Под лекарственным взаимодействием понимают усиление (синергизм) или ослабление (антагонизм) терапевтического эффекта при одновременном или последовательном введении двух или нескольких лекарственных препаратов (табл. 9.11).
Таблица 9.11. Взаимодействия антимикробных препаратов с лекарственными средствами других фармакологических групп
|
ЛС или группа ЛС, вступающих во взаимодействие |
Результаты взаимодействия |
|
Пенициллины |
|
|
Антикоагулянты прямого и непрямого действия, тромболитические средства, НПВС, салицилаты |
Повышение риска кровотечения (особенно с высокими дозами карбенициллина,уреидопенициллинов) |
|
Ингибиторы АПФ, калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие препараты |
Гиперкалиемия (при введении бензилпенициллина калиевой соли*) |
|
Аминогликозиды |
Взаимная инактивация при смешивании |
|
Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы |
Снижение эффективности контрацепции (особенно с амоксициллином, ампициллином, феноксиметилпе-нициллином) |
|
Антигиперлипидемические средства (холестира- мин*,колестипол) |
Уменьшение всасывания пенициллинов |
|
Метотрексат |
Усиление токсичного действия метотрексата |
|
Сульфаниламиды, хлорамфеникол |
Ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов |
|
Неомицин |
Уменьшение всасывания феноксиметилпенициллина |
|
ЦС |
|
|
Спиртсодержащие препараты, алкоголь |
Развитие дисульфирамоподобной реакции (цефопе-разон) |
|
Антикоагулянты прямого и непрямого действия, тромболитические средства, НПВС, салицилаты |
Повышение риска кровотечения (цефоперазон) |
|
Аминогликозиды, гликопептиды, петлевые диуретики и другие препараты, оказывающие нефротоксичное действие |
Повышение риска нефротоксического действия |
|
Аминогликозиды |
|
|
Аминогликозиды, при одновременном или последовательном применении двух препаратов и более |
Повышение риска ототоксичности, нефротоксичности, нервномышечной блокады |
|
Гликопептиды |
Повышение риска ототоксичности и нефротоксичности |
|
Капреомицин |
Повышение риска ототоксичности, нефротоксичности, нервномышечной блокады |
|
Полимиксин В |
Повышение риска нефротоксичности и нервно-мышечной блокады |
|
Петлевые диуретики, цисплатин |
Повышение риска ототоксичности |
|
Средства для наркоза, наркотические анальгетики, недеполяризующие миорелаксанты |
Усиление нервно-мышечной блокады, повышение риска угнетения и остановки дыхания |
|
Антимиастенические средства |
Ослабление действия антимиастенических средств |
|
Хинолоны/ фторхинолоны |
|
|
Антикоагулянты непрямого действия |
Усиление антикоагулянтного эффекта (особенно с налидиксовой кислотой) |
|
Алюминий-, кальций- и магнийсодержащие антаци-ды, магнийсодержащие слабительные, препараты цинка, висмута и железа |
Ослабление эффекта фторхинолонов при приеме внутрь |
|
Ксантины (теофиллин, аминофиллин, кофеин) |
Повышение риска токсичности ксантинов (особенно с ципрофлоксацином) |
|
Диданозин |
Уменьшение всасывания фторхинолонов |
|
ЛС или группа ЛС, вступающих во взаимодействие |
Результаты взаимодействия |
|
Циклоспорин |
Повышение концентрации циклоспорина в сыворотке крови |
|
Пероральные противодиабетические средства, инсулин |
Гипогликемия или гипергликемия |
|
НПВС |
Повышение риска возбуждения ЦНС и развития судорог |
|
Фенитоин |
Уменьшение концентрации фенитоина в сыворотке крови |
|
Макролиды |
|
|
Бензодиазепины (мидазолам, триазолам), сердечные гликозиды (дигоксин), антиаритмические средства (дизопирамид) |
Усиление действия данных препаратов |
|
Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) |
Ишемия конечностей, эрготизм с периферическим некрозом (особенно с эритромицином и кларитромицином) |
|
Противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота), ксантины (аминофиллин, кофеин, теофиллин) |
Увеличение концентрации данных препаратов в сыворотке крови и повышение риска их токсичности |
|
Блокаторы Н1-рецепторов (астемизол, терфенадин), сердечные гликозиды (дигоксин), цизаприд |
Повышение риска кардиотоксического действия (увеличение интервала Q-T, аритмия) |
|
Циклоспорин |
Увеличение концентрации данного препарата в сыворотке крови и повышение риска его нефротоксичности |
|
Рифампицин, рифабутин |
Уменьшение концентрации кларитромицина в сыворотке крови |
|
Зидовудин |
Уменьшение концентрации зидовудина в сыворотке крови (особенно с кларитромицином) |
|
Тетрациклины |
|
|
Антациды, магнийсодержащие слабительные, препараты кальция и железа, антигиперлипидемические средства (холестирамин?, колестипол) |
Ослабление всасывания тетрациклинов при приеме внутрь |
|
Барбитураты, противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин) |
Снижение концентрации доксициклина в сыворотке крови |
|
Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы |
Снижение эффективности контрацепции |
|
Антикоагулянты непрямого действия |
Повышение риска кровотечения |
|
Сердечные гликозиды (дигоксин) |
Усиление действия дигоксина при приеме тетрациклина внутрь |
|
Ретинол [Ретинола ацетат (витамин A)*] |
Повышение внутричерепного давления |
|
Метоксифлуран |
Повышение риска нефротоксичности |
|
Линкосамиды |
|
|
Средства для наркоза, наркотические анальгетики, недеполяризующие миорелаксанты |
Усиление нервно-мышечной блокады, повышение риска угнетения и остановки дыхания |
|
Адсорбирующие противодиарейные средства |
Уменьшение всасывания линкосамидов |
|
Антимиастенические средства |
Ослабление эффекта действия антимиастенических средств |
|
Макролиды, хлорамфеникол |
Ослабление действия линкосамидов |
Продолжение табл. 9.11
|
ЛС или группа ЛС, вступающих во взаимодействие |
Результаты взаимодействия |
|
Гликопептиды |
|
|
Аминогликозиды, капреомицин, полимиксины, амфотерицин В, противоопухолевые средства (кармустин, цисплатин, стрептозоцин), петлевые диуретики, салицилаты, циклоспорин |
Повышение риска ототоксичности и нефротоксичности |
|
Средства для наркоза, недеполяризующие миорелаксанты |
Усиление гипотензии и нервно-мышечной блокады |
|
Блокаторы H1-рецепторов, фенотиазины, тиоксантены |
Маскируется ототоксическое действие ванкомицина (шум в ушах, головокружение) |
|
Дексаметазон |
Уменьшение проникновения ванкомицина в СМЖ |
|
Полимиксины |
|
|
Гликопептиды |
Повышение риска ототоксичности и нефротоксичности |
|
Капреомицин |
Повышение риска ототоксичности, нефротоксичности и нервно-мышечной блокады |
|
Аминогликозиды |
Повышение риска ототоксичности, нефротоксичности и нервно-мышечной блокады |
|
Петлевые диуретики, цисплатин |
Повышение риска ототоксичности |
|
Недеполяризующие миорелаксанты |
Усиление эффекта миорелаксантов |
|
Сульфаниламиды и ко-тримоксазол [сульфаметоксазол триметоприм] (Ко-тримоксазол*) |
|
|
Антикоагулянты непрямого действия, пероральные противодиабетические средства, метотрексат |
Усиление эффектов и токсического действия этих препаратов |
|
Средства, вызывающие угнетение функции костного мозга |
Усиление лейкопенического и тромбоцитопенического эффектов |
|
Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы |
Снижение эффективности контрацепции |
|
Фенилбутазон |
Увеличение концентрации сульфаниламидов в сыворотке крови |
|
Циклоспорин |
Уменьшение концентрации данного препарата в сыворотке крови, повышение риска нефротоксического действия |
|
Пенициллины |
Ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов |
|
Прокаинамид, фенитоин |
Усиление действия данных препаратов |
|
Рифампицин, рифабутин |
Усиление выведения триметоприма |
|
Хлорамфеникол |
|
|
Средства, вызывающие угнетение функции костного мозга |
Усиление угнетения функции костного мозга |
|
Пероральные противодиабетические средства (особенно толбутамид и хлорпропамид) |
Усиление гипогликемического эффекта |
|
Эритромицин, линкосамиды |
Ослабление эффекта данных препаратов |
|
Пенициллины |
Ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов (кроме ампициллина) |
|
Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы |
Снижение эффективности контрацепции |
|
Противосудорожные средства (фенитоин) |
Увеличение концентрации фенитоина в сыворотке крови и повышение риска его токсичности |
|
Барбитураты (фенобарбитал), рифампицин, рифабутин |
Уменьшение концентрации хлорамфеникола в сыворотке крови и снижение его эффективности |
|
Цианокобаламин |
Снижение эффективности препарата |
|
ЛС или группа ЛС, вступающих во взаимодействие |
Результаты взаимодействия |
|
Фосфомицин |
|
|
Метоклопрамид и другие прокинетики |
Усиление моторики ЖКТ, уменьшение концентрации фосфомицина в сыворотке крови и выведения его с мочой |
|
Фузидовая кислота (Фузидиевая кислота*) |
|
|
Гидрокортизон |
Снижение эффективности фузидовой кислоты (Фузидиевой кислоты*) |
|
Пенициллины, ЦС |
Ослабление бактерицидного действия этих групп антибиотиков |
|
Нитроимидазолы |
|
|
Антикоагулянты непрямого действия |
Усиление эффектов этих препаратов |
|
Противосудорожные средства (фенитоин) |
Увеличение концентрации фенитоина в сыворотке крови |
|
Барбитураты (фенобарбитал) |
Снижение эффективности метронидазола |
|
Спиртсодержащие препараты, алкоголь |
Развитие дисульфирамоподобной реакции |
|
Блокаторы Н2-рецепторов (циметидин) |
Повышение концентрации метронидазола в крови |
|
Нитрофураны |
|
|
Антациды |
Ослабление всасывания нитрофуранов при приеме внутрь |
|
Противосудорожные средства (фенитоин) |
Снижение концентрации фенитоина в сыворотке крови |
|
Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы |
Снижение эффективности контрацепции |
|
Трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы, симпатомиметики (эфедрин, фенилэфрин) |
Резкое повышение АД (с фуразолидоном) |
|
Спиртосодержащие препараты, алкоголь |
Развитие дисульфирамоподобной реакции (с фуразолидоном) |
|
Налидиксовая кислота |
Ослабление эффекта налидиксовой кислоты |
|
Противотуберкулезные средства |
|
|
Производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) |
|
|
Стрептомицин |
Замедление выведения с мочой |
|
Рифампицин, рифабутин, этионамид |
Повышение риска гепатотоксичности |
|
Пиразинамид |
Усиление противотуберкулезного действия, повышение риска гепатотоксичности |
|
Этамбутол |
Замедление развития устойчивости микобактерий туберкулеза |
|
Циклосерин |
Повышение риска нейротоксичности |
|
Аминосалициловая кислота (ПАСК) |
Повышение концентрации изониазида в крови |
|
Пиридоксин |
Ослабление действия пиридоксина |
|
Антациды |
Уменьшение всасывания производных ГИНК |
|
Дисульфирам, спиртсодержащие препараты и алкоголь |
Повышение риска токсичного действия на ЦНС |
|
Кетоконазол |
Снижение концентрации кетоконазола в сыворотке крови |
|
Рифамицины |
|
|
Изониазид, этионамид |
Повышение риска гепатотоксичности |
|
Пиразинамид |
Усиление противотуберкулезного действия, повышение риска гепатотоксичности |
|
ЛС или группа ЛС, вступающих во взаимодействие |
Результаты взаимодействия |
|
Аминосалициловая кислота (ПАСК*) |
Нарушение всасывания рифампицина |
|
Аминофиллин, теофиллин |
Усиление метаболизма и клиренса этих препаратов |
|
Средства для наркоза (производные углеводородов) |
Повышение риска токсичного эффекта этих препаратов |
|
Антикоагулянты непрямого действия, перо-ральные противодиабетические средства, β-адреноблокаторы, антиаритмические средства, кортикостероиды, циклоспорин, дигоксин, дигитоксин*, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, хлорамфеникол |
Снижение эффектов этих препаратов |
|
Антациды |
Уменьшение всасывания рифамицинов |
|
ИП ВИЧ (индинавир, нелфинавир, саквинавир) |
Снижение эффектов этих препаратов, повышение риска токсичности рифамицинов |
|
Флуконазол, кларитромицин |
Повышение концентрации рифабутина в крови |
|
Аминогликозиды, фторхинолоны (см. выше) |
|
Этамбутол
|
Изониазид, фтивазид, метазид |
Замедление развития устойчивости микобактерий туберкулеза |
|
Этионамид |
Антагонизм |
|
ЛС, оказывающие нейротоксическое действие |
Повышение риска нейротоксичности (периферический и нейробульбарный невриты) |
|
Этионамид, протионамид |
|
|
Изониазид |
Повышение риска гепатотоксичности и нейротоксичности |
|
Рифампицин |
Повышение риска гепатотоксичности |
|
Этамбутол |
Антагонизм (с этионамидом) |
|
Циклосерин, спиртсодержащие препараты, алкоголь, ЛС с нейротоксическим действием |
Повышение риска нейротоксичности |
|
Пиразинамид |
|
|
Офлоксацин, ломефлоксацин |
Усиление противотуберкулезного действия |
|
Изониазид, рифампицин |
Усиление противотуберкулезного действия, повышение риска гепатотоксичности |
|
Циклоспорин |
Ослабление действия циклоспорина |
|
Противоподагрические средства |
Ослабление действия данных препаратов |
|
Циклосерин |
|
|
Изониазид, фтивазид, этионамид, протионамид, алкоголь, кофеин, дисульфирам, ЛС с нейротоксическим действием |
Повышение риска нейротоксичности |
|
Аминосалициловая кислота (ПАСК*) |
|
|
Изониазид |
Повышение концентрации изониазида в крови |
|
Рифампицин, эритромицин, линкомицин |
Нарушение всасывания этих препаратов |
|
Цианокобаламин (Витамин B12*) |
Нарушение усвоения витамина B12 (риск анемии) |
|
Капреомицин |
|
|
Аминогликозиды и другие препараты, оказывающие ототоксическое и нефротоксическое действие |
Повышение риска ототоксичности, нефротоксичности и нервномышечной блокады, повышение риска угнетения и остановки дыхания |
|
Полимиксины |
Повышение риска нефротоксичности и нервно-мышечной блокады, повышение риска угнетения и остановки дыхания |
Синергидное действие используется при выборе комбинаций антибактериальных средств с целью усиления терапевтического эффекта. В частности, облегчение захвата аминогликозидов микроорганизмами в присутствии ингибиторов синтеза бактериальной стенки является основой для их совместного применения с β- лактамными антибиотиками и гликопептидами. С другой стороны, оно может являться причиной нежелательных реакций у пациентов, получающих сопутствующую фармакотерапию (например, повышение риска нефротоксичности и ототоксичности при одновременном применении аминогликозидов или гликопептидов с петлевыми диуретиками; повышение риска геморрагических осложнений при применении β- лактамных антибиотиков с непрямыми антикоагулянтами). Вследствие лекарственного взаимодействия возможно снижение биодоступности пероральных антибиотиков (например, тетрациклинов и фторхинолонов под влиянием антацидов). Большое число лекарственных взаимодействий макролидов (прежде всего эритромицина и кларитромицина) и рифампицина обусловлено их способностью влиять на цитохром Р-450 в печени и изменять метаболизм других ЛС.
Нежелательные последствия лекарственных взаимодействий развиваются в 3-5% случаев при одновременном приеме 2-5 препаратов. Их риск значительно повышается при увеличении числа препаратов более 5, у больных старше 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому одним из наиболее действенных методов уменьшения вероятности лекарственных взаимодействий является предупреждение полипрагмазии.
Данные о лекарственном взаимодействии антимикробных препаратов с препаратами, оказывающими прямое противовирусное действие на HCV, можно получить на сайте http://www.hep-druqinteractions.org.
Применение антибактериальных препаратов при беременности и грудном вскармливании
Рациональное и эффективное применение антибиотиков во время беременности предполагает выполнение следующих условий.
• Необходимо использовать ЛС только с установленной безопасностью применения при беременности, с известными путями метаболизма (критерии ББА).
• При назначении препаратов следует учитывать срок беременности: ранний или поздний. Поскольку срок окончательного завершения эмбриогенеза установить невозможно, то необходимо особенно тщательно подходить к назначению антибиотиков до 5 мес беременности.
• В процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода.
Если нет объективной информации, подтверждающей безопасность применения ЛС, включая антибиотики, при беременности или грудном вскармливании, назначать их данным категориям пациентов не следует.
Во всем мире широко пользуются следующими категориями риска применения лекарств при беременности, разработанными FDA.
А - в результате адекватных строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного действия на плод в I триместре беременности (и нет данных, свидетельствующих о подобном риске в последующих триместрах).
В - изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.
С - изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.
D - имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.
X - испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением ЛС у беременных, превышает потенциальную пользу.