инфекции, сепсиса назначают антибиотики широкого спектра действия (например, ампициллин по 1,0 г 4 раза в день в/м, ЦС III-IV поколения, фторхинолоны, карбапенемы и др.), противогрибковые препараты. Поддерживающая терапия основывается на мониторинге состояния больного, наблюдении за появлением неврологических симптомов, свидетельствующих о повышении внутричерепного давления, за гемодинамикой, функцией почек, уровнем глюкозы, электролитов, показателями кислотно-основного равновесия и др. При появлении симптомов отека мозга необходимо произвести интубацию трахеи для перевода больного в режим ИВЛ, приподнять головной конец кровати на 30°. Для седации используют пропофол. При нарастании симптомов, свидетельствующих о развитии внутричерепной гипертензии (гипертензия, брадикардия, нарушение дыхания, расширение зрачков и др.), показано внутривенное введение маннитола из расчета 0,5-1,0 г/кг массы тела; при необходимости - повторно. Снижению внутричерепного давления могут способствовать ИВЛ в режиме гипервентиляции (однако этот эффект кратковременный), гипотермия. Для достижения мочегонного эффекта могут использоваться антагонисты альдостерона [спиронолактон (Верошпирон*) 100-150 мг/сут]. Психомоторное возбуждение может быть купировано низкими дозами бензодиазе-пинов (диазепамом, в/м 2-5 мл 0,5% раствора), вводится натрия оксибутират в виде 20% раствора в/в медленно в дозе 70-120 мг/кг массы тела в сутки. Для лечения печеночной энцефалопатии показан L-орнитин-L-аспартат в дозе 20 г/сут, который предварительно разводят в 500 мл инфузионного раствора, максимальная скорость инфузии - 5 г/ч; возможно повышение дозы до 40 г/сут.

В настоящее время считается, что кортикостероиды, которые часто использовались для предупреждения и лечения внутричерепной гипертензии с развитием отека мозга, не способствуют повышению выживаемости пациентов с острой печеночной недостаточностью.

Поскольку пациенты с фульминантным течением гепатита имеют высокий риск развития желудочно-кишечных кровотечений, необходимо в комплекс лечебных мероприятий включать блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторы протонной помпы. При наличии глубоких изменений в коагулограмме, развитии выраженного геморрагического синдрома, кровотечений различной локализации показана трансфузия свежезамороженной плазмы, введение этамзилата натрия (2,0 мл 3 р/сут в/в), для угнетения фибринолиза назначают ингибиторы протеаз [апротинин (Гордокс*, Трасилол 500 000*, Контрикал*)], которые способствуют также снижению интенсивности цитолиза гепатоцитов и уменьшению геморрагического синдрома. Поддержание адекватного внутрисосудистого объема - важный этап в комплексной терапии больных с острой печеночной недостаточностью - осуществляется с помощью инфузий коллоидных и кристаллоидных растворов, трансфузий 20% раствора альбумина человека (Альбумин*). Гемодинамические сдвиги могут быть корректированы введением допамина, эпинефрина (Адреналин*). Необходимо поддерживать метаболический гомеостаз, корригируя часто развивающийся ацидоз, алкалоз, гипогликемию, снижение уровня фосфатов, магния и калия.

Фульминантное течение ВГ может приводить к развитию полиорганной недостаточности, часто - почечной недостаточности, что делает необходимым использование гемодиализа, плазмафереза¹.

Исходы острого гепатита B и диспансеризация реконвалесцентов

Прогноз для жизни в целом благоприятный, летальность составляет менее 1%. Выздоровление - самый частый исход ОГВ, наступает в сроки от 1 до 6 мес после выписки из стационара более чем у 90% реконвалесцентов. При ВГВ может быть затяжное (до 6 мес) течение и формирование хронического (более 6 мес) течения.

¹ Приведенные методы лечения ОГВ в зависимости от тяжести течения заболевания отражены в Рекомендациях по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В, утвержденных Минздравом России в 2014 г. № 68.

Признаки хронизации - сохраняющаяся гиперферментемия, персистенция HBsAg и HBeAg в сыворотке крови более 6 мес.

Реконвалесценты ВГВ могут приступить к учебе, работе не ранее чем через 3-4 нед после выписки из больницы при условии нормализации самочувствия и активности печеночных ферментов (допустимо значение, превышающее 2 нормы, у лиц, не занятых физическим трудом). На 3-6 мес реконвалесцентов освобождают от занятий спортом и физкультурой и тяжелой физической нагрузки. В течение полугода противопоказаны плановые профилактические прививки.

Срок диспансеризации реконвалесцентов составляет 12 мес; снятие с учета производят только после стойкой нормализации показателей клинико-биохимических исследований и двукратных отрицательных результатов на наличие HBsAg. Реконвалесценты с сохраняющейся HBs-антигенемией представляют группу риска по возможности присоединения дельта-вирусной инфекции, и в связи с этим пациентам рекомендуется избегать парентеральных вмешательств, которые можно отложить (протезирование зубов, плановые операции и т.д.) до момента исчезновения HBsAg из крови.

Режим

Возвращение к трудовой деятельности, связанной с большими физическими нагрузками или профессиональными вредностями, допустимо не ранее чем через 3-6 мес после выписки. До этого возможно продолжение трудовой деятельности в облегченных условиях. После выписки из стационара следует остерегаться переохлаждения и избегать перегревания на солнце, не рекомендуют поездки на южные курорты на протяжении первых 3 мес после нормализации биохимических показателей. Следует также остерегаться приема медикаментов, оказывающих токсическое влияние на печень. После нормализации биохимических показателей крови на протяжении 6 мес запрещается участие в спортивных соревнованиях. Переболевшие ОГВ освобождаются от профилактических прививок на 6 мес. Занятия спортом ограничиваются лишь комплексом лечебной гимнастики.

Памятка для пациентов

Вы перенесли острый ВГВ, и Вам необходимо знать, что исчезновение желтухи, удовлетворительные лабораторные показатели и хорошее самочувствие не служат показателями полного выздоровления, так как полное восстановление здоровья печени наступает в течение 6 мес. С целью предупреждения обострения заболевания и перехода в хроническую форму важно строго соблюдать врачебные рекомендации, относящиеся к последующему наблюдению и обследованию в условиях поликлиники, режиму дня, диете, а также к условиям труда.

Диета

На протяжении 6 мес после выписки необходимо обращать особое внимание на питание, которое должно быть достаточно полноценным, при полном исключении вредных для печени веществ. Алкогольные напитки (в том числе пиво) категорически запрещаются. Питаться в течение дня необходимо регулярно через каждые 3-4 ч, избегая переедания.

Разрешено:

• молоко и молочные продукты во всех видах;

• отварное и тушеное мясо - говядина, телятина, куры, индейка, кролик;

• отварная свежая рыба - щука, карп, судак и морская рыба: треска, окунь, ледяная;

• овощи, овощные блюда, фрукты, квашеная капуста;

• крупяные и мучные изделия;

• супы овощные, крупяные, молочные. Ограничено:

• мясные бульоны и супы - нежирные, не чаще 1-2 раз в неделю;

• сливочное масло (не более 50-70 г/сут, для детей - 30-40 г), сливки, сметана;

• яйца - не более 2-3 раз в неделю, белковые омлеты;

• сыр в небольшом количестве, только не острый;

• сосиски говяжьи, колбаса докторская, диетическая, столовая;

• икра лососевых и осетровых, сельдь;

• помидоры. Запрещено:

• алкогольные напитки;

• все виды жареных, копченых и маринованных продуктов;

• свинина, баранина, гуси, утки;

• острые приправы - хрен, перец, горчица, уксус;

• кондитерские изделия - торты, пирожные;

• шоколад, шоколадные конфеты, какао, кофе;

• томатный сок.

Врачебное наблюдение и контроль

Обследование перенесших ОГВ проводят через 1, 3, 6 мес, а далее - в зависимости от заключения диспансерного врача. Снятие с учета при благоприятном исходе проводят не ранее 12 мес после выписки из стационара. Помните, что только наблюдение врача-инфекциониста и регулярное лабораторное обследование позволят установить факт вашего выздоровления или перехода заболевания в хроническую форму. В случае назначения врачом противовирусного лечения вы должны строго соблюдать режим введения препарата и регулярно приходить на лабораторный контроль показателей крови, так как это позволит максимально снизить вероятность побочного действия препарата и обеспечить контроль над инфекцией. Явиться на лабораторное обследование нужно в строго назначенный врачом день натощак. Ваше первое посещение КИЗ поликлиники назначает лечащий врач. Установленные контрольные сроки повторных врачебных осмотров в поликлинике или гепатологическом центре обязательны для всех перенесших вирусный ВГВ. При необходимости вы можете обращаться в кабинет последующих наблюдений стационаров, или гепатологический центр, или КИЗ поликлиники также и помимо этих сроков.

Будьте внимательны к своему здоровью!

Строго соблюдайте режим и диету!

Являйтесь регулярно на врачебные осмотры!

Хронический гепатит В

Хга - ГВ, длящийся более 6 мес.

Хге - это исход ОГВ, обусловленный персистенцией в организме HBV, который во многом определен взаимоотношениями иммунной системы организма человека и вируса. В ходе естественного течения хронической HBV-инфекции выделяют несколько фаз, не обязательно последовательно сменяющих друг друга. Фазы заболевания характеризуются присутствием или отсутствием в крови больного HBeAg (HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный варианты ХГВ), степенью активности АЛТ и уровнем виремии, а также гистологической картиной поражения печени, при этом в зависимости от сочетания указанных признаков диагноз может быть сформулирован следующим образом: ХГВ, фаза иммунной толерантности; ХГВ, иммуноактивная фаза; неактивное носительство HBV; ХГВ, фаза реактивации. Лабораторные показатели и морфологическая характеристика хронической HBV-инфекции в зависимости от фазы течения заболевания и HBe-статуса пациента отражены в табл. 21.5.

Принято разделять ХГВ на 2 основных варианта по принципу инфицированности «диким» (НВе-позитивный ХГВ) или мутантным вариантом HBV (НВе- негативный/анти-НВе-позитивный ХГВ - pre-core/core-promoter мутантные варианты). Каждый из этих вариантов имеет неравномерное распространение в различных регионах мира, отличается определенным биохимическим и репликационным профилем активности HBV и ответом на лечение как ИФН, так и нуклео-зидными аналогами.

Молекулярно-биологические методы, используемые для диагностики и выработки лечебной тактики больных Хге

Определение ДНК HBV (качественное исследование)

Определение ДНК HBV позволяет выявлять хроническую форму HBV-инфекции, скрытые (латентные) формы ге и мутантные по HBsAg штаммы вируса. Кроме того, качественное и количественное исследование на ДНК HBV проводится для оценки вирусологического ответа при лечении аналогами нуклеозидов. Для мониторинга противовирусной терапии необходимо использовать высокочувствительные (ультрачувствительные) тесты, аналитическая чувствительность которых составляет не менее 20 МЕ/мл.

Качественное исследование на ДНК HBV проводится: больным с признаками хронического гепатита неуточненной этиологии; больным с подозрением на латентную форму ХГВ лицам, у которых выявляются анти-HBc при отсутствии HBsAg; больным ХГВ во время лечения аналогами нуклеозидов. Количественное определение ДНК HBV

Количественное определение ДНК HBV (вирусная нагрузка) измеряется в международных единицах на 1 мл (МЕ/мл). Соотношение между ранее использовавшимися единицами (копиями) и МЕ в тест-системах разных производителей может быть различным - от 1,5 до 8 (при отсутствии данных о коэффициенте принято использовать усредненное значение 5, т.е. 1 МЕ = 5 копий). ПЦР в режиме реального времени имеет диапазон измерений - от 5-200 МЕ/мл до 10⁸-10⁹ МЕ/мл. Количественное определение ДНК HBV используется для уточнения фазы заболевания (Хге, неактивное носительство HBV), а также для мониторинга эффективности противовирусного лечения.

Естественное течение хронической HBV-инфекции

При естественном течении ХГВ кумулятивная частота развития цирроза печени в течение ближайших 5 лет составляет от 8 до 20%, декомпенсации цирроза печени в последующие 5 лет - 20%. При этом вероятность выживаемости больного компенсированным циррозом печени в течение 5 лет составляет около 80-86%.

У пациентов с декомпенсированным циррозом печени прогноз выживаемости в течение 5 лет составляет 14-35%. Ежегодная заболеваемость ГЦК у больных с установленным диагнозом цирроза печени в исходе ХГВ различается в географических регионах мира и составляет 2-5%. Независимыми факторами риска развития ГЦК у больных ХГВ являются: мужской пол, курение, злоупотребление алкоголем, наличие цирроза печени, повышенный уровень активности АЛТ, присутствие HBeAg, постоянно высокий уровень ДНК HBV (>2 х 10⁴ МЕ).

На ранних этапах ХГВ может обнаруживаться как «дикий» тип HBV, так и HBeAg- негативный мутантный штамм. По мере увеличения длительности инфицирования под действием иммунной системы организма происходит эволюция «дикого» штамма вируса и процентное содержание мутантных форм постепенно начинает преобладать, и впоследствии мутантный вариант может вытеснить «дикий» тип вируса.

В течении ХГВ возможно как спонтанное, так и обусловленное лечением прекращение продукции НВеАд и вслед за этим появление в крови антител к нему (анти-HBe), (сероконверсия по HBeAg).

Спонтанная или обусловленная лечением сероконверсия по НВеАд обычно сопровождается снижением уровня ДНК HBV до минимальных значений вплоть до неопределяемого уровня, нормализацией активности АЛТ и АСТ, значительным уменьшением некровоспалительных изменений (если пациент находился в иммуноактивной фазе НВе-позитивного ХГВ). Спонтанное прекращение активной репликации вируса, сопровождающееся сероконверсией по НВеАд, происходит с частотой 5-20% в год, преимущественно в возрасте до 30 лет. Снижение вирусной нагрузки ниже 2 х 10³ МЕ/мл, а также снижение активности гепатита до минимальной позволяют считать пациента неактивным носителем HBV. Исчезновение HBsAg и сероконверсия с наличием анти-HBs в крови могут происходить спонтанно в 1-3% случаев в год, обычно после нескольких лет постоянно отрицательного теста на наличие ДНК HBV в крови и снижения концентрации HBsAg менее 1 х 103-100 МЕ/мл.

Фаза иммунной толерантности регистрируется, как правило, у молодых, инфицированных в детстве пациентов, она продолжается в среднем до 20-30-летнего возраста, характеризуется отсутствием иммунного реагирования на инфекцию HBV; как следствие, у таких лиц не регистрируется гистологическая активность гепатита, уровни АЛТ и АСТ находятся в пределах нормальных значений, определяется очень высокий уровень виремии - 10⁸ МЕ/мл и выше.

Иммуноактивная фаза, или стадия иммунного клиренса, характеризуется клиниколабораторной картиной гепатита различной степени гистологической активности, повышением уровня активности АЛТ и АСТ, высоким уровнем вире-мии (10⁶10⁸ МЕ/мл) на фоне сохраняющейся НВеAg-емии и отсутствием анти-НВе в крови. В основе патогенеза этой стадии болезни лежит иммуноопосредован-ный лизис гепатоцитов, инфицированных HBV. Длительность фазы иммунного клиренса от нескольких лет до десятилетий, что, в свою очередь, определяет риск развития цирроза печени: он тем выше, чем дольше длится данная фаза болезни.

Фаза иммунного контроля, или фаза неактивного носительства HBV, регистрируется у 25-50% пациентов в возрасте до 40 лет при спонтанной серокон-версии по НВеAg. У 10-30% инфицированных HBV после сероконверсии НВеAg сохраняются уровень виремии в диапазоне 10³-10⁶ МЕ/мл и повышенная активность АЛТ, т.е. развивается хронический НВеAg-негативный гепатит. При имму-носупрессии пациент из статуса неактивного носительства может перейти в фазу реактивации HBV-инфекции и в этом случае вновь будут выявляться признаки хронического НВеAg-негативного ХГВ с высоким уровнем виремии, повышенной активностью АЛТ и гистологически подтвержденным активным гепатитом.

Критериями диагноза хронического НВеАд-позитивного ГВ являются наличие НВеАд, отсутствие анти-НВе, повышенный уровень активности АЛТ и АСТ, высокая активность гепатита по данным гистологического исследования ткани печени, высокий уровень виремии (уровень ДНК HBV более 2 х 10³ ME/мл - обычно 10^е- 10⁸ МЕ/мл).

Критериями диагноза неактивного носительства HBV являются отсутствие НВеАд и наличие анти-НВе, нормальный уровень активности АЛТ и АСТ, а также уровень ДНК HBV в крови, как правило, менее 2 х 10³ МЕ/мл. Необходимо учитывать, что «неактивное носительство HBsAg» с точки зрения морфологии печени можно определить как персистирующую HBV-инфекцию без выраженного воспалительнонекротического процесса в печени и фиброза. У 0,5% «неактивных носителей HBsAg» ежегодно происходит спонтанная элиминация HBsAg, и у большинства этих пациентов в последующем регистрируют в крови анти-HBs. Несмотря на благоприятный в целом прогноз для большинства таких пациентов, статус «неактивного носителя HBsAg» нельзя считать неизменным состоянием, так как возможна реактивация хронической HBV-инфекции и повторное развитие выраженного воспалительно-некротического процесса в печени. У данной категории лиц также не исключено развитие гепатоцеллюлярной карциномы, что обосновывает необходимость пожизненного динамического наблюдения за ними.

Критериями диагноза HBeAg-негативного ХГВ являются отсутствие НВеAg и наличие анти-НВе, повышенный уровень активности АЛТ и АСТ и уровень ДНК HBV более 2000 ME/мл, умеренная или высокая активность гепатита по данным гистологического исследования ткани печени.

Таблица 21.5. Лабораторные показатели и морфологическая характеристика хронического вирусного гепатита B в зависимости от фазы течения заболевания и HBe-статуса пациента

Фаза хронической HBV- инфекции	Активность АЛТ	Гистология печени. Индекс активности - А и стадия фиброза - F по METAVIR	Уровень ДНК HBV (МЕ/мл)	НВеАд	HBsAg
Иммунотолерантная фаза	Норма	Минимальная а ктивность, минимальный фиброз (A0- 1,F0-1)	Очень высокий (>>107)	+	+
HBeAg-позитивный ХГВ	Повышена	Степень активности гепатита выше минимальной с различной степенью выраженности фиброза (A2 и/или F1-3)	Высокий (>104)	+	+
HBeAg-негативный ХГВ	Повышена постоянно или волнообразного характера	Степень активности гепатита выше минимальной с различной степенью выраженности фиброза (A2 и/или F1-3)	От 104 до >107		+
Реактивация хронической HBV- инфекции	Повышена	Степень активности гепатита выше минимальной с различной степенью выраженности фиброза (A2 и/или F1-3)	От 104 до >107	Иногда в сочетании с анти-HBcore IgM +	+
Неактивное носительство HBsAg	Норма	Минимальная активность гепатита или ее отсутствие, минимальный фиброз(F0-1)	Низкий (<103) или неопределяемый		+

Хронический HBe-позитивный гепатит В

Хронический гепатит, вызванный HBV-инфекцией, обусловленной «диким» типом вируса HBV, распространен в основном в Европе и Северной Америке, но также встречается в регионах с высоким уровнем носительства HBsAg. Характеризуется постоянно повышенной активностью трансфераз и высоким уровнем виремии. В ряде случаев уже в детском возрасте развивается хронический HBeAg-позитивный ГВ. У детей, инфицированных внутриутробно или перинатально, до 18-20-летнего возраста, наблюдают фазу иммунной толерантности - нормальный уровень АЛТ, отсутствие клинических признаков болезни, минимальные гистологические изменения в печени, но наличие высокого уровня репликации ДНК HBV и циркуляцию HBeAg в крови. По достижении совершеннолетия у части этих больных происходит спонтанный клиренс HBeAg. Иммунный клиренс HBeAg может протекать бессимптомно или сопровождаться клиническими признаками ОГВ. В дальнейшем может наступить ремиссия и переход в фазу хронической HBV-инфекции с неопределяемым уровнем ДНК HBV на фоне стойкой циркуляции HBsAg в крови. Однако у значительной части лиц, инфицированных внутриутробно или перинатально, в дальнейшем развивается HBeAg-позитивный ХГВ с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови, так и не наступает сероконверсия HBeAg/анти-НВе и наблюдается прогрессирующее течение гепатита с возможным исходом в цирроз печени. Если инфицирование происходит в детском возрасте, то большинство HBeAg-позитивных детей имеют повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови, а сероконверсия HBeAg в анти-НВе обычно происходит в возрасте 13-16 лет. У пациентов, инфицированных в зрелом возрасте, заболевание характеризуется наличием клинической симптоматики, постоянно повышенной активностью АЛТ, наличием HBeAg и ДНК HBV в крови, гистологической картиной хронического гепатита. Среди пациентов всех возрастных групп с HBV- инфекцией, приобретенной в детском возрасте или во взрослом состоянии, частота спонтанной элиминации HBeAg из организма составляет от 8% до 12% в год. Частота спонтанного клиренса HBsAg составляет 0,5-2% в год. В целом из числа больных хронической HBV-инфекцией 70-80% становятся с течением времени бессимптомными носителями, а у 20-30% больных развивается прогрессирующее заболевание печени (ХГВ) и в течение 10-30 лет может сформироваться цирроз печени и ГЦК.

Хронический HBeAg-негативный гепатит В

Хронический гепатит, вызванный мутантным вариантом HBV, характеризуется наличием в крови анти-НВе, отсутствием HBeAg и более низкой концентраций HBV по сравнению с HBeAg-позитивным ХГВ. Хронический HBeAg-негативный ГВ - наиболее частая форма в Южной Европе и Азии, в Северной Европе и США он встречается у 10-40% лиц с хронической HBV-инфекцией. Течение HBeAg-негативного ХГВ характеризуется или стойко повышенной активностью АСТ и АЛТ (трехили четырехкратное превышение нормы), что наблюдают у 3-40% пациентов, или флюктуирующей активностью АСТ и АЛТ (45-65%) и редко встречающимися длительными спонтанными ремиссиями (6-15%) случаев. Переход HBeAg- негативного ХГВ в неактивную фазу вирусоносительства или самопроизвольное выздоровление почти не встречается.

Латентный вирусный гепатит B

Существует вариант хронической HBV-инфекции, при которой HBsAg не обнаруживается, однако в крови и/или ткани печени выявляют ДНК HBV. Такую HBV- инфекцию называют латентной. Часто при латентной инфекции в крови могут выявляться анти-HBcore IgG, а уровень виремии (если вирус обнаруживается в крови), как правило, низкий (менее 200 МЕ/мл), данный вариант инфекции может протекать даже при наличии в крови анти-HBs. Клиническое значение латентной HBV- инфекции пока окончательно не определено. Поскольку доказано, что длительная иммуносупрессивная терапия может привести к реактивации хронической HBV- инфекции, и в том числе возможна и активация латентной HBV-инфекции с развитием тяжелого поражения печени вплоть до фульминантного гепатита, перед началом иммуносупрессивной терапии необходимо тщательное обследование больного. При выявлении латентной HBV-инфекции необходим постоянный мониторинг уровня виремии при помощи ПЦР и биохимических тестов (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ и фракций билирубина) в ходе и после лечения. Кроме того, поскольку не исключается онкогенный потенциал латентной HBV-инфекции, при подтверждении ее наличия требуется регулярное наблюдение за больным (динамический УЗИ-контроль и определение уровня а-фетопротеина не реже 1-2 раз в год).

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В

Обследование больного хроническим гепатитом В перед началом противовирусной терапии

Перед началом противовирусного лечения у пациента обязательно должна быть определена тяжесть поражения печени путем проведения биопсии печени или неинвазивными методами определения степени фиброза. Качественное и количественное определение ДНК HBV необходимо для принятия решения о назначении лечения и его последующего мониторирования.

Обследование пациента должно также включать клинический анализ крови с обязательным подсчетом тромбоцитов и лейкоцитарной формулы, биохимические тесты: АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, билирубин и его фракции, уровень альбумина, протромбиновое время или международное нормализованное отношение, уровень альфа-фетопротеина, УЗИ органов брюшной полости.

Перед началом противовирусной терапии пациенту необходимо исключить другие причины хронического повреждения печени: исследовать маркеры вирусов гепатита С, D, ВИЧ; исключить алкогольное, аутоиммунное повреждение печени, метаболические заболевания (стеатоз, стеатогепатит) и т.д. Целесообразно исследовать антитела к HAV и в случае их отсутствия провести вакцинацию против

Показания к противовирусной терапии больных хроническим гепатитом В

Показания к противовирусному лечению для НВеAg-позитивных и для НВеAg- негативных больных ХГВ одинаковы и основываются на анализе результатов определения уровня вирусной нагрузки, активности АЛТ и тяжести поражения печени, оцениваемой при морфологическом исследовании.

Лечение рекомендуется при уровне виремии >2х10³ МЕ/мл и индексе гистологической активности или фиброза печени >1 балла по шкале METAVIR.

У больных циррозом печени противовирусная терапия необходима при любом определяемом уровне виремии независимо от активности АЛТ. У больных с уровнем виремии <2х10³ МЕ/мл и активностью печеночного процесса необходимо исключать другую возможную причину поражения печени. Пациенты с декомпенсированным циррозом и определяемым уровнем ДНК HBV требуют незамедлительного начала лечения аналогами нуклеозидов. Стойкое подавление репликации ДНК HBV у этой категории больных, как правило, ассоциируется со значительным улучшением клинического течения заболевания.

Пациенты с активным течением ХГВ: НВеАд-позитивные и НВеАд-негативные пациенты с АЛТ выше нормы в 2 раза и уровнем ДНК HBV выше 2х10⁴ МЕ/мл могут начинать противовирусное лечение без биопсии печени.

Лекарственные препараты, используемые для лечения больных хроническим гепатитом В

Для лечения ХГВ применяются препараты ИФН и аналоги нуклеозидов.

Интерферон-альфа (ИФН-а). Стандартный ИФН-а применяют в дозе 5 млн ЕД ежедневно или 10 млн ЕД 3 р/нед п/к.

Рекомендованная продолжительность лечения при HBeAg-позитивном ХГВ составляет 16-24 нед, при HBeAg-негативном ХГВ - не менее 48 нед.

ИФН-а характеризуется широким спектром нежелательных явлений, которые встречаются с различной частотой и, как правило, обратимы после прекращения лечения. ИФН-а противопоказан при декомпенсированном циррозе печени (альбумин <35 г/дл, билирубин >35 мкмоль/л, протромбиновый индекс <70%), выраженных психических нарушениях, тяжелых заболеваниях сердца, неконтролируемой артериальной гипертензии, беременности.

Пэгинтерферон-альфа-2э (ПЭГ-ИФН-а) применяется в дозе 180 мкг, ПЭГ-ИФН˄-2Ь дозируется по весу пациента - 1,5 мг/кг, инъекции выполняются 1 р/нед в течение 48 нед. Основные предикторы ответа на терапию ИФН-а - исходно высокая активность АЛТ, низкий уровень виремии, генотип вируса А или В, отсутствие цирроза.

Аналоги нуклеозидов. Механизм действия этих препаратов основан главным образом на их структурном сходстве с естественными нуклеозидами (ложные медиаторы), что позволяет им встраиваться в синтезируемую вирусом при своем размножении цепь РНК или ДНК и блокировать дальнейшее построение молекулы вируса. Препараты применяются внутрь, по 1 таблетке 1 р/сут.

Ламивудин (аналог цитидина) применяется в дозе 100 мг/сут. Более 70% препарата выводится в неизмененном виде с мочой в течение суток после приема внутрь, поэтому больным с нарушением функции почек необходима коррекция с учетом показателей клиренса креатинина согласно инструкции производителя лекарственного препарата.

Энтекавир (нуклеозидный аналог гуанозина) применяют в дозах 0,5 мг/сут натощак (для первичных больных) и 1 мг/сут (для больных с резистентностью к ламивудину и больных с декомпенсированным циррозом печени). Препарат выводится из организма преимущественно почками, поэтому у больных с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы по клиренсу креатинина.

Телбивудин (нуклеозидный аналог тимидина) применяют дозе 600 мг/сут. У больных с нарушением функции почек необходима коррекция дозы согласно инструкции.

Тенофовир (нуклеотидный аналог аденина) применяют в дозе 300 мг/сут. У больных с нарушением функции почек необходима коррекция дозы. У всех больных до начала терапии и, если имеются клинические показания, во время лечения тенофовиром рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина. У больных с риском развития нарушения функции почек следует проводить регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и концентрации фосфора в сыворотке крови. Тенофовир не следует использовать одновременно с нефротоксическими ЛС или в случае недавнего использования таких препаратов.

Критерии эффективности противовирусного лечения больных хроническим гепатитом В

Эффективность противовирусной терапии больных ХГВ оценивают по наличию биохимического, серологического, вирусологического и гистологического ответов. Эти позиции анализируются в определенных временных промежутках как во время лечения, так и после его окончания. Само определение «вирусологического ответа» отличается в зависимости от этапа противовирусного лечения и используемых препаратов [препараты ИФН или аналоги нуклеозидов].

Варианты ответа на противовирусную терапию больных хроническим гепатитом В

Биохимический ответ - нормализация активности АЛТ. Оценивается каждые 3 мес в процессе лечения и по его окончании.

Устойчивый биохимический ответ - нормальная активность АЛТ в течение не менее 1 года после окончания лечения при исследовании не реже 1 раза в 3 мес.

Серологический ответ по НВеАд (применяется только для НВеАд-позитивного ХГВ) - элиминация НВеАд с сероконверсией в анти-НВеАд.

Устойчивый серологический ответ по НВеАд - отсутствие НВеАд с сероконверсией в анти-НВе в течение не менее 1 года после окончания лечения.

Серологический ответ по HBsAg (применим ко всем категориям больных ХГВ) - клиренс HBsAg с формированием анти-HBs.

Вирусологический ответ при лечении препаратами интерферона/пэгилированного интерферона (ПЭГ-ИФН)

Вирусологический ответ - вирусная нагрузка ниже 2х10³ МЕ/мл. Оценивается на 6-м месяце лечения, по окончании лечения, через 6 и і2 мес после окончания лечения.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) - вирусная нагрузка ниже 2х 10³ МЕ/мл не менее 1 года после окончания лечения.

Вирусологический рецидив - возрастание концентрации ДНК HBV выше 2х 10³ МЕ/мл после окончания лечения (если в процессе лечения был достигнут вирусологический ответ).

Вирусологический ответ при лечении аналогами нуклеозидов

Первичная резистентность - снижение вирусной нагрузки менее чем в 10 раз (на 1 lg) от начального уровня на 3-м месяце лечения.

Вирусологический ответ - неопределяемый уровень ДНК HBV при исследовании тестом с высокой чувствительностью (не ниже 20 МЕ/мл). Оценивается каждые 3-6 мес в зависимости от тяжести поражения печени и используемого препарата. При лечении препаратами с высоким генетическим барьером (энтека-вир, тенофовир) исследование проводится 1 раз в 6 мес, при лечении препаратами с низким генетическим барьером (ламивудин, телбивудин) исследование проводится 1 раз в 3 мес. Пациентам на стадии цирроза печени исследование проводится каждые 3 мес вне зависимости от используемого препарата.

Частичный вирусологический ответ - определяемая ДНК HBV на 6-м месяце лечения, при условии, что ее концентрация снизилась более чем в 10 раз (на 1 lg) от начального уровня. Вирусологический прорыв - подтвержденное возрастание концентрации ДНК HBV более чем в 10 раз (на 1 lg) от минимального уровня, достигнутого в процессе лечения.

Генотипическая резистентность - устойчивость HBV к противовирусным препаратам, подтвержденная выявлением мутаций в геноме вируса. Необходимо указать, какая именно из мутаций устойчивости выявлена. Показания к назначению исследования см. в разделе «Определение мутаций устойчивости HBV к противовирусным препаратам».

Гистологический ответ - снижение индекса гистологической активности не менее чем на 2 единицы и отсутствие признаков усугубления фиброза.

Полный ответ на лечение - элиминация HBsAg при наличии биохимического и вирусологического ответов. Устойчивый полный ответ - отсутствие HBsAg при сохранении биохимического и вирусологического ответов в течение не менее 1 года после окончания лечения.

Стратегии лечения хронического гепатита В, выбор противовирусного препарата в соответствии с клинико-лабораторной картиной заболевания

Для лечения ХГВ применяются два класса препаратов: ИФН (стандартный или пэгилированный) и аналоги нуклеозидов.

Преимуществом ИФН-а является отсутствие генотипической резистентности к лечению, недостатками - широкий спектр противопоказаний к лечению (в том числе декомпенсированный цирроз печени) и нежелательных явлений.

Преимуществами аналогов нуклеозидов являются выраженное противовирусное действие (авиремия наблюдается в течение года в 65-80% случаев), удобный режим дозирования и низкая частота нежелательных явлений. К недостаткам этой группы препаратов относят быстрый рецидив после отмены лечения, возможность развития резистентности к лечению. Однако энтекавир и тенофовир, мощные ингибиторы HBV с высоким барьером резистентности, могут с уверенностью использоваться как препараты первой линии терапии. Остальные аналоги нуклеозидов применяются в тех случаях, когда энтекавир и тенофовир недоступны, либо в особых группах пациентов. Ламивудин из-за высокой частоты развития резистентных штаммов вируса при длительном применении не относится к препаратам выбора в лечении ХГВ. Телбивудин, мощный ингибитор HBV, демонстрирует низкую частоту развития резистентности в тех случаях, когда исходная виремия менее 2х10⁸ МЕ/мл для HBeAg-позитивных больных и менее 2х10⁶ МЕ/мл для HBeAg-негативных больных при условии наступления авиремии через 6 мес терапии.

Лечение с определенной продолжительностью проводится пэгилиро-ванным ИФН, который в связи с повышением своей доступности заменил стандартный ИФН, поскольку его применение более удобно (вводится 1 раз в неделю). 48-недельный курс лечения ПЭГ-ИФН в основном рекомендуется HBeAg-позитивным пациентам с высокой вероятностью анти-НВе сероконверсии.

Эта форма терапии также может быть назначена HBeAg-негативным пациентам с факторами прогноза успешного лечения и достижения УВО (см. выше).

Комбинация ПЭГ-ИФН с ламивудином и другими аналогами нуклеозидов не рекомендуется.

Оценка эффективности противовирусной терапии аналогами нуклеозидов при лечении больных хроническим гепатитом В

Первичное отсутствие ответа (первичная резистентность) встречается крайне редко при использовании любых аналогов нуклеозидов. В этих случаях необходимо исключить мутации вируса, которые приводят к резистентности, а затем выбрать правильную стратегию лечения.

Частичный вирусологический ответ может встречаться при лечении аналогами нуклеозидов с низким барьером резистентности (ламивудин или телбивудин). У пациентов на терапии данными препаратами при наличии частичного вирусологического ответа на 24-й неделе необходимо провести смену препарата и назначить энтекавир или тенофовир. В настоящее время ламивудин не рассматривается в качестве препарата первой линии терапии из-за его способности вызывать мутации резистентности вируса к данному препарату с дальнейшим снижением эффективности лечения и необходимостью перевода больного на другой препарат.

Наличие резистентности должно быть подтверждено количественным методом выявления ДНК HBV. Вирусологический прорыв при назначении энтекавира и тенофовира встречается крайне редко и, как правило, связан с нарушением врачебных рекомендаций.

В случае развития резистентности необходимо назначение наиболее эффективного противовирусного препарата, не обладающего перекрестной резистентностью с используемым ранее, чтобы минимизировать риск развития множественной резистентности.

В случае развития резистентности к ламивудину, телбивудину или энтекавиру следует либо заменить эти препараты на тенофовир, либо назначить тенофовир на их фоне.

Определение мутаций устойчивости вируса гепатита В к противовирусным препаратам

При возникновении некоторых точечных мутаций в гене полимеразы HBV (мутаций устойчивости) аналоги нуклеозидов теряют способность встраиваться в растущую цепь ДНК вследствие конформационного изменения локуса связывания фермента. Наиболее хорошо изученные мутации устойчивости и их влияние на чувствительность вируса к противовирусным препаратам приведены в табл. 21.6.

Таблица 21.6. Мутации устойчивости и чувствительность вируса гепатита B к противовирусным препаратам

Вариант мутаций в геноме HBV	Степень чувствительности к препарату
	ламивудин	телбивудин	энтекавир	тенофовир
M204I/V	R	R	I	S
N236T	S	S	S	I
A181T/V	R	R	S	I
A181T/V+N236T	R	R	S	R
L180+M204I/V ±I169T±V173L±M250V	R	R	R	S
L180M+M204I/V ±T184G±S202I/G	R	R	R	S

S - вирус чувствителен к препарату; R - вирус устойчив к препарату; I - чувствительность вируса к препарату снижена, возможно возникновение устойчивости.

Мутации устойчивости обозначаются номером позиции аминокислоты в домене обратной транскриптазы, причем аминокислота дикого типа указывается слева от номера, а вариант мутации устойчивости - справа.

Контроль лабораторных показателей при проведении противовирусной терапии

На фоне лечения ИФН/ПЭГ-ИФН клинический анализ крови и активность АЛТ исследуются каждый месяц, уровень тиреотропного гормона - каждые 3 мес.

При HBeAg-позитивном ХГВ кровь на наличие НВеAg, анти-НВеAg, ДНК HBV должна быть исследована на 6-м и 12-м месяцах лечения, а также через 6 и 12 мес после его окончания. Лечение можно считать успешным, если по его окончании сохраняется устойчивая сероконверсия НВеAg в анти-НВе, нормальный уровень активности АЛТ и уровень ДНК HBV ниже 2х10³ МЕ/мл. Через 12 мес после анти-НВе сероконверсии у пациентов с неопределяемым уровнем ДНК HBV необходимо исследовать HBsAg, поскольку у таких пациентов наблюдается отсроченное исчезновение HBsAg. Если пациент становится HBsAg-негативным, то необходимо обследование на анти-HBs. Если у пациентов на фоне 3-6 мес лечения ПЭГ-ИФН наблюдается быстрое снижение концентрации ДНК HBV и/или HBsAg, то вероятность успешного результата повышается.

Напротив, если у НВеAg-позитивных пациентов, получающих ПЭГ-ИФН, уровень HBsAg не снижается до уровня менее 2х10⁴ МЕ/мл или вообще не происходит какой- либо динамики его уровня к 3-му месяцу лечения, то вероятность достижения анти- НВе-сероконверсии можно считать очень низкой, что дает основания рассматривать вопрос о прекращении лечения ПЭГ-ИФН.

При НВеAg-негативном ХГВ уровень ДНК HBV в крови необходимо исследовать на 6м и 12-м месяцах лечения, а также через 6 и 12 мес после его окончания. УВО с уровнем ДНК HBV менее 2х10³ МЕ/мл обычно ассоциируется с ремиссией заболевания. Достижение неопределяемого уровня ДНК HBV можно рассматривать как идеальный вариант УВО с высокой вероятностью последующего клиренса HBsAg, определение которого необходимо выполнить через 12 мес после окончания терапии, и в случае отсутствия HBsAg в крови проводится тестирование на наличие анти-HBs.

Пациенты с УВО после терапии ПЭГ-ИФН (неопределяемый уровень ДНК HBV через 12 мес после ее окончания) должны наблюдаться длительно, поскольку сохраняется риск реактивации заболевания, хотя с каждым последующим годом этот риск уменьшается.

Правила прекращения терапии аналогами нуклеозидов у HBeAg-позитивных пациентов

Терапия аналогами нуклеозидов может быть прекращена при условии устойчивой сероконверсии НВеАд в анти-НВе при уровне ДНК HBV менее 2х 10³ МЕ/мл, нормальном значении АЛТ либо клиренсе HBsAg.

Исследование НВеAg и анти-НВе необходимо выполнять каждые 6 мес, уровень ДНК HBV должен исследоваться каждые 3-6 мес в период лечения в зависимости от применяемых препаратов. Исследование ДНК HBV должно выполняться через 3 мес от начала терапии аналогами нуклеозидов для оценки вирусологического ответа и далее каждые 3-6 мес. В период лечения энтекавиром и тенофовиром интервалы измерений уровня ДНК HBV могут быть увеличены при условии эффективности терапии и высокой комплаентности. Подавление репликации ДНК HBV до неопределяемого уровня с последующей сероконверсией НВеAg в анти-НВеAg ассоциируется с биохимическим и гистологическим ответом. В большинстве международных рекомендаций по лечению ХГВ отмечается, что лечение аналогами нуклеозидов может быть закончено через 12 мес после сероконверсии НВеAg в анти- НВе, однако у части пациентов возникает необходимость в возобновлении противовирусной терапии из-за рецидива виремии и/или обратной сероконверсии анти-НВе в НВеAg.

Длительная терапия хронического гепатита В аналогами нуклеозидов

Для того чтобы избежать резистентности к лечению, ДНК HBV не должна выявляться в крови пациента (неопределяемый уровень - менее 10-15 МЕ/мл), следовательно, мониторинг этого показателя - необходимое условие лечения.

В целом лечение аналогами нуклеозидов может/должно продолжаться длительно (до клиренса HBsAg с или без последующей сероконверсии в анти-HBs), особенно у пациентов с наличием тяжелого фиброза или цирроза печени. Так же как и при лечении ИФН, при лечении аналогами нуклеозидов необходимо контролировать HBsAg с 12-месячным интервалом после сероконверсии НВеAg в анти-НВе, но следует отметить, что клиренс HBsAg при данной терапии наблюдается редко во время или после ее окончания (не более чем в 5% случаев через 5 лет терапии).

Критерии прекращения лечения аналогами нуклеозидов у HBeAg-негативных пациентов не разработаны, лечение должно продолжаться длительно до клиренса HBsAg с или без последующей сероконверсии в анти-HBs.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов С.Л., Маев И.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. - М., 2015.

2. Карандашова И.В., Чуланов В.П. Особенности лабораторной диагностики инфекций. Вирусные гепатиты. Гепатит В. Лабораторная диагностика инфекционных болезней: справочник / Под. ред. В.П. Покровского, М.Г. Твороговой, Г.А. Шипулина. - М.: БИНОМ, 2013. - C. 62-74.

3. Лекции по инфекционным болезням / Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венгеров. - 4-е изд. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2016. - Т. 2. - С. 24-46.

4. Методические указания МУ3.1.2792-10 «Эпидемиологический надзор за гепатитом В». М. - 2011. - С. 48.

5. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 11.03.2013 № 9 «О мероприятиях, направленных на стабилизацию заболеваемости парентеральным и вирусными гепатитами в Российской Федерации»

6. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С /Под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 144 с. - Серия «Клинические рекомендации». - http://www.rosmedlib.ru / book /

7. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов С.Л., Мартынов Ю.В., Шухов В.С., Дудина К.Р., Маев И.В., Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Буеверов А.О., Федосьина Е.А., Малышев Н.А., Блохина Н.П., Никитин И.Г., Чжао А.В., Андрейцева О.И., Богомолов П.О. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В И С. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - № 6. - С. 4-60.

8. AASLD Position Paper: The Management of Acute Liver Failure: Update 2011 http://www. aasld.org/sites/default/files/guideline documents/alfenhanced.pdf

9. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection// J. Hepatol. 2012 / Vol. 57. N 1. P. 167-185.