Папилломавирусная инфекция в последние годы рассматривается экспертами мира как самая распространенная ИППП.
Количество ежегодных ВПЧ-ассоциированных заболеваний как у мужчин, так и у женщин ежегодно растет и охватывает широкий спектр поражений различных органов: у мужчин - рак пениса, анальный рак, аногенитальные кондиломы; у женщин - рак вульвы и влагалища, РШМ, CIN, анальный рак, аногенитальные кондиломы. У представителей обоих полов встречается орофарингеальный рак.
Ежегодно 21 300 ВПЧ-ассоциированных заболеваний раком диагностируется среди женщин и 12 100 - среди мужчин. РШМ - наиболее распространенная ВПЧ- ассоциированная патология.
При сохранении существующей ситуации расчетный тренд на увеличение показателя заболеваемости и смертности от РШМ может составить около 22 100 новых случаев и 10 500 случаев смерти соответственно ежегодно за период 2029-2033 гг., что составит 2700 дополнительных случаев смерти от РШМ в сравнении с периодом 2004-2008 гг.
Насчитывается более 190 типов ВПЧ, 40 из них поражают генитальный тракт. В России и Восточной Европе преобладающее большинство всех заболеваний РШМ вызвано ВПЧ 16-го и 18-го высокоонкогенных типов, ответственных за развитие рака органов репродуктивной системы - РШМ, рака влагалища, вульвы, анального рака.
Во всем мире начиная с 2006 г. приоритетным направлением в профилактике РШМ наряду с проведением скрининговых программ является вакцинация против ВПЧ.
Международное агентство по исследованиям в области рака определило, что ПВИ - вакциноуправляемая инфекция, а предотвращение заражения и персистенции ВПЧ однозначно можно считать профилактикой РШМ.
В России вакцинация против ВПЧ и РШМ была одобрена правительством в 2007 г. С 2008 г. в 30 субъектах РФ (Московская, Сахалинская, Свердловская области, Москва, Ярославль, Санкт-Петербург, Новосибирск, Смоленск, Екатеринбург, Пермский край, ХМАО и др.) было привито свыше 100 тыс. девочек-подростков.
Характеристика вакцин
Для первичной специфической профилактики заболеваний, связанных с ВПЧ, в мире сертифицированы три вакцины: двухвалентная, содержащая АГ ВПЧ 16-го и 18-го типа, четырехвалентная, содержащая АГ ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов, и девятивалентная, содержащая АГ ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58-го типов.
В России зарегистрированы две вакцины: двухвалентная и четырехвалентная.
Обе вакцины получены способом использования рекомбинантных технологий из очищенных капсидных белков L1, которые путем самосборки образуют ВПЧ- типоспецифические пустые оболочки или вирусоподобные частицы. Эти вакцины не содержат ни живых биологических продуктов, ни вирусных ДНК, являются рекомбинантными и, следовательно, безопасны в отношении заражения.
Курс вакцинации целесообразно проводить еще до начала половой жизни, т.е. до того, когда подростки могут подвергнуться инфицированию ВПЧ, однако вакцинация может применяться и в более старшем возрасте. Согласно рекомендациям экспертов ВОЗ, основной целевой группой для проведения иммунизации против ПВИ должны стать девочки и мальчики в возрасте от 9-10 лет до 13 лет.
При проведении вакцинопрофилактики необходимо руководствоваться действующими нормативными и методическими документами по организации иммунизации (СП 3.3.2342-08), национальным календарем профилактических прививок (Приказ МЗ РФ «Об утверждении национального календаря профилактических прививок» № 125н от 21 марта 2014 г.), а также инструкциями по применению иммунобиологических препаратов и инструкциями по применению соответствующих вакцин.
Четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (ЛС- 002293 - 12.03.2015)
Назначение вакцины: профилактика у девочек и женщин РШМ, вульвы, влагалища, анального канала, вызванного ВПЧ 16-го и 18-го типов; аногенитальных бородавок, вызванных ВПЧ 6-го и 11-го типов; CIN I-III степени и аденокарциномы шейки матки in situ, интраэпителиальной неоплазии вульвы и влагалища, интраэпителиальной неоплазии анального канала I-III степени, обусловленных ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов; профилактика у мальчиков и мужчин рака анального канала, вызванного ВПЧ 16-го и 18-го типов; аногенитальных кондилом, вызванных ВПЧ 6-го и 11-го типов; предраковых, диспластических состояний и интраэпителиальной неоплазии анального канала I-III степени, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов.
Возраст проведения вакцинации: девочки и женщины от 9 до 45 лет, а также мальчики и мужчины 9-26 лет.
Способ введения: внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча или верхненаружную поверхность средней трети бедра.
Схема введения: рекомендуемый курс вакцинации проводится по стандартной схеме, состоящей из трех доз: 0-2-6 мес. Допускается ускоренная схема, при которой вторая доза вводится через 1 мес, а третья - через 3 мес после второй прививки. Курс считается завершенным (даже при нарушении интервалов между прививками), если полный курс иммунизации был проведен в течение 1 года.
Альтернативная двухдозовая схема - 0-6 мес - допускается у лиц в возрасте от 9 до 13 лет. При этом в случае введения второй дозы ранее чем через 6 мес после первой дозы следует ввести третью дозу. Рекомендовано продолжать курс вакцинации той же вакциной, поскольку вакцины против ВПЧ не являются взаимозаменяемыми.
Двухвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (ЛСР- 006423/08 - 26.02.2015)
Назначение вакцины: профилактика персистирующей ПВИ, предраковых поражений шейки матки, влагалища и вульвы, РШМ, вульвы, влагалища (плоскоклеточного и аденокарциномы), обусловленных ВПЧ высокого онкогенного риска.
Возраст проведения вакцинации: девочки и женщины от 9 до 45 лет.
Способ введения: внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча.
Схема введения. Выбор схемы зависит от возраста вакцинируемой. Стандартный курс вакцинации - 0-1-6 мес. При необходимости изменения графика вторая доза может быть введена через 1-2,5 мес после первой дозы, а третья доза - через 5-12 мес после введения первой дозы вакцины.
Иммунизация вакциной девочек от 9 до 14 лет включительно проводится по двухдозовой схеме 0-6 мес. Если девочке данного возраста вторая доза была введена ранее чем через 5 мес после первой, третья доза должна быть введена обязательно.
Девятивалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека
Была разработана девятивалентная вакцина, которая содержит АГ 9 типов ВПЧ (6/11/16/18/31/33/45/52/58-й). В клинических исследованиях была продемонстрирована 97% эффективность вакцины в отношении предотвращения предраковых поражений шейки матки, вульвы, влагалища, вызываемых 9 типами ВПЧ высокого онкогенного риска.
В октябре 2018 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило расширение рекомендованного возраста вакцинации девятивалентной вакциной для женщин и мужчин до 45 лет.
Противопоказания к вакцинации
Противопоказаниями к вакцинации являются повышенная чувствительность к компонентам вакцины; развитие тяжелых системных аллергических реакций или поствакцинальных осложнений на предшествующее введение вакцины против ПВИ; гиперчувствительность к активным компонентам и вспомогательным веществам вакцины. При возникновении симптомов гиперчувствительности после введения вакцины введение последующей дозы вакцины противопоказано.
Относительным противопоказанием к внутримышечному введению вакцин является нарушение свертываемости крови вследствие гемофилии, тромбоцитопении или на фоне приема антикоагулянтов.
Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, а также обострения хронических заболеваний являются временными противопоказаниями, иммунизация проводится через 1-2 нед после выздоровления или в период реконвалесценции или ремиссии. При легких формах респираторных, кишечных и других инфекций прививки можно проводить после нормализации температуры.
Вакцинация при беременности противопоказана, так как данных о потенциальном воздействии вакцины на беременную женщину и на плод недостаточно. Следует предупредить пациенток о необходимости предохранения от беременности в течение курса вакцинации, а в случае наступления беременности во время введения первой дозы вакцины вакцинацию следует отложить до ее завершения.
Грудное вскармливание не является противопоказанием для вакцинации четырехвалентной вакциной против ВПЧ. Применение двухвалентной вакцины в период грудного вскармливания возможно только в случае превышения ожидаемой пользы над риском.
Девочкам-подросткам перед выполнением вакцинации нет необходимости в проведении специального гинекологического осмотра.
Эффективность вакцин против вируса папилломы человека
Результаты эффективности вакцинации от ВПЧ и РШМ: краткосрочные ранние - снижение распространенности заражения типами ВПЧ, входящими в состав вакцин, и снижение частоты возникновения аногенитальных кондилом (для четырехвалентной вакцины), промежуточные - снижение частоты предраковых поражений шейки матки (CIN), вульвы и влагалища, долгосрочные индикаторы эффективности - снижение заболеваемости ВПЧ-ассоциированными раками. Снижение заболеваемости РШМ, вульвы и влагалища, а также раком анального канала возможно оценить через 15-20 лет после начала вакцинопрофилактики.
Важное значение в оценке эффективности вакцинопрофилактики имеет охват вакцинацией.
По данным клинических исследований, эффективность четырехвалентной вакцины против ВПЧ у женщин от 16 до 26 лет в отношении профилактики рака и диспластических состояний шейки матки, вульвы, влагалища, а также аногенитальных кондилом составила 98-100%. У женщин от 24 до 45 лет эффективность в отношении профилактики персистирующей инфекции, CIN любой степени или аногенитальных поражений, вызванных вакцинными штаммами, составила 88,7%.
В Австралии после внедрения четырехвалентной вакцины против ВПЧ в программу массовой вакцинации заболеваемость аногенитальными кондиломами за 4 года (2007-2011 гг.) снизилась на 93% у девушек до 21 года и на 73% у молодых женщин до 30 лет.
В ходе продолжающегося мониторинга за распространенностью вакцинных типов ВПЧ в женской популяции в возрасте 18-24 лет в Австралии установлено снижение показателя с 22,7% (2005-2007) до 7,3% (2010-2012) к 1,5% (2015) и в возрастной когорте 25-35 лет с 11,8% (2005-2007) до 1,1% (2015).
Учитывая данные высокой эффективности вакцинации, было принято решение о расширении программы с учетом включения мальчиков. У вакцинированных девушек, получивших по три дозы четырехвалентной вакцины против ВПЧ (n=21 151), риск возникновения тяжелых дисплазий шейки матки оказался достоверно (на 39%) ниже в сравнении с непривитыми. В ходе другого ретроспективного когортного исследования женщин в возрасте 11-27 лет в период с 2007 по 2011 г. в штате Квинсленд, Австралия (n=108 353), было выявлено, что прохождение полного курса трехдозовой вакцинации четырехвалентной вакциной против ВПЧ (по сравнению с результатами в контрольной группе невакцинированных пациенток) обеспечивало защиту от CIN II/III на уровне 46%.
В декабре 2017 г. программа цервикального скрининга в Австралии была изменена с цитологического скрининга каждые 2 года для женщин с 18-20 лет до 69 лет на проведение первичного теста на ВПЧ каждые 5 лет для женщин 25-69 лет с окончанием тестирования в возрасте 70-74 лет.
В ходе моделирования возможных сроков (годы) достижения ежегодного возраст- стандартизованного показателя количества случаев РШМ (в настоящее время он составляет 7 случаев на 100 тыс. женщин) как 6 новых случаев на 100 тыс. женщин (что может определяться как редкая форма рака) и ниже (4 новых случая на 100 тыс. женщин) установлено, что такие показатели могут быть достигнуты при продолжающихся программах скрининга и вакцинации с высоким охватом населения в пределах ближайших 20 лет.
По данным проведенного в Швеции популяционного когорт-ного исследования с участием почти 2,21 млн девочек и женщин в возрасте 10-44 лет, проживающих в Швеции с 2006 по 2010 г., эффективность четырехвалентной вакцины против ВПЧ в отношении снижения частоты возникновения остроконечных кондилом составила 76% у тех, кто получил по три дозы вакцины до достижения 20-летнего возраста.
В ходе продолжающегося 12-летнего наблюдения за эффективностью квадривалентной вакцины в популяции женщин в Скандинавских странах (Дания, Швеция, Норвегия, Исландия) проводилась оценка количества случаев CIN II, CIN III, адено-карциномы in situ (AIS) и РШМ, ассоциированных с ВПЧ 16-го и 18-го типов. В результате наблюдения не выявлено новых случаев ВПЧ-16/18-ассоциированных CIN II+ у женщин, вакцинированных в возрасте 16-23 лет, на протяжении периода наблюдения.
В Московской области с 2008 г. начал осуществляться пилотный проект по иммунизации девочек 12-13 лет против РШМ. По данным Министерства здравоохранения МО, в районах, где проводилась вакцинация девочек, за 11 лет (2008-2018 гг.) отмечено снижение заболеваемости аногенитальными кондиломами со 127,2 до 15,7 (на 100 тыс. девочек до 17 лет).
В профилактике аденокарциномы in situ эффективность двухвалентной вакцины была высокой - 100% у ВПЧ-наивных и значительной - 76,9% в отношении вакцинированной когорты.
В результате двойного слепого рандомизированного клинического исследования, проведенного у женщин старше 26 лет, установлена эффективность вакцинации двухвалентной вакциной против персистирующей инфекции в комбинации с CIN I в размере 81 % и более.
Общенациональное последующее наблюдение на предмет онкологических заболеваний в двух финских исследовательских когортах лиц, прошедших вакцинацию, и в контрольных когортах без вакцинации доказало стабильную эффективность вакцин против CIN III вне зависимости от типа ВПЧ в течение 10 лет после вакцинации. Анализ данных регистра онкологических заболеваний Финляндии с использованием в качестве конечной точки случаев инвазивного рака в когортах исходно 14-19-летних женщин, вакцинированных и не вакцинированных против ВПЧ, позволил выявить 10 случаев инвазивной карциномы, которая априори была вызвана ВПЧ (8 случаев РШМ, один случай рака ротоглотки и один случай рака вульвы) у не вакцинированных против ВПЧ женщин. В группе вакцинированных против ВПЧ участниц не было зарегистрировано ни одного случая.
Перекрестная защита
Двухвалентная вакцина обеспечивает эффективную защиту против инфицирования и предраковых состояний, обусловленных генотипами ВПЧ, не входящими в состав вакцины (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56,-58, -59, -66, -68): 54% защиту в отношении CIN II+ по 12 онкогенным типам (исключая ВПЧ-16 и -18) в популяции исходно не инфицированных женщин; профилактическая эффективность против CIN II+ и CIN III+ у женщин с исходно отрицательной ПЦР по 14 онкогенным типам ВПЧ, независимо от типа ДНК в области поражения и серологического статуса, составила 65 и более 93% соответственно.
Анамнестический иммунный ответ регистрировали в отношении родственных типов ВПЧ-45 и -31.
Четырехвалентная вакцина индуцирует ответ в виде формирования сывороточных нейтрализующих антител в отношении ВПЧ-31, -33 и -52. По результатам сравнения перекрестная защитная эффективность в предотвращении тканевых изменений с высокой степенью злокачественности для двухвалентной вакцины составляет 68%, а для четырехвалентной вакцины - 33%.
Длительность защиты
Опубликованы данные по эффективной защите на протяжении 9,4 года для двухвалентной вакцины. Иммуногенность четырехвалентной вакцины регистрируется на достаточно высоком уровне в течение 10 лет для вакцинированных в возрасте 915 лет девочек и мальчиков и 14 лет для вакцинированных в возрасте 16 лет и старше. Исследования по изучению длительности защитного иммунитета продолжаются.
Возможность одновременной вакцинации с другими вакцинами
Обе вакцины могут вводиться одновременно с другими инактивированными и живыми вакцинами при условии их введения разными шприцами в разные участки тела.
Применение с распространенными лекарствами
Применение анальгетиков, противовоспалительных препаратов, антибиотиков и витаминных препаратов, гормональных контрацептивов не влияет на эффективность, иммуногенность и безопасность вакцин. Ингаляционные, местные и парентеральные глюкокортикоиды не влияют на иммуногенность и безопасность вакцин. У лиц, принимающих иммуносупрессан-ты (системные глюкокортикоиды, цитотоксичные препараты, антиметаболиты, алкилирующие препараты), защитный эффект может быть снижен.
Безопасность и поствакцинальные реакции
Глобальный консультативный комитет ВОЗ по безопасности вакцин утверждает, что двух- и четырехвалентные вакцины безопасны.
Безопасность ВПЧ-вакцин мониторируется ведущими медицинскими организациями (ВОЗ, CDC, TGA и др.).
Побочные поствакцинальные проявления в отношении ВПЧ-вакцин, как правило, несерьезные и непродолжительные.
Наиболее частыми нежелательными явлениями после введения четырехвалентной вакцины являются местные реакции: боль в месте инъекции, эритема, припухлость, гематома и зуд в месте введения, большинство из которых были легкой степени тяжести. В поствакцинальном периоде могут встречаться боли в конечностях и повышение температуры тела.
Местные реакции в виде болезненности, красноты и небольшого отека в месте введения могут развиваться примерно у 20-30% привитых, общие проявления в виде повышения температуры, недомогания, сонливости в первые три дня после введения вакцины - у 10-15% привитых.
Никакой причинно-следственной связи вакцинации против ВПЧ с влиянием на развитие аутоиммунных заболеваний, неврологических осложнений, венозной тромбоэмболии, бесплодия, негативных исходов беременности или смерти не установлено, что позволяет давать однозначные рекомендации по включению вакцин против ВПЧ в программы массовой иммунизации против РШМ и других ВПЧ- ассоциированных заболеваний.
Течение беременности, состояние здоровья детей, рожденных женщинами, получавшими вакцины от ВПЧ, не отличаются от таковых в популяции и в группе женщин, получавших плацебо. Частота врожденных пороков развития и самопроизвольных выкидышей при беременностях, наступивших во время и после применения вакцин, соответствует таковой в общей популяции.
Вакцины могут применяться у лиц с ослабленным иммунитетом и/или у ВИЧ- инфицированных. Таким образом, получены убедительные данные, свидетельствующие о высокой безопасности и низкой реактогенности ВПЧ-вакцин.
Следует подчеркнуть, что вакцинация обеспечивает эффективную защиту против наиболее опасных типов ВПЧ, которые являются причиной тяжелых ВПЧ- ассоциированных поражений как у мужчин, так и у женщин, особенно это относится к РШМ. Вакцинация предотвращает инфицирование при первом половом контакте, вследствие этого наибольшая ее эффективность наблюдается при вакцинации еще до начала половой жизни. Вакцинация эффективна для профилактики ВПЧ-инфекции и заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, в том числе предрака (CIN различной степени выраженности) и РШМ.
По мнению экспертов, эффективность обеих вакцин для защиты от РШМ одинаково высока и составляет от 96 до 98%.
Вакцины являются профилактикой и с целью лечения не применяются.
Экономическая эффективность
Анализ глобальной экономической эффективности свидетельствует о том, что вакцинация девочек допубертатного периода экономически эффективна, особенно в условиях ограниченных ресурсов, где альтернативные методы профилактики РШМ и меры борьбы зачастую имеют ограниченный охват.
Позиция Всемирной организации здравоохранения
Обе вакцины - четырехвалентная и двухвалентная - имеют высокий профиль безопасности и эффективности.
Вакцинация от ВПЧ и РШМ не отменяет необходимость проведения цитологического скрининга и регулярных гинекологических осмотров с целью проведения вторичной профилактики.
Список литературы
1. Вакцины против папилломавирусной инфекции человека: документ по позиции ВОЗ // Еженедельный эпидемиологический бюллетень (ВОЗ). 2017. Т. 19, № 92. С. 241268. URL: http://www. who.int/wer.
2. Зароченцева Н.В., Белая Ю.М., Джиджихия Л.К. Международные и отечественные результаты вакцинопрофилактики рака шейки матки и ВПЧ-ассоциированных заболеваний // Научно-практический журнал Доктор.Ру. 2018. Т. 2, № 146. С. 52-58.
3. Barchuk А., Bespalov A. et al. Breast and cervical cancer incidence and mortality trends in Russia 1980-2013 // Cancer Epidemiology. 2018. Vol. 55. P. 73-80.
4. FDA Expands Use of Gardasil 9 For Individuals Aged 27 to 45 Years.Vaccine Prevents Some Cancers, Diseases Caused by 9 HPV Types.October 9,
2018/ https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-expanded- use-gardasil-9-include-Machalek Dorothy A. et al.Very Low Prevalence of Vaccine Human Papillomavirus Types Among 18- to 35-Year Old Australian Women 9 Years Following Implementation of Vaccination. The Journal of Infectious Diseases.2018;217:1590-600 individuals-27-through-45-years-old.
5. Hall M.T., Simms K.T. et al. The projected timeframe until cervical cancer elimination in Australia: a modelling study // Lancet Public Health. 2018. Published Online October 2, 2018 http://dx.doi. org/10.1016/S2468- 2667(18)30183-X.
6. Kjaer S.K., Nygard M., Dillner J., Marshall J.B., Radley D., Li M., Munk C., Hansen B.T., Sigurdardottir L.G., Hortlund M., Tryggvadot-tir L., Joshi A., Das R., Saah A.J.. A 12-Year Follow-up on the Long-Term Effectiveness of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine in 4 Nordic Countries // Clinical Infectious Diseases. 2018. Vol. 66, N 3. P. 339345. https://doi.org/10.1093/cid/cix797
7. Ferris D.G., Samakoses R., Block S.L. et al. 4-Valent Human Papillomavirus (4vHPV) Vaccine in Preadolescents and Adolescents After 10 Years // Pediatrics. 2017. Vol. 140, N 6.
8. Nygard M. Department of Research, Cancer Registry of Norway, Oslo, Norway. EUROGIN. 2018.