Объем обследования супружеской пары перед началом использования любых методов ВРТ регламентирован приказом Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. №107н «О порядке использования ВРТ, противопоказаниях и ограничениях к их применению».
25.5.1. Искусственная инсеминация
Искусственная инсеминация (ИИ) - введение спермы мужа или донора после ее предварительной подготовки в полость матки пациентки с целью наступления беременности.
Показания к ИИ спермой мужа:
• со стороны мужчины:
◊ гипоспадия уретры, эректильная дисфункция, отсутствие эякуляции;
◊ олигоспермия с сохранением нормальной подвижности и морфологии сперматозоидов;
• со стороны женщины:
◊ анатомические изменения шейки матки; ❖ вагинизм;
◊ наличие АСАТ в цервикальной слизи (в настоящее время ИИ спермой мужа в такой клинической ситуации рекомендуют лишь при невозможности применения ЭКО).
Показания к ИИ спермой донора:
• со стороны мужчины:
◊ азооспермия или олигоастенозооспермия с морфологическими изменениями сперматозоидов (в настоящее время указанные варианты тяжелого секреторного мужского бесплодия возможно преодолевать путем применения модификации ЭКОаспирации сперматозоидов из яичка TESA и микро TESA, см. далее);
◊ неблагоприятный медико-генетический прогноз;
• со стороны женщины:
◊ отсутствие полового партнера.
Условия для искусственной инсеминации
Процедуру ИИ можно назначать женщинам репродуктивного возраста (желательно не старше 36 лет) с сохраненным овариальным резервом при обязательном сохранении проходимости хотя бы единственной маточной трубы.
ИИ не проводят при наличии признаков воспаления наружных и внутренних половых органов, той или иной внутриматочной патологии, миомы (деформирующей полость матки), опухолевых образований яичников (серозных, дермоидных, эндометриоидных цистаденом). При нарушениях овуляции (хроническая ановуляция, недостаточность лютеиновой фазы) процедуру ИИ выполняют на фоне использования индукторов овуляции.
Методика выполнения искусственной инсеминации
Различают следующие методы введения спермы - интрацервикальный и внутриматочный.
При интрацервикальном способе существует вероятность поражения сперматозоидов АСАТ, присутствующими в наибольших концентрациях именно в цервикальной слизи. При нормальной анатомии шейки предпочтительнее интрацервикальный вариант ИИ, поскольку введение спермы в матку может способствовать поступлению в нее инфекции и, кроме того, нередко вызывает ее болезненные сокращения.
ИИ проводят амбулаторно 1-2 раза в течение менструального цикла на 12-14-й день цикла (при 28-дневном цикле). Процедура может выполняться как в естественных циклах, так и на фоне применения стимуляторов овуляции [кломифена (Кломифена цитрата*) или гонадотропинов в комбинации с ХГЧ], используемых в том же режиме, что и у пациенток с овуляторными нарушениями. Назначение в циклах с ИИ индукторов фолликулогенеза увеличивает шанс наступления беременности даже у женщин с нормальной овуляцией.
При использовании ИИ спермой мужа она собирается путем мастурбации после полового воздержания от 2 до 5 дней.
Для ИИ спермой донора применяют донорскую криоконсервированную сперму.
Перед ИИ спермой донора, так же как и при ИИ спермой мужа, проводят тест на пенетрацию in vitro для выявления АСАТ в цервикальной слизи.
При ИИ спермой мужа и ИИ спермой донора вводят сперму через катетер (без фиксации шейки матки) в цервикальный отдел шейки или внутриматочно в количестве 0,2-0,4 мл. После манипуляции женщина остается в покое в течение 20-30 мин.
Курс лечения с использованием ИИ предусматривает назначение этой процедуры не более чем в 4-5 менструальных циклах.
Эффективность искусственной инсеминации
Согласно последнему отчету Регистра ВРТ Российской ассоциации репродукции человека, частота беременности после ИИ спермой мужа составляет на 1 лечебный цикл 15,8%, ИИ спермой донора - 24,9%.
25.5.2. Экстракорпоральное оплодотворение
Все существующие варианты выполнения программ ЭКО предусматривают манипуляции с выделенными женскими и мужскими гаметами для получения эмбрионов in vitro с последующим их переносом женщине, вынашивающей беременность.
Стандартное экстракорпоральное оплодотворение
Показания
• Отсутствие или глубокие анатомические изменения обеих маточных труб.
• Ановуляторное бесплодие.
• Эндометриоз-ассоциированное бесплодие.
• Бесплодие неясного генеза.
• Неэффективность применения методов восстановления естественной фертильности в течение года у пациенток младше 36 лет и в течение 6 мес у женщин старше 36 лет.
• Возраст пациентки старше 38 лет.
Условия для проведения
Стандартное ЭКО с учетом показаний к его применению может быть использовано у пациенток репродуктивного возраста с сохраненным овариальным резервом, т.е. с сохраненной способностью яичников отвечать на стимуляторы овуляции, которые не имеют противопоказаний к беременности и родам.
Перед использованием стандартной процедуры ЭКО с целью обеспечения условий для максимального увеличения ее эффективности необходимо устранить любые отклонения от нормы, которые:
• снижают рецептивность эндометрия;
• создают угрозу нормальному течению беременности.
Для этого уделяется особое внимание возможному наличию у пациентки внутриматочных заболеваний, опухолевых образований яичников, гидросальпинкса, миомы с диаметром узлов более 4 см, признаков некомпенсированных эндокринопатий. Такого рода нарушения подлежат обязательной коррекции перед началом использования стандартного ЭКО.
Методика выполнения
Стандартная программа ЭКО включает следующие этапы лечения.
• Стимуляция суперовуляции с целью получения большего количества зрелых ооцитов для последующего оплодотворения. Включает гормональный (по уровню эстрадиола и прогестерона) мониторинг, УЗ-мониторинг роста фолликулов и введение разрешающей дозы триггера овуляции (ХГЧ или агониста ГнРГ) при достижении лидирующим фолликулом диаметра 18-20 мм.
• Пункция фолликулов (пунктируются все фолликулы диаметром >15 мм) под УЗ- контролем яичников через 35-36 ч после введения овуляторной дозы триггера овуляции, выделение из фолликулярной жидкости ооцитов.
• Оплодотворение.
• Культивирование эмбрионов в течение 2-3 сут (до стадии 2-4 или 6-8 бластомеров) или 5 сут (до стадии бластоцисты).
• Перенос эмбрионов подразумевает морфологический отбор лучших эмбрионов на день переноса. Перенос 1-2 эмбрионов с помощью специального катетера в полость матки (оставшиеся эмбрионы, по желанию пациентки, могут быть подвергнуты криоконсервации и использоваться в повторных нестимулированных циклах ЭКО).
• Поддержка лютеиновой фазы с помощью гестагенных препаратов:
◊ у всех пациенток до подтверждения/исключения биохимической беременности на 14-16-й день после переноса эмбриона;
◊ у женщин с положительным тестом на β-ХГЧ - до подтверждения клинической беременности по данным УЗИ на 21-28-й день после переноса эмбриона;
◊ с целью поддержки лютеиновой фазы в процессе ЭКО может быть назначен дидрогестерон по 10 мг 3 р/сут, начиная со дня забора яйцеклетки и продолжая в течение 10 нед (в случае, если беременность подтверждена);
◊ при констатации развивающейся беременности - продолжение назначения гестагенных препаратов решается индивидуально.
Показания
• Абсолютные показания:
◊ дисгенезия гонад: чистая форма (кариотип 46, XX); смешанная форма (кариотип 46, XY); синдром Шерешевского-Тернера (кариотип 45, XO);
◊ синдром преждевременного истощения или синдром резистентных яичников;
◊ хирургическая аменорея вследствие удаления яичников, лучевой или химиотерапии;
◊ естественная менопауза.
• Относительные показания:
◊ снижение овариального резерва, когда в предыдущих попытках стимуляции функции яичников ооциты не получены или же получены некачественные, неспособные к оплодотворению яйцеклетки;
◊ возможность передачи потомству по женской линии генетических заболеваний, подтверждаемая при генетическом обследовании.
Методика выполнения
В рамках программы ЭКО с ооцитами донора выполняют:
• лечение с целью получения ооцитов у женщины-донора, которое проводят с применением стандартного ЭКО, включающего все необходимые манипуляции, назначаемые на дотрансферном этапе;
• полученные из ооцитов донора эмбрионы переносят женщине-реципиенту либо в текущем лечебном цикле после предварительной синхронизации циклов донора- реципиента, либо подвергают их криоконсервации с целью отсроченного переноса уже готовых эмбрионов, полученных из ооцитов донора;
• подготовку эндометрия у пациенток-реципиентов с аменореей в циклах ЭКО с ооцитами донора со свежими или размороженными эмбрионами осуществляют с использованием ЗГТ под УЗ-контролем состояния эндометрия (начало использования эстрогенов при планировании переноса свежих эмбрионов - со 2-го дня стимулированного цикла у донора; при планировании переноса размороженных эмбрионов - в любой день);
• у пациенток-реципиентов с сохранной функцией яичников при использовании ЭКО с ооцитами донора со свежими эмбрионами предварительно проводят синхронизацию циклов донора и реципиента;
• у пациенток-реципиентов с сохранной функцией яичников и подтвержденной способностью эндометрия к циклическим превращениям при использовании ЭКО с ооцитами донора с размороженными эмбрионами их перенос может выполняться в естественном менструальном цикле (сразу после подтверждения овуляции) или после предварительной эстрогенной подготовки, в обоих случаях назначают поддержку посттрансферного периода препаратами прогестерона;
• перенос эмбрионов и последующие этапы программы ЭКО с ооцитами донора не отличаются от стандартного ЭКО.
Показания к криоконсервации эмбрионов в текущем цикле ЭКО:
• оставшиеся эмбрионы хорошего качества в текущем цикле ЭКО, которые могут быть использованы в последующих нестимулированных циклах;
• неготовность эндометрия к нидации переносимых эмбрионов по данным УЗИ;
• угроза раннего СГЯ;
• осложнения при трансвагинальной пункции;
• острые инфекционные заболевания или обострения хронических заболеваний, а также изменение репродуктивных планов пациентки.
Экстракорпоральное оплодотворение с криоконсервированными ооцитами
Показания к криоконсервации ооцитов
• Желание пациентки сохранить собственный генетический материал в следующих ситуациях:
◊ при сознательном откладывании деторождения на более поздний репродуктивный возраст;
◊ при необходимости использования гонадотоксичной терапии по поводу злокачественных, аутоиммунных и иных заболеваний.
Экстракорпоральное оплодотворение в естественных циклах
Аргументы за использование программы ЭКО в естественном цикле:
• низкая стоимость процедуры из-за отсутствия необходимости использования индукторов овуляции;
• отсутствие риска многоплодия;
• отсутствие риска СГЯ;
• отсутствие этических проблем, связанных с «лишними» эмбрионами.
Показания
• Высокий риск СГЯ.
• Активный репродуктивный возраст с высокими показателями овариального резерва.
• Противопоказания к стимуляции яичников.
• Отсутствие ответа на индукторы фолликулогенеза при сохраненном менструальном цикле.
Условия для проведения
Процедуру ЭКО в естественном цикле возможно выполнять лишь при наличии регулярного овуляторного менструального цикла у молодых женщин. В случаях наличия возможности для стимуляции яичников и получения более одного ооцита у женщин старшего репродуктивного возраста следует проводить стимуляцию яичников перед переходом к ЭКО с ооцитами донора.
Программа экстракорпорального оплодотворения суррогатной матери
ЭКО суррогатной матери предполагает вынашивание и рождение ребенка женщиной, которой имплантировали в полость матки эмбрион, полученный in vitro из мужских и женских гамет генетических родителей.
Показания
• Врожденное (синдром Рокитанского-Кюстнера) или приобретенное (экстирпация, надвлагалищная ампутация) отсутствие матки.
• Невосстановимое повреждение матки и/или репродуктивного тракта, делающее невозможным имплантацию эмбриона и вынашивание беременности.
Методика выполнения
Преимплантационное генетическое тестирование выполняют на дотрансферном этапе ЭКО на полярных тельцах ооцитов и/или на биоптате бластомера или трофэктодермы эмбриона с использованием цитогенетических методов. После анализа биоптата и подтверждения генетического/хромосомного статуса эмбриона с учетом морфологических характеристик происходит отбор эмбрионов, пригодных для переноса.
Редукция эмбрионов при многоплодной беременности у пациенток после экстракорпорального оплодотворения
Редукция эмбриона - это вынужденная операция, используемая при многоплодных (3 и более плодов) беременностях с целью оптимизации донашивания и рождения жизнеспособных детей.
Оптимальные сроки для выполнения редукции эмбриона - 10-11-я недели гестации.
Наиболее широкое применение для редукции эмбриона находит трансабдоминальный способ.
25.5.3. Рекомендации к рациональному выбору методов восстановления естественной фертильности и вспомогательных репродуктивных технологий в общей стратегии преодоления бесплодия
Если у инфертильных пациенток в возрасте до 35 лет проблема бесплодия теоретически может быть решена с помощью тех или иных методов или процедуры ИИ, их и следует назначать в первую очередь, а не процедуру стандартного ЭКО. Эта рекомендация прежде всего касается:
• пациенток с ановуляторным бесплодием, у которых для достижения беременности с большим успехом можно использовать стимуляторы овуляции;
• всех женщин, имеющих показание к использованию процедур ИИ спермой мужа и ИИ спермой донора (см. главу 25.3.1);
• больных бесплодием с заболеваниями матки (синехии, миома, полипы, внутриматочная перегородка и иные аномалии развития матки), другими гинекологическими заболеваниями (перитонеальные спайки, дистальная трубная непроходимость, опухолевые и кистозные образования яичников), у которых вполне возможно создание условий для спонтанной беременности с помощью современных эндоскопических (гистеро- и лапароскопических) методов.
При выраженных двусторонних анатомических изменениях маточных труб в их истмическом и интерстициальном отделах целесообразно принимать решение в пользу безотлагательного использования ЭКО.
Общая продолжительность использования (и отслеживания эффектов) методов восстановления естественной фертильности до перехода к применению ЭКО у пациенток не старше 35 лет не должна превышать 1 года. У женщин более старшего возраста стандартное ЭКО следует выполнять без предварительных попыток восстановления естественной фертильности.
Что касается программ ЭКО + ИКСИ, ЭКО с ооцитами донора и ЭКО суррогатной матери, то при наличии соответствующих показаний к их назначению они должны использоваться безотлагательно и безальтернативно.
Список литературы
1. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / под ред. Г.Т. Сухих, Т.А. Назаренко. М., 2010.
2. Корсак В.С., Смирнова А.А., Шурыгина О.В. Регистр центров ВРТ России. Отчет за 2012 год // Пробл. репродукции. 2014. № 5. С. 13-21.
3. Краснопольская К.В., Назаренко Т.А. Клинические аспекты лечения бесплодия в браке. Диагностические и терапевтические программы с использованием методов восстановления естественной фертильности и вспомогательных репродуктивных технологий: руководство. М., 2014.
4. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г. Бесплодие и возраст: пути решения проблемы. М., 2010.
5. Приказ Минздрава РФ № 67 от 26.02.2003 «О применении вспомогательных репродуктивных технологий в терапии женского и мужского бесплодия».
6. In Vitro Fertilization I eds K. Elder., B. Dale. 3rd ed. Cambridge University Press, 2011.
7. ESHRE Capri Workshop Group. Intrauterine insemination II Hum. Reprod. Update. 2009.
8. In Vitro Fertilization: A Comprehensive Guide I eds E.C. Ginsburg, C. Racowsky. New York: Springer + Business Media, 2012.
9. La Marca A., Sunkara S.K. Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice II Hum. Reprod. Update. 2014. Vol. 20, N1. Р. 124-140.
10. Palermo G.D., Neri Q.V., Monahan D. et al. Development and current applications of assisted fertilization II Fertil. Steril. 2012. Vol. 97, N 2. P. 248-259.