РЭ представляет собой наиболее частый вариант злокачественных опухолей тела матки. Более 80% РЭ составляет эндометриоидная аденокарцинома. При этом гистологическом варианте заболевание клинически проявляется на ранней стадии АМК и отличается благоприятным прогнозом. Для других вариантов РЭ (серозный, светлоклеточный), а также для других гистологических типов злокачественных опухолей тела матки прогноз неблагоприятный.
Эпидемиология
В развитых странах РЭ является наиболее частой локализацией гинекологического рака. В РФ частота составляет 33,1 случая на 100 тыс. женщин в год. Летальность на первом году с момента установления диагноза равняется 8,6%. РЭ - заболевание женщин постменопаузального возраста, на долю пациенток в возрасте 18-44 лет приходится всего 5,2% случаев.
Классификация
На основании данных гистологического исследования, клинического течения и эпидемиологии выделяют два патогенетических типа РЭ.
• Тип I: включает эндометриоидные аденокарциномы высокой и умеренной степени дифференцировки, составляющие около 80% всех случаев РЭ. Эти опухоли обычно имеют благоприятный прогноз, являются эстрогензависимыми, и им могут предшествовать предраковые изменения в эндометрии (атипическая гиперплазия эндометрия). Часто выявляют следующие генетические нарушения - микросателлитная нестабильность, специфические мутации в генах PTEN, K-ras, бета- катенина.
• Тип II: включает порядка 10-20% случаев РЭ, представленного низкодифференцированной эндометриоидной адено-карциномой, также неэндометриоидными гистологическими вариантами: серозным, светлоклеточным, муцинозным, плоскоклеточным, переходноклеточным, мезонефральным, недифференцированным. Эти опухоли обычно низкодифференцированные, имеют неблагоприятный прогноз и эстрогеннезависимы. Предопухолевые изменения в эндометрия выявляются редко. Основным молекулярным нарушением бывают мутации в гене белка р53.
Международная гистологическая классификация злокачественных опухолей матки (классификация ВОЗ, 4-е издание, 2013 г.)[8].
Злокачественные эпителиальные опухоли.
• 8380/3 Эндометриоидная аденокарцинома.
• 8570/3 Вариант с плоскоклеточной метаплазией.
• 8263/3 Виллогландулярный вариант.
• 8382/3 Секреторный вариант.
• 8480/3 Муцинозный рак.
• 8441/3 Серозный рак.
• 8310/3 Светлоклеточный рак.
• Нейроэндокринные опухоли.
◊ Нейроэндокринные опухоли низкой степени злокачественности.
▫ 8240/3 Карциноид.
◊ Нейроэндокринные опухоли высокой степени злокачественности.
▫ 8041/3 Мелкоклеточный нейроэндокринный рак.
▫ 8013/3 Крупноклеточный нейроэндокринный рак.
• 8323/3 Смешанная аденокарцинома.
• 8020/3 Недифференцированный рак.
Злокачественные смешанные эпителиальные и мезенхимальные опухоли.
• 8933/3 Аденосаркома.
• 8980/3 Карциносаркома.
Злокачественные мезенхимальные опухоли.
• 8890/3 Лейомиосаркома.
• 8891/3 Эпителиоидная лейомиосаркома.
• 8896/3 Миксоидная лейомиосаркома.
• 8931/3 Эндометриальная стромальная саркома низкой степени злокачественности.
• 8930/3 Эндометриальная стромальная саркома высокой степени злокачественности.
• 8805/3 Недифференцированная саркома.
Выделяют три степени дифференцировки аденокарциномы эндометрия:
• G1 - высокодифференцированная;
• G2 - умеренно дифференцированная;
• G3 - низкодифференцированная.
Стадирование РЭ (tnm, FIGO). Стадирование РЭ проводится на основании результатов патоморфологического исследования после операции. Для стадирования РЭ применяют две классификации: FIGO (2009) и TNM (UICC, 8-й пересмотр, 2016 г.) (табл. 10.1).
Таблица 10.1. Стадирование рака эндометрия - TNM и FIGO
|
TNM категории |
FIGO стадии |
Характеристика |
|
Тх |
Недостаточно данных для оценки первичной опухоли |
|
|
Т0 |
Первичная опухоль не определяется |
|
|
Т1 |
I |
Опухоль ограничена телом матки |
|
Т1а |
IA |
Опухоль ограничена эндометрием или инвазия менее 1/2 толщины миометрия |
|
Т1b |
IB |
Опухоль распространяется на 1/2 и более толщины миометрия |
|
Т2 |
II |
Опухоль распространяется на шейку матки с инвазией стромы, но не за пределы матки |
|
T3a |
IIIA |
Опухоль вовлекает серозную оболочку и/или яичник (прямое распространение или метастазы) |
|
T3b |
IIIB |
Опухоль распространяется на влагалище (прямое или метастазы) или на параметрий |
|
Т4 |
IVA |
Опухоль распространяется на слизистую оболочку мочевого пузыря и/или толстой кишки (присутствия буллезного отека недостаточно для отнесения опухоли к стадии Т4) |
|
Nx |
Недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов |
|
|
N0 |
Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах |
|
|
N1 |
IIIC1 |
Метастазы в тазовые лимфатические узлы |
|
N2 |
IIIC2 |
Метастазы в парааортальные лимфатические узлы с наличием или без метастазов в тазовых лимфатических узлах |
|
M0 |
Нет отдаленных метастазов |
|
|
М1 |
IVB |
Отдаленные метастазы (включая метастазы в паховые лимфатические узлы, внутриабдоминальное распространение, легкие, печень, кости, исключая метастазы в парааортальные лимфатические узлы, влагалище, тазовую брюшину, придатки) |
Примечание. Регионарными для РЭ являются тазовые и парааортальные лимфатические узлы.
Этиология и патогенез
Основными факторами риска для РЭ I типа (гормонально-зависимого) являются длительная гиперэстрогения, прием тамоксифена, ожирение, отсутствие беременностей, СД, гипертензия, раннее менархе, поздняя менопауза, СПКЯ, эстрогенсе-кретирующие опухоли яичников.
Риск РЭ существенно повышен при синдроме Линча, а также при отягощенном семейном анамнезе по РЭ, РЯ, РМЖ и раку толстой кишки.
Клиническая картина
Основным симптомом РЭ у женщин в постменопаузе являются кровянистые выделения из половых путей. В репродуктивном возрасте РЭ может проявляться различными нарушениями менструального цикла от скудных ациклических кровянистых выделений до маточных кровотечений, но может протекать и бессимптомно и быть диагностированным при раздельном диагностическом выскабливании по поводу полипа эндометрия или при обследовании по поводу бесплодия. Иногда РЭ обнаруживают у женщин без клинических симптомов при цитологическом скрининге РШМ.
Диагностика
Диагноз РЭ является гистологическим. Величина срединного М-эха >4 мм в постменопаузе, по данным УЗИ, должна в первую очередь насторожить гинеколога в плане исключения РЭ. Методом выбора в первичном обследовании пациенток с подозрением на РЭ следует считать цервикогистероскопию с биопсией или раздельным диагностическим выскабливанием. Цервикогистероскопия позволяет заподозрить злокачественный процесс, его локализацию и распространение по полости матки и цервикальному каналу. Раздельное диагностическое выскабливание необходимо начинать с цервикального канала для оценки вовлечения шейки матки в патологический процесс.
Для определения тактики лечения при установленном гистологическом диагнозе РЭ необходимо специальное обследование пациентки, включающее клиническое и гинекологическое исследование, цитологическое исследование мазков с шейки матки и из цервикального канала, трансвагинальное УЗИ, МРТ малого таза с контрастом. По показаниям выполняют определение уровня СА-125, КТ органов грудной клетки и брюшной полости. Для выявления отдаленных метастазов возможно применение позитронно-эмиссионной томографии/КТ.
Скрининг
Скрининг РЭ в общей популяции не проводится в связи с отсутствием информативных методов обследования для выявления этого заболевания у женщин без клинических симптомов заболевания. Не рекомендуется регулярное обследование бессимптомных женщин с ожирением, СПКЯ, СД, бесплодием и поздней менопаузой, а также бессимптомных женщин, принимающих тамоксифен. Скрининг необходим у пациенток с синдромом Линча, начиная с 35 лет, и включает УЗИ и пайпель-биопсию эндометрия.
Лечение
Первым этапом лечения злокачественных новообразований тела матки является оперативное вмешательство. При противопоказаниях к хирургическому лечению может обсуждаться лучевая или гормональная терапия.
По результатам планового гистологического исследования на втором этапе после операции пациенткам может быть рекомендована адъювантная лучевая терапия и/или полихимиотерапия таксанами и препаратами платины.
У пациенток молодого возраста, не успевших реализовать репродуктивную функцию до установления диагноза предрака (атипической гиперплазии эндометрия) или начального РЭ, возможно проведение самостоятельной гормонотерапии в целях сохранения фертильности. Женщины должны быть информированы о рисках, связанных с консервативным лечением с сохранением фертильности, в частности, о высокой частоте рецидивов, а также о необходимости удаления матки в будущем (после родов или при достижении возраста, когда планирование беременности неактуально). Применяют внутриматочную спираль с ЛНГ ± агонисты гонадотропин- рилизинг-гормона, медроксипрогестерона ацетат (400-600 мг/сут) или мегестрола ацетат (160-320 мг/сут). Для оценки эффективности лечения рекомендуется гистологическое исследование эндометрия каждые 3 мес. Через 6 мес после начала гормонотерапии проводят гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание. В отсутствие полного ответа через 6-12 мес от начала гормонотерапии показано хирургическое лечение. При достижении полного ответа рекомендуется реализация репродуктивной функции в кратчайшие сроки, возможно применение вспомогательных репродуктивных технологий. После родов предлагается профилактическая гистерэктомия. До выполнения профилактической гистерэктомии показано наблюдение у онкогинеколога, гистологическое исследование эндометрия проводят каждые 6 мес.
Хирургическое лечение
Оперативное лечение при РЭ включает экстирпацию матки с придатками. Лимфаденэктомия является одним из этапов стадирования, дающего возможность последующего выбора адъювантного лечения. У пациенток с низким риском эндометриоидной аденокарциномы (G1 или G2 c инвазией <50% толщины миометрия) лимфаденэктомию выполнять не рекомендуется. При промежуточном риске метастазирования (инвазия в миометрий >50% или G3 c инвазией <50% толщины миометрия) и высоком риске (G3 с инвазией >50% толщины миометрия) показана лимфаденэктомия. При РЭ II стадии радикальная гистерэктомия не рекомендуется, лимфаденэктомия показана. Полная макроскопическая циторедукция и стадирование рекомендуются при распространенном РЭ. При неэндометроидных карциномах эндометрия I стадии рекомендуется выполнять лимфаденэктомию. Оменэктомия не является обязательной процедурой при светлоклеточных, недифференцированных карциномах эндометрия и карциносаркомах. Стадирующая оментэктомия должна выполняться при серозной карциноме эндометрия.
Выбор метода адъювантной терапии
Основные подходы к определению групп больных, которым показана адъювантная терапия при РЭ, представлены в табл. 10.2.
Таблица 10.2. Определение группы риска рецидивирования рака эндометрия
|
Стадия I |
G1, G2, инвазия <50% толщины миометрия |
Наблюдение |
|
|
G3, инвазия <50% толщины миометрия |
Наблюдение или внутриполостная брахитерапия. При неблагоприятных прогностических факторах возможна дистанционная лучевая терапия и/или химиотерапия |
||
|
G1, G2, инвазия >50% толщины миометрия |
Наблюдение или внутриполостная брахитерапия. При неблагоприятных прогностических факторах возможна дистанционная лучевая терапия и/или химиотерапия |
||
|
G3, инвазия >50% толщины миометрия |
Дистанционная лучевая терапия. При неблагоприятных прогностических факторах возможна комбинация дистанционной лучевой терапии и химиотерапии |
||
|
Стадия II |
Дистанционная лучевая терапия и внутриполостная брахитерапия. При G1, G2 и инвазии <50%, отсутствии вовлечения лимфоваскулярного пространства и полном хирургическом стадировании: только брахитерапия. При неблагоприятных прогностических факторах: химиотерапия±облучение |
||
|
Стадии III-IV |
Химиотерапия. При метастазах в лимфатических узлах: облучение. При отдаленных метастазах: паллиативная химиолучевая терапия |
||
Примечание: ЛВИ - лимфоваскулярная инвазия.
Пациенткам с низким риском метастазирования адъювантное лечение не рекомендуется. Пациенткам с промежуточным риском метастазирования рекомендована адъювантная брахитерапия для уменьшения риска рецидивирования в культе влагалища. Больным промежуточного риска адъювантное лечение может не проводиться, особенно пациенткам в возрасте <60 лет. Пациенткам с промежуточным-высоким риском метастазирования показана лучевая терапия. Системная химиотерапия не является стандартом лечения и находится в стадии клинических исследований.
У больных РЭ высокого риска, а также при распространенном РЭ проводится лучевая терапия и/или химиотерапия.
Гормонотерапия
Применение прогестинов в качестве адъювантной терапии при РЭ не показано (I, A). Гормональная терапия показана при распространенном/рецидивирующем РЭ.
Прогноз
Показатели 5-летней выживаемости составляют в среднем для I стадии - 80-90%, для II стадии - 70-80%, для III-IV стадии - 20-60%.
Профилактика
Изменение образа жизни с нормализацией массы тела, своевременное выявление и лечение гиперплазии эндометрия у пациенток группы риска (ановуляция, СПКЯ, прием тамоксифена), длительное использование в репродуктивном возрасте КСК, гестагенных контрацептивов, внутриматочной гормональной системы.
Список литературы
1. Давыдов М.И. Онкология. Клинические рекомендации. М.: Издательская группа РОНЦ, 2015.
2. Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2009. Vol. 105. P. 103-104.
3. ASTEC study group, Kitchener H., Swart A.M. et al. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 125-136.
4. Palomba S., Falbo A., Mocciaro R. et al. Laparoscopic treatment for endometrial cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) // Gynecol. Oncol. 2009. Vol. 112. P. 415-421.
5. Mourits M.J., Bijen C.B., Arts H.J. et al. Safety of laparoscopy versus laparotomy in earlystage endometrial cancer:a randomised trial // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11. P. 763771.
6. Walker J.L., Piedmonte M.R., Spirtos N.M. et al. Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2 // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. P. 5331.
7. Todo Y., Kato H., Kaneuchi M. et al. Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1165-1172.
8. Barlin J.N., Puri I., Bristow R.E. Cytoreductive surgery for advanced or recurrent endometrial cancer: a meta-analysis // Gynecol. Oncol. 2010. Vol. 118. P. 14-18.
9. Mourits M.J., Bijen C.B., Arts H.J. et al., Safety of laparoscopy versus laparotomy in early-stage endometrial cancer:a randomised trial // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11. P. 763771.
10. Vale C.L., Tierney J., Bull S.J., Symonds P.R. Chemotherapy for advanced, recurrent or metastatic endometrial carcinoma // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 8. CD003915.
11. Moore K.N., Tian C., McMeekin D.S. et al. Does the progressionfree interval after primary chemotherapy predict survival after salvage chemotherapy in advanced and recurrent endometrial cancer? AGynec ologicOncologyGroupancillarydataanalysis // Cancer. 2010. Vol. 116. P. 5407-5414.
12. Kurman R.J.,Carcangiu M.L., Harrington C.S., Young R.H., eds. WHO Classification of Tumors of the Female Reproductive Organs. Geneva, Switzerland: WHO Press; 2014. World Health Organization Classification of Tumors. 4th edition.
13. Colombo N., Creutzberg C., Amant F., Bosse T., Gonzalez-Martin A., Ledermann J. et al. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up // Ann Oncol. 2016. Vol. 27, N 1. P. 16-41.
14. Falcone F., Laurelli G., Losito S., Di Napoli M., Granata V., Greggi S. Fertility preserving treatment with hysteroscopic resection followed by progestin therapy in young women with early endometrial cancer // J Gynecol Oncol. 2017. Vol. 28, N 1. e2.
15. Yamagami W. Is repeated high-dose medroxyprogesterone acetate (MPA) therapy permissible for patients with early stage endometrial cancer or atypical endometrial hyperplasia who desire preserving fertility? // J. Gynecol. Oncol. 2018 Mar. Vol. 29, N 2. P. e21. doi: 10.3802/jgo.2018.29.e21. Epub 2018 Jan 2.
16. Fan Z., Li H., Hu R., Liu Y., Liu X., Gu L. Fertility-Preserving Treatment in Young Women With Grade 1 Presumed Stage IA Endometrial Adenocarcinoma: A Meta-Analysis // Int J Gynecol Cancer. 2018 Feb. Vol. 28, N 2. P. 385-393. doi: 10.1097/IGC.0000000000001164.