Эндометриоз (код по МКБ-10 - N80) - процесс, при котором за пределами полости матки происходит разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию. Однако с позиций современных представлений о патологии и морфологии наружного генитального эндометриоза его более правильно определять как заболевание, характеризуемое присутствием эктопического эндометрия в сочетании с признаками клеточной активности в местах поражения и разрастание его, приводящее к образованию спаек и/или нарушению физиологических процессов.
Наружный генитальный эндометриоз возникает у 5-10% женщин репродуктивного возраста, частота его выявления при лапароскопии, в том числе проводимой в целях уточнения причины бесплодия, колеблется от 20 до 50%. Средний возраст женщин при установлении диагноза составляет 27,2±7,5 года, начала заболевания - 20,1±6,8 года. В России заболевание занимает 3-е место в структуре гинекологической заболеваемости после воспалительных процессов и миомы матки и составляет 10% в структуре общей заболеваемости, приводя к функциональным и структурным изменениям в репродуктивной системе женщин и снижая качество жизни в связи с болевым синдромом, бесплодием, боязнью рецидива, длительного медикаментозного лечения и его побочных эффектов.
Этиология и патогенез
Факторы, способствующие развитию эндометриоза, - ухудшение экологии, снижение иммунитета, стресс, алкоголь, ранние, обильные и длительные менструации, обструктивные пороки развития, внутриматочные спирали, спонтанные и арти-фициальные аборты. В свою очередь, препятствуют развитию заболевания дефицит эстрогенов, гормональная контрацепция, уменьшение стрессов, физическая активность.
По данным многочисленных исследований, патогенез эндометриоза рассматривается с точки зрения иммуновоспалительной реакции тканей в ответ на выживание и рост эндометриоидных клеток в условиях гиперэстрогении, что сопровождается чрезмерной продукцией провоспалительных цитокинов, простагландинов и т.д. и приводит к формированию болевого синдрома и бесплодия. Эстрогены способствуют выживанию и персистированию эндометриоидных поражений, так как оказывают модулирующее влияние на иммунные воспалительные процессы. Эктопическое расположение ткани эндометрия вызывает хронический воспалительный процесс, зависимый от влияния эстрогенов.
Эндометриоз и бесплодие
Несмотря на углубленные исследования проблемы связанного с эндометриозом бесплодия, сформированы отдельные гипотетические механизмы взаимосвязи этих состояний, к которым относятся: нарушения анатомии тазовых органов за счет процесса спайкообразования, эндокринные нарушения, патологические гормональные и клеточноопосредованные функции эндометрия, изменение функции париетальной и висцеральной брюшины, отсутствие овуляции, гиперэстрогения, хроническое воспаление и иммунные нарушения. Среди выявленных молекулярных механизмов бесплодия при эндометриозе следует отметить его многоуровневое негативное влияние на последовательные этапы формирования ооцитов, процессы оплодотворения, раннего эмбриогенеза и имплантации.
Нарушения рецептивности эндометрия (снижение экспрессии молекул адгезии, дисрегуляция экспрессии генов секреторной трансформации, предецидуализация эндометрия вследствие повышенного синтеза простагландинов) приводят к нарушению процесса имплантации и так называемому эндометриальному бесплодию. При этом эндометрий пациенток с наружным генитальным эндометриозом может иметь нормальную гистологическую структуру, но содержать изменения на молекулярном уровне в период «окна имплантации».
Эндометриоз приводит к альтерации функции ооцита, сперматозоида, эмбриона, эндометрия вследствие дефектного синтеза факторов роста, рецепторов, что приводит к нарушению трансдукции. Полагают, что при проведении ЭКО происходит освобождение гамет и эмбрионов от негативного влияния про-воспалительных компонентов перитонеальной жидкости. Прогрессирование наружного генитального эндометриоза ухудшает прогноз наступления беременности.
Золотой стандарт диагностики эндометриоза - оперативное вмешательство, преимущественно эндоскопическим доступом, с последующим патоморфологическим исследованием удаленной ткани в целях подтверждения диагноза, установления стадии заболевания и выработки тактики ведения.
Классификация
Существуют различные классификации эндометриоза: по происхождению, глубине поражения, анатомическим проявлениям, локализации и площади поражения, сопутствующему спаечному процессу, по морфофункциональным особенностям, этиологии и патогенезу, по анатомическим характеристикам и необходимому объему вмешательства.
Клиническая картина наружного генитального эндометриоза зависит от локализации процесса, длительности его течения, формы и распространенности, сопутствующих заболеваний. Однако не всегда имеется корреляция между выраженностью симптоматики, локализацией и распространенностью патологического процесса.
Клиническая картина и диагностика
Эндометриоз следует заподозрить у женщин со сниженной детородной функцией, дисменореей, меноррагиями, болями при половой жизни (диспареуния), синдромом хронической тазовой боли. На ранних стадиях или при малых формах течение может быть бессимптомным.
Лечение эндометриоз-ассоциированного бесплодия
В Российских клинических рекомендациях «Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация» 2013 г. и «Эндометриоз» 2016 г. регламентируются этапы ведения, большой раздел рекомендаций посвящен лечению бесплодия у женщин с эндометриозом. В рекомендациях присутствуют четкие алгоритмы обследования пациенток и описана тактика ведения таких пациенток, в том числе медикаментозная терапия.
Хирургический этап
Первый этап - эндоскопическая диагностика, биопсия (при необходимости), хирургическое вмешательство с удалением пораженной ткани (кист яичников, лазеро- , криоили термодеструкция очагов эндометриоза, разделение спаек) с максимальным сохранением яичниковой ткани, а точнее - овариального резерва для женщин детородного возраста, планирующих реализацию репродуктивной функции. Абляция эндометриоидных очагов в сочетании с адгезиолизисом в целях улучшения фертильности при минимальной и умеренной степенях эндометриоза более эффективна по сравнению с диагностической лапароскопией.
При распространенных формах наружного генитального эндометриоза операция должна выполняться специализированной бригадой хирургов в целях оптимизации объема операции. Неудовлетворительные результаты проводимого лечения при тяжелых формах инфильтративного эндометриоза, наличие резидуального эндометриоза, а также отсутствие статистически убедительных данных о значительном улучшении репродуктивной функции женщин после перенесенных «паллиативных» операций привели к расширению показаний для более радикальных операций на органах малого таза при этой форме заболевания. Любое паллиативное вмешательство приводит к быстрому распространению процесса с усугублением болевого синдрома и необходимости повторной операции, всегда более сложной и травматичной.
Важным компонентом ведения больных после операции является профилактика развития спаек ввиду того, что у данной категории больных отмечается крайне высокий риск их развития. В связи с этим целесообразно как можно более раннее начало применения препаратов, воздействующих на новообразованную рыхлую структуру соединительной ткани спаек, одним из которых является бовгиалуронидаза азоксимер [24].
Особенности хирургического вмешательства при эндометриоз-ассоциированном бесплодии
Хирургический этап лечения бесплодия при наличии эндометриоза заключается в восстановлении нормальных анатомических взаимоотношений органов малого таза и удалении эндометриоидных кист яичников. Проведение повторных операций, направленных на восстановление естественной фертильности, нецелесообразно и лишь неоправданно затягивает применение методов ВРТ.
Спорным и не всегда оправданным является удаление позадишеечного эндометриоидного инфильтрата при отсутствии болевого синдрома как этапа подготовки к ЭКО. Операция сопровождается высоким риском послеоперационных осложнений без существенного влияния на частоту наступления беременности.
Эффективность хирургического лечения аденомиоза доказана только для узловых форм заболевания.
Доступ хирургического лечения должен быть лапароскопическим, исключением могут быть только тяжелые формы эндометриоза или наличие противопоказаний для проведения лапароскопии.
Медикаментозная терапия эндометриоза
Терапевтический подход к лечению эндометриоз-ассоцииро-ванного бесплодия должен основываться на возрасте, состоянии овариального резерва, стадии эндометриоза, количестве предшествующих оперативных вмешательств, продолжительности бесплодия. При этом необходимо учитывать риски, побочные эффекты и стоимость лечения. При минимальном поражении, проходимых маточных трубах, молодом возрасте женщины и фертильной сперме мужа назначение медикаментозной терапии после оперативного вмешательства не всегда оправдано.
Аргументом в пользу необходимости назначения гормональной терапии после хирургического лечения служит частота рецидивов: 15-21% через 1-2 года, 36-47% через 5 лет и 50-55% через 5-7 лет. Поскольку, как и в случае хирургического лечения, частота рецидива симптомов после прекращения медикаментозной терапии достаточно высока, к первой линии препаратов следует относить только те из них, которые могут использоваться длительно.
Лечение эндометриоз-ассоциированного бесплодия предусматривает следующие цели:
• уменьшение интенсивности болей;
• предотвращение прогрессирования и рецидива заболевания;
• сохранение фертильности;
• подготовка к беременности: восстановление рецепторного поля эндометрия, уменьшение прогестеронорезистентности, улучшение качества ооцитов.
Гормональное лечение может быть использовано в качестве эмпирической терапии у пациенток с симптомами, свидетельствующими с большой степенью вероятности о наличии эндометриоза.
Патогенетическая основа гормональной терапии - временное угнетение функции яичников с моделированием состояния псевдоменопаузы (медикаментозная кастрация) с помощью препаратов аналогов ГнРГ (агонистов или антагонистов), ингибиторов ароматазы или состояния псевдодецидуализации с последующей атрофией очагов эндометриоза за счет воздействия прогестагенов (перорально или внутриматочно), селективных модуляторов прогестероновых рецепторов.
Цель лечения гормональными препаратами - не только снизить уровень эстрогенов, но и уменьшить пролиферацию очагов, оказать противовоспалительный, антиангиогенный и проапоптотический эффект, что можно осуществить с помощью некоторых гестагенов (зависит от типа гестагена, дозы и режима приема), агонистов ГнРГ (которые также нельзя применять длительно в связи с выраженными нежелательными явлениями, вызванными эстрогендефицитом - снижением минеральной плотности костной ткани и вазомоторными симптомами).
Для пациентки с бесплодием должна быть назначена медикаментозная терапия для улучшения прогноза наступления беременности. Время ожидаемого зачатия не должно превышать 1 года, и в случае отсутствия беременности пациентке должно быть рекомендовано ЭКО.
В настоящее время предпочтение отдается некоторым про-гестагенам и агонистам ГнРГ.
Пероральные прогестагены
К терапии первой линии для лечения и профилактики рецидива эндометриоза относят монотерапию прогестагенами. Про-гестагены оказывают прямое влияние на эндометриоидные очаги, тормозят рост эндометриоидной ткани, стимулируют децидуальную перестройку и в конечном счете вызывают атрофию эндометрия.
Терапия прогестагенами должна осуществляться в непрерывном или пролонгированном циклическом режиме, чтобы не только устранить симптомы боли, но и предотвратить развитие новых поражений и осуществить регресс уже имеющихся очагов, опять-таки помня о том, что пациентка с бесплодием пришла решать вопрос наступления беременности, а длительная терапия будет осуществляться после родоразрешения и окончания грудного вскармливания.
Возможно использование дидрогестерона по 20-30 мг в день как в непрерывном режиме, так и в пролонгированном циклическом: с 5-го по 25-й день менстурального цикла. В связи с наличием двух режимов терапии эндометриоза дидрогестерон является уникальным гестагеном, предоставляющим дополнительный выбор врачу и пациенткам.
С точки зрения репродуктолога наиболее обоснованным является использование в качестве препарата 1-й линии дидрогестерона, так как это единственный гестаген, в отношении которого высказаны предположения о повышении шансов на наступление беременности при эндометриозе. Если женщина после операции при эндометриозе планирует вскоре зачать ребенка, то дидрогестерон не подавляет овуляцию, при этом вероятность наступления беременности у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием повышается. Дидрогестерон доказанно снижает риск спорадического и привычного невынашивания беременности при недостаточности лютеиновой фазы. Его прием целесообразен во время беременности, так как при эндометриозе риск самопроизвольной потери повышен в 1,7-3 раза (прочие одобренные для лечения эндометриоза гестагены противопоказаны при беременности). Дидрогестерон не подавляет овуляцию, поэтому может назначаться женщинам, планирующим беременность. Он также может повышать вероятность успешной беременности.
Также с целью лечения эндометриоза возможно применение диеногеста, не имеющего андрогенного, эстрогенного или глюкокортикоидного действия. Его способность вызывать секреторную трансформацию эндометрия выше, чем у многих других прогестагенов, его отличает также выраженное антиэстрогенное воздействие на эндометрий. Кроме того, препарат не имеет эти-нильного радикала, который называют «ядом для печени», и является метаболически нейтральным, что также крайне важно для длительного использования при эндометриозе. Диеногест в минимальной эффективной дозе 2 мг в сутки блокирует овуляцию благодаря апоптозу клеток гранулезы растущего фолликула, вызывает умеренное снижение уровней ФСГ и ЛГ. Уровень эстрадиола находится в пределах терапевтического окна, позволяющего избежать симптомов эстрогенного дефицита при сохранении выраженного антипролиферативного эффекта. Стоит отметить, что из-за блокирования овуляции наступление беременности во время приема диеногеста затруднено. Препарат противопоказан при наступлении беременности, а опыт применения диеногеста беременными очень ограничен.
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
Препараты этой группы эффективно ингибируют синтез эндогенных гонадотропинов, приводят к гипоэстрогении, атрофии эндометрия и аменорее.
Однако длительное использование препаратов агонистов ГнРГ приводит к развитию множественных симптомов эстро-генного дефицита, таких как приливы, бессонница, сухость влагалища, снижение либидо и потеря костной массы до 13% в течение 6 мес, которая лишь частично обратима после прекращения терапии. Согласно современным рекомендациям, препараты агонистов ГнРГ не должны использоваться в течение любого отрезка времени без эстроген-прогестагенной, так называемой терапии прикрытия, гормональной терапии (комбинации натурального эстрогена и прогестагена).
Препараты агонистов ГнРГ относят ко второй линии терапии, которые следует назначать женщинам, не отвечающим на терапию прогестагенами или имеющим рецидив заболевания [1, 2].
В случаях распространенного эндометриоза после оперативного лечения показано назначение препаратов агонистов ГнРГ с последующим вступлением в протокол ЭКО.
Эндометриоз-ассоциированное бесплодие и вспомогательные репродуктивные технологии
Кумулятивная частота наступления беременности в течение первого года ожидаемого зачатия, а именно после завершения комбинированного лечения наружного генитального эндоме-триоза, не превышает 50% даже при минимальных формах эндо-метриоза и снижается на 4% каждый последующий год даже при благоприятном прогнозе реализации репродуктивной функции. При более тяжелой стадии поражения кумулятивная частота наступления беременности, как правило, не превышает 20%.
Среди обращающихся в центры ВРТ для проведения ЭКО более 30% имеют в анамнезе оперативное вмешательство по поводу наружного генитального эндометриоза.
В рекомендациях ASRM (American Society for Reproductive Medicine) однозначно отмечено, что подход к женщинам с эндометриоз-ассоциированным бесплодием должен быть комбинированным. У женщин с минимально выраженным эндометриозом лапароскопия не повышает вероятность наступления беременности. У женщин моложе 35 лет со стадией эндометри-оза I-II после медикаментозной подготовки можно предложить на первом этапе инсеминацию спермой партнера. Однако у женщин старше 35 лет нужна более активная тактика лечения - ЭКО [19].
ВРТ должны быть рекомендованы женщинам с эндометриоз-ассоциированным бесплодием в случаях, когда дополнительно к диагнозу «эндометриоз» имеются трубный фактор, мужское бесплодие или другие методы лечения бесплодия оказались неэффективны. ЭКО может быть предложено пациентке также в случае наличия у нее глубокого инфильтративного эндоме-триоза, потому что чаще всего глубокий инфильтративный эндометриоз сочетается с перитонеальным эндометриозом и аденомиозом, значительно снижая шансы женщины на самостоятельную беременность.
Не вызывает сомнений то, что в предгравидарном лечении желательно отдавать предпочтение дидрогестерону, поскольку это единственный гестаген, в отношении которого высказаны предположения о повышении шансов на наступление беременности при эндометриозе.
При тяжелой степени бесплодия, обусловленного эндоме-триозом, эффективна комбинированная тактика: хирургическое вмешательство с удалением пораженной ткани (эндометриозом яичника, деструкция очагов эндометриоза, разделение спаек) и максимальным сохранением овариального резерва, последующее назначение медикаментозной терапии: диеногест (на 4-6 мес в зависимости от тяжести эндометриоза) или препараты агонистов ГнРГ. Отказ от выжидательной тактики и использование гонадотропинов для стимуляции овуляции значительно увеличивают частоту наступления беременности.
Таким образом, показаниями к использованию методов ВРТ непосредственно после завершения двухэтапного (оперативного и медикаментозного) лечения эндометриоза являются: сочетание наружного генитального эндометриоза с трубноперитонеальным фактором, субфертильная сперма мужа, возраст женщины более 35 лет, длительный анамнез бесплодия при безуспешности других методов лечения.
Эндометриоидные кисты яичников и вспомогательные репродуктивные технологии
При эндометриоидных кистах яичников важно желание пациентки сохранить фертильность, чтобы определить объем вмешательства и при возможности сохранить яичники и их функцию. Перед проведением операции необходимо обследование, включающее определение онкомаркеров, ультразвуковое исследование с допплерографией в целях соблюдения онкологической настороженности. Лапароскопическая цистэктомия рекомендована при размерах кист более 3 см в целях уточнения диагноза, уменьшения риска инфекции, улучшения доступа к созревающим фолликулам при проведении трансвагинальной пункции, исключения отрицательного воздействия содержимого кисты на процессы овуляции и оплодотворения. Вместе с тем необходимо учитывать высокую вероятность снижения овариального резерва. Наличие в анамнезе оперативного вмешательства на яичниках с гистологически подтвержденным диагнозом эндометриомы (частота рецидивов достигает 30%) может стать основанием для пересмотра решения о хирургическом лечении при небольших размерах кист. В случае невозможности исключить злокачественный процесс оперативное вмешательство проводится при любых размерах образования.
С учетом высокой частоты рецидивирования кист, рисков снижения овариального резерва женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использование методов ВРТ в самые короткие сроки после оперативного лечения, в том числе и в целях криоконсервации ооцитов или эмбрионов и последующего использования собственного генетического материала для реализации репродуктивной функции, таким образом, исключая период выжидания после операции для наступления самостоятельной беременности, особенно в случаях сочетанного бесплодия (наличия мужского фактора).
Аденомиоз и вспомогательные репродуктивные технологии
Внутренний эндометриоз представляет собой доброкачественный патологический процесс, характеризуемый появлением в миометрии эпителиальных (железистых) и стромальных компонентов, имеющих эндометриальное происхождение. Макроскопически аденомиоз проявляется в увеличении матки различной степени выраженности, ячеистости ее стенки и гиперплазией мышечной ткани. В зоне поражения возможно появление кистозных полостей, заполненных геморрагическим содержимым.
При аденомиозе выделяют диффузную, узловую и очаговую формы. Основное различие между очаговой и узловой формами заключается в четкой выраженности границ эндометриоидного поражения при узловой форме.
При аденомиозе I-II стадии распространения не требуется дополнительного лечения перед ЭКО.
При распространенных формах аденомиоза оперативное лечение показано только при наличии узловой формы. Консервативное лечение при наличии очаговой и диффузной форм с использованием препаратов агонистов ГнРГ, ЛНГ-содержащей системы, дидрогестерона, диеногеста проводится длительно (не менее 12 мес).
Считается, что частота наступления беременности у пациенток с аденомиозом III-IV стадии не превышает 10-15%, так как ни один из видов лечения не позволяет создать благоприятных условий имплантации в связи с выраженными нарушениями рецептивности. Необходимо информировать женщину о низкой вероятности наступления беременности и возможности реализации репродуктивной функции с использованием суррогатного материнства.
Таким образом, тактика ведения женщин с наружным генитальным эндометриозом должна основываться на стадии распространения заболевания, длительности его течения, предшествующей терапии, вовлеченности в патологический процесс яичников и соседних органов, а также на репродуктивных задачах.
Список литературы
1. Адамян Л.В. Эндометриоз. Диагностика, лечение и реабилитация / Клинические рекомендации по ведению больных. М., 2013.
2. Эндометриоз. Клинические рекомендации. М., 2016.
3. Адамян Л.В. Эндометриоз. Диагностика, лечение и реабилитация / Клинические рекомендации по ведению больных. М., 2013.
4. Краснопольская К.В. Клинические аспекты лечения бесплодия в браке / К.В. Краснопольская, Т.А. Назаренко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.
5. Подзолкова Н.М. Наружный генитальный эндометриоз: взгляд репродуктолога // Н.М. Подзолкова, Ю.А. Колода, В.В. Коренная // Фарматека. 2012. № 12. С. 64-71.
6. Ferrero S. et al. Aromatase and endometriosis: estrogens play a role // Annual New York Acad. Science. 2014. Vol. 1317. P. 17-23. "
7. Koch J. еt al. Endometriosis and infertility a consensus statement from ACCEPT (Australasian CREI Consensus Expert Panel on Trial evidence) // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2012. Vol. 52, N 6. P. 513-522.
8. Da Broi M.G. et al. Oxidative stress and oocyte quality: ethio-pathogenic mechanisms of minimal/mild endometriosis-related infertility // Cell Tissue Res [Digital source]. 2016. Vol. 364, N 1. P. 1-7.
9. Polat M. et al. In vitro fertilization for endometriosis-associated infertility // Womens Health (Lond Engl). 2015. Vol. 11, N 5. P. 633-641.
10. Bratila E. еt al. The assessment of immunohistochemical profile of endometriosis implants, a practical method to appreciate the aggressiveness and recurrence risk of endometriosis // Rom. J. Morphol. Embryol. 2015. Vol. 56, N 4. P. 1301-1307.
11. Коган Е.А. Морфологический и молекулярный субстрат нарушения рецептивности эндометрия у бесплодных пациенток с наружным генитальным эндометриозом // Акушерство и гинекология. 2014. № 8. С. 47-52.
12. Endometriosis: diagnosis and management. NICE guidline 2017.
13. Leyland N. et al. Endometriosis: Diagnosis and Management // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2010. N 244. P. 19-21.
14. Management ofwomen with endometriosis / ESHRE Endometriosis Guideline Development Group // Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology. 2013. P. 57-62.
15. Bulun S.E. Endometriosis // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 101, N 4. P. 1031-1037.
16. Мельников М.В. и др. Диагностика и тактика хирургического лечения инфильтративного эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста. 2012. N 7.
17. Somigliana E., Garcia-Velasco J.A. Treatment of infertility associated with deep endometriosis: definition of therapeutic balances // Fertility and Sterility. 2015. Vol. 104, N 4. P. 764-770.
18. Endometriosis and infertility: a committee opinion. Practice committee of the American Society for Reproductive Medicine // Fertil. Steril. 2012. Vol. 98, N. 3. P. 591-598.
19. Ota Y., Kurashiki, J. Postoperative treatments with progestins and prevention of endometriosis recurrence: effectiveness of dienogest and combined oral contraceptives (COCs) // VIII International Congress on Reproductive Medicine. Jan. 2014.
20. Ota Y. et al. Long-term administration of dienogest reduces recurrence after excision of endometrioma // JEPPD. 2015. Vol. 7, N. 2. P. 63-67.
21. Герасимов А.М. и др. Влияние диеногеста на морфофункциональное состояние эндометрия при наружном генитальном эндоме-триозе // Гинекология. 2014. Т. 16, № 3. С. 3-6.
22. Campo S. et al. Adenomyosis and infertility // Reprod. Biomed. Online. 2012. Vol. 24, N 1. P. 35-46.
23. Кононов С.Н., Шкляр А.А., Козаченко А.В., Адамян Л.С. Формирование спаек при эндометриозе и пути их профилактики (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2015. № 2.