Дисплазия шейки матки (CIN, плоскоклеточное и интра-эпителиальное поражение) - это патологический процесс, при котором в толще покровного эпителия шейки матки появляются клетки с различной степенью атипии и нарушается способность клеток к дифференцировке.
Код по МКБ-10
• N87 Дисплазия шейки матки. Исключена карцинома in situ шейки матки.
• D06 Карцинома in situ шейки матки. CIN III степени.
Эпидемиология
Данные относительно распространенности неинвазивных заболеваний шейки матки ограничены информацией, поступающей из стран с развитыми качественно контролируемыми скрининговыми программами. По оценкам, к 2015 г. в Европе ежегодное количество новых предраковых поражений высокой степени, связанных с ВПЧ, варьировало от 263 227 до 503 010 случаев CIN II+.
Классификация
За последние несколько десятилетий концепция предра-ка шейки матки претерпевала неоднократные изменения, что логично отражалось в изменении морфологической терминологии и классификаций.
В 2012 г. консенсусом коллегии американских патологов и американского общества кольпоскопии и цервикальной патологии (CAP/ASCCP) рекомендована унифицированная гистопатологическая номенклатура с единым набором диагностических терминов для всех ВПЧ-ассоциированных преинвазивных поражений нижнего отдела генитального тракта. Эта номенклатура отражает текущие знания биологии ВПЧ, оптимальна для использования доступных биомаркеров и содействует ясной коммуникации различных медицинских специалистов. Рекомендованная терминология - LSIL и HSIL, которые могут в дальнейшем быть классифицированы в соответствии с «intraepithelial neoplasia» субкатегориями. Эта терминология знакома клиницистам, поскольку она соответствует терминологии TBS, используемой для цитологических заключений.
Этиология и патогенез
Инфекция ВПЧ - ключевой фактор развития плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и РШМ.
LSIL (ВПЧ, CIN I) могут быть вызваны ВПЧ как высокого, так и низкого онкогенного риска, являются проявлением продуктивной вирусной инфекции и имеют доброкачественный характер (см. главу 13.1 «Папилломавирусная инфекция половых органов»). Многие CIN I отражают транзиторную вирусную инфекцию и в течение нескольких месяцев спонтанно регрессируют.
HSIL (CIN II и CIN III) - это поражения с высокой вероятностью интеграции вируса в геном клетки, являются следствием персистирующей инфекции онкогенными типами ВПЧ и признаны истинными предшественниками рака. В процессе опухолевой трансформации инфицированные клетки избыточно экспрессируют ранние вирусные протеины Е6 и Е7, которые продлевают жизнь клеток. Эти клетки сохраняют способность пролиферировать; нормальный клеточный механизм, который защищает клетки от мутации, подавляется. Аккумуляция мутаций приводит к морфологическим изменениям, которые ведут к предраку и РШМ, влагалища и вульвы.
Наблюдения за нелечеными HSIL свидетельствуют, что 30-летний риск прогрессии этих поражений в инвазивный рак равен 30%. К числу кофакторов цервикального канцерогенеза у ВПЧ-инфицированных женщин относят ВИЧ-инфекцию, курение, длительное использование гормональных контрацептивов, многократные роды.
Клиническая картина
Течение бессимптомное, специфические жалобы отсутствуют.
Диагностика
Диагностика предраковых поражений шейки матки (HSIL) - задача цервикального скрининга. Основные методы скрининга: цитологическое исследование (Пап-тест) и ВПЧ-тестирование. Кольпоскопия и биопсия относятся к методам уточняющей диагностики.
Цитологическое исследование. Основными цитологическими признаками, позволяющими провести дифференциальную диагностику реактивных изменений эпителия, дисплазии и рака, являются изменения в ядрах (изменение размера и формы ядра, ядерный полиморфизм, увеличение плотности ядерной окраски, увеличение числа митозов и атипичные митозы).
Методика получения материала для исследования, интерпретация результатов и новые цитологические технологии описаны в главе «Цитологическое исследование».
ВПЧ-тестирование (описание методики см. в главе 13.1 «Папилломавирусная инфекция половых органов»). Обоснованием для использования ВПЧ-тестов в программах скрининга является их высокая чувствительность, значительно превышающая чувствительность Пап-теста. Однако ВПЧ-тест уступает Пап-тесту в специфичности, поскольку выявляет вирус, но не информирует о наличии дисплазии и рака.
На основании результатов многих крупных международных исследований сформулированы следующие рекомендации по применению теста на ВПЧ в скрининге РШМ: в первичном скрининге в сочетании с цитологическим исследованием или в качестве самостоятельного теста; при ведении пациенток с неясными результатами Пап-теста (ASC-US) и LSIL; для наблюдения пациенток после лечения HSIL.
Государственные контролирующие организации в США, Австралии, многих странах Евросоюза одобрили применение ДНК ВПЧ-теста для первичного скрининга РШМ.
Кольпоскопическое исследование (описание методики см. в главе 3.2 «Кольпоскопия»). Показанием к кольпоскопическому исследованию являются аномальные результаты Пап-теста, наличие подозрительных визуальных аномалий и выявление онкогенных типов ВПЧ. Основная задача кольпоскопии - определить наличие поражения, его локализацию, размеры, указать место и способ биопсии, выбрать метод лечения.
LSIL характеризуются тонким ацетобелым эпителием с нечеткими, неровными краями, нежной мозаикой, нежной пунктацией, неравномерным прокрашиванием раствором Люголя. HSIL кольпоскопически представлены плотным ацетобелым эпителием с четкими ровными краями, грубой пунктацией, грубой мозаикой. Эти поражения всегда йоднегативны. Наличие атипических сосудов, хрупкого эпителия, некротических участков и изъязвлений позволяют заподозрить инвазивный рак.
Биопсия. Биопсия прицельная (биопсийными щипцами) или расширенная (петлевая эксцизия ЗТ/электроконизация) всегда должна выполняться под контролем кольпоскопа. Выбор метода биопсии зависит от степени тяжести поражения, типа ЗТ и возраста пациентки. Гистологическое исследование завершает диагностику заболевания шейки матки. Градация тяжести поражения зависит от расположения недифференцированных клеток.
CIN I - недифференцированные клетки, располагаются в нижней трети эпителия; CIN II - занимают нижние две трети эпителиального пласта; CIN III - занимают более двух третей толщи эпителиального пласта или всю его толщину, но инвазия в подлежащую строму отсутствует.
Поскольку категория CIN II является неопределенным диагнозом с плохой воспроизводимостью и включает поражения, которые являются как морфологическими проявлениями продуктивной ВПЧ-инфекции (LsIL), так и предраковыми, для внесения ясности рекомендуется иммуногистохимическое исследование экспрессии белка p16. CIN II p16-позитивные должны быть классифицированы как HSIL, негативные - как LSIL.
Возможности скрининга для выявления заболевания
РШМ идеально отвечает требованиям к заболеваниям, подлежащим высокоэффективному и экономически целесообразному скринингу:
1) высокая заболеваемость;
2) визуальность формы;
3) длительный период прединвазивной стадии - в среднем 8-10 лет и более;
4) достаточно чувствительные, специфичные и недорогие скрининговые тесты (Пап- тест, ВПЧ-тест).
Тактика ведения
У молодых женщин с LSIL в биоптате (признаки ВПЧ, CIN I, CIN II p16-негативные) и удовлетворительной кольпоскопией (ЗТ полностью визуализируется) предпочтителен выжидательный менеджмент с цитологией через 6, 12 и 24 мес. Интенсивное наблюдение является важным ввиду небольшого риска нераспознанного поражения высокой степени в этой группе. При сохранении CIN I более 18-24 мес показано деструктивное или эксцизионное лечение, в зависимости от типа ЗТ.
Гистологический диагноз HSIL (CIN II р16-позитивные, CIN III) должен сопровождаться эксцизионным лечением, за исключением этих поражений у беременных. Глубина эксцизии определяется типом ЗТ. Беременных женщин с HSIL наблюдают с помощью Пап-теста и кольпоскопии 1 раз в 3 мес до послеродового периода. Эксцизию во время беременности выполняют только при подозрении на инвазивное заболевание.
Лечение
Цели лечения
Удаление патологически измененной ткани.
Показания к госпитализации или амбулаторному лечению
Лечение проводят в амбулаторных условиях под местной анестезией.
Немедикаментозное лечение
Принципы лечения: лечить под контролем кольпоскопа, лечить всю ЗТ, лечить на глубину не менее 7 мм, наблюдать после лечения.
Используют методы абляции (электро/радио-, криолазер-) и методы эксцизии (электро/радио-, ножевая) - см. главу 22.3 «Оперативные вмешательства на шейке матки». Выбор конкретного метода зависит от тяжести поражения, типа ЗТ, возраста пациентки, желания планировать беременность, данных анамнеза, оснащенности клиники и опыта врача.
Абляция противопоказана, если ЗТ полностью не визуализируется (3-го типа), при наличии рецидивирующего поражения, подозрении на железистое поражение, расхождении данных Пап-теста и биопсии. Для лечения HSIL предпочтительны методы эксцизии, позволяющие провести гистологическое исследование всей ЗТ и исключить инвазивный рак.
Медикаментозное лечение
Медикаментозное лечение плоскоклеточных интраэпителиальных поражений отсутствует.
Оценка эффективности лечения
Оценка эффективности лечения HSIL проводится через 6 и 12 мес после деструкции/эксцизии на основании ВПЧ-теста и Пап-теста. Два последовательных негативных результата комбинированного тестирования указывают на отсутствие поражения. Позитивный результат ВПЧ-теста, даже при наличии нормальной цитологии, часто свидетельствует о неудаче эксцизии.
Дальнейшее ведение пациентки
Пациенток, успешно леченных по поводу HSIL, переводят на ежегодный скрининг (ВПЧ-тест и/или Пап-тест). Если после лечения HSIL ВПЧ-тест остается позитивным, дальнейшая тактика (интенсивное наблюдение или повторная эксцизия) определяется с учетом результатов Пап-теста, типа ЗТ, возраста женщины, ее намерения планировать беременность.
Прогноз
При эффективном лечении прогноз благоприятный.
Профилактика
Для предупреждения поражений, ассоциированных с наиболее распространенными канцерогенными вирусными типами, существуют профилактические вакцины: двухвалентная ВПЧ 16/18, четырехвалентная ВПЧ 6/11/16/18 и девятивалентная ВПЧ 6/11/16/18/31/33/45/52/58. В РФ зарегистрированы двухвалентная и четырехвалентная вакцины (см. главу 13.1 «Папилломавирусная инфекция половых органов»).
Список литературы
1. Клинические рекомендации «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака». М., 2017.
2. Arbyn M., Redman C.W.E., Verdoodt F. et al. Incomplete excision of cervical precancer as a predictor of treatment failure: a systematic review and meta-analysis // Lancet Oncol. 2017 Dec. Vol. 18, N 12. P. 1665-1679.
3. Maver P.J., Poljak M. Primary HPV-based cervical cancer screening in Europe: implementation status, challenges, and future plans // Clin Microbiol Infect. 2019 Sep. Vol.17. pii: S1198-743X(19)30491-4.
4. Massad L.S., Einstein M.H., Huh W.K. et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors // Obstet Gynecol. 2013 Apr. Vol. 121, N 4. P. 829-846.
5. Serrano B., Brotons M., Bosch F.X., Bruni L. Epidemiology and burden of HPV-related disease // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018 Feb. Vol. 47. P. 14-26.
6. WHO. Comprehensive cervical cancer control. A guide to essential practice - Second edition. December 2014. 364 p.