Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса-Базедова) представляет собой аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору ТТГ, клинически проявляющееся поражением щитовидной железы с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией (ЭОП, претибиальной микседемой, акропатией). Распространенность диффузного токсического зоба в России составляет 0,1-0,2%. В связи с невысокой эффективностью консервативной терапии (около 30% ремиссии после проведенного 12-18-месячного курса лечения) в настоящее время в мире все чаще обращаются сразу к радикальному методу лечению, преимущественно к радиойодтерапии (РЙТ). Однако в России в большинстве случаев первым этапом терапии диффузного токсического зоба по-прежнему является лечение тиреостатиками с последующим решением вопроса о радикальном лечении.
Вместе с тем лечение тиреостатиками сопряжено с различными побочньми эффектами от крапивницы, повышения печеночных ферментов и артралгии до агранулоцитоза и васкулита. Среди них наиболее опасным считается агранулоцитоз - подавление костного мозга, приводящее к снижению уровня гранулоцитов менее 500/мкл. Он может возникнуть внезапно, чаще в течение первых 3 мес после начала терапии, и является редким осложнением, возникающим всего у 0,1-0,5% всех пациентов с диффузным токсическим зобом на тиреостатической терапии.
Согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, перед началом тиреостатической терапии рекомендуется определение исходной развернутой гемограммы с подсчетом процентного содержания пяти типов лейкоцитов, а при развитии любых фебрильных состояний, а также при фарингите и ангине рекомендуется незамедлительно исследовать лейкоцитарную формулу. Рутинное исследование общего анализа крови на фоне терапии в настоящее время не рекомендуется, предполагается при этом, что любой эндокринолог обязан быть настороженным и предупреждать пациента о риске развития агранулоцитоза. К сожалению, редкость данной патологии снижает клиническую настороженность эндокринологов, что может приводить к развитию тяжелых, жизнеугрожающих осложнений.
Болезнь Грейвса, Осложненная Развитием Агранулоцитоза
А.И. Сазонова
Пациентка Д., 49 лет, обратилась в июле 2016 г. При поступлении: тяжелое состояние, жалобы на выраженные сердцебиения, боли в горле, охриплость голоса, поперхивание, шелушение кожи. Была госпитализирована. Из анамнеза известно, что при обследовании по поводу тахикардии в мае 2016 г. у пациентки был выявлен диффузный токсический зоб: исходно ТТГ - 0,005 мЕД/л (норма - 0,4-4,0 мЕД/л), свободный Т4 - 44,2 пмоль/л (норма - 9-22 пмоль/л), свободный Тз - 14,7 пмоль/л (норма - 2,6-5,7 пмоль/л), объем щитовидной железы по УЗИ - 22 мл, антитела к рецепторам ТТГ - 33 ЕД/л (норма - менее 1 ЕД/л). Назначена терапия: тиамазол(Тирозол*) в дозе 10 мг по 1 таблетке 3 раза в сутки. Общий анализ крови не сдавала, о рисках терапии предупреждена не была. Через месяц после начала приема препарата отметила повышение температуры тела, боли в горле, в течение 2 нед лечилась симптоматически без эффекта. По месту жительства после получения общего анализа крови был рекомендован прием преднизолона по 20 мг/сут - без эффекта.
При поступлении выявлена ангина с некротическим поражением стенок глотки и голосовых связок. В общем анализе крови: гемоглобин - 112 г/л (норма - 117-160 г/л), лейкоциты - 1,3*109/л (норма - 4,5-11*109/л), гранулоциты - не определяются, тромбоциты - 323*109/л (норма - 150-400 *109/л), скорость оседания эритроцитов - 58 мм/ч. Был диагностирован индуцированный тиамазолом (Тирозолом*) агранулоцитоз. Тиамазол (Тирозол*) был отменен, проводилась массивная антибиотико- и противовоспалительная терапия, терапия стимуляторами лейкопоэза.
Спустя 4 нед после начала лечения была выписана с улучшением состояния для дальнейшего лечения щитовидной железы. При обращении к эндокринологу в сентябре: рост - 150 см, масса тела - 44 кг, ИМТ - 19,5 кг/м2. При осмотре: тремор всего тела (симптом телеграфного столба), тахикардия (ЧСС - 130 в минуту), повышенная потливость. Глазные симптомы отрицательные, признаков ЭОП нет. При обследовании: ТТГ - менее 0,0025 мЕД/л (норма - 0,4-4,0 мЕД/л), свободный Тз - 40,3 пмоль/л (норма - 2,6-5,7 пмоль/л), свободный Т4 - 63,2 пмоль/л (норма - 9-22 пмоль/л). По последнему общему анализу крови: лейкоциты - 4,8*109/л (норма - 4,5-11*109/л), нейтрофилы абс. - 0,86*109/л (норма - 1,8-7,8*109/л). Пациентке назначены препараты β-адреноблокаторов [бисопролол (Конкор*) по 2,5- 5,0 мг/сут], рекомендована консультация радиолога и эндокринного хирурга для решения вопроса о радикальном лечении. В целях подготовки пациентки и снижения свободных фракций тиреоидных гормонов проведено четыре сеанса плазмообмена, однако это сопровождалось улучшением лабораторных показателей лишь в день проведения процедуры, на следующий день они возвращались к исходному уровню. Также отмечались сложности в подборе дозы β-адреноблокаторов: при попытке увеличения дозы в целях урежения сердцебиения отмечалась артериальная гипотония до 70/40 мм рт.ст.
В связи с отказом от проведения РЙТ была госпитализирована для хирургического лечения. Проведена предоперационная подготовка: гидрокортизон (Солу-Кортеф*) по 50 мг 2 раза в сутки внутривенно капельно на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида, пропранолол (Анаприлин*) по 40 мг 3 раза в сутки, йод + [калия йодид + глицерол] (Люголя раствор с глицерином*) по 1,5 мл 3 раза в сутки в течение 10 дней. Далее проведена экстрафасциальная тиреоидэктомия. После операции назначена заместительная терапия: левотироксин натрия (L-Тироксин*) по 75 мкг/сут, на фоне которой через 1,5 мес ТТГ - 0,46 мЕД/л (норма - 0,4-4,0 мЕД/л), свободный Т4 - 14,8 пмоль/л (норма - 9-22 пмоль/л). В течение 2 нед после операции пациентка продолжала принимать β-адреноблокаторы с дальнейшей их отменой. На фоне отмены ЧСС в норме.
Обсуждение
Данный клинический случай еще раз иллюстрирует необходимость учитывать риск тяжелых осложнений на фоне назначения тиреостатиков. В связи с редкостью агранулоцитоза экономически нецелесообразно регулярно исследовать общий анализ крови абсолютно всем пациентам, получающим терапию. Однако снижение гранулоцитов в крови обычно происходит постепенно, поэтому, если пациент предупрежден о такой возможности и обращается при самых первых проявлениях фарингита или лихорадки, незамедлительная отмена тиреостатика позволяет не допускать жизнеугрожающих некротических ангин и не требует применения стимуляторов лейкопоэза. Также важно принимать во внимание, что при развитии агранулоцитоза не показано назначение преднизолона - это частая ошибка эндокринологов. В данной ситуации глюкокортикоиды несколько повышают уровень лейкоцитов с помощью усиления их выхода из депо, однако они неспособны активировать костный мозг, подавленный препаратом, поэтому это не решает проблему.
В настоящее время РЙТ является приоритетным методом лечения диффузного токсического зоба при непереносимости тиреостатиков, так как ее можно проводить на фоне тиреотоксикоза без предварительной подготовки. Однако в случаях, когда РЙТ противопоказана или пациент от нее отказывается, приходится прибегать к хирургическому лечению. Операция на фоне декомпенсированного тиреотоксикоза всегда опасна развитием тиреотоксического криза, который характеризуется очень высокой летальностью. Операции на щитовидной железе стали активно практиковаться с XIX в., при этом смертность от тиреотоксического криза интраоперационно была очень высока. Она стала снижаться лишь после 1923 г., когда Henry Plummer предложил использовать препараты йода для предоперационной подготовки больных. Механизмом действия больших доз йода в данном случае является блокада синтеза тиреоидных гормонов, а также уменьшение васкуляризации железы. Тиреостатики и РЙТ появились позже, в 1942-1943 гг., однако даже после их появления вплоть до 1960-х гг. пламмерунг вместе с седативными препаратами и кортином (вытяжка надпочечников крупного рогатого скота - предшественник современных глюкокортикоидов) являлся одной из рутинно применяемых методик для медикаментозной блокады щитовидной железы перед операцией по поводу диффузного токсического зоба. В настоящее время термин «пламмерунг» основательно подзабыт в связи с его редким применением. Основной проблемой при пламмерунге является то, что в случае неполного удаления щитовидной железы неизбежны «прорыв блокады» и развитие тиреотоксического криза, поэтому необходимым условием его проведения является тотальная тиреоидэктомия в установленные сроки.
Таким образом, в случае развития агранулоцитоза рекомендуется, помимо назначения стимуляторов лейкопоэза, незамедлительно отменить тиреостатик и направить пациента на терапию радиоактивным йодом или, если радиойод по каким-то причинам не показан, провести хирургическое лечение с предварительной подготовкой: β-адреноблокаторы в целях снижения ЧСС менее 80 в минуту (пропранолол по 80-240 мг ежедневно) + йод (пламмерунг) за 10-14 дней до операции: калия йодид по 50-250 мг 3 раза в сутки (1-5 капель спиртового раствора йода) или водного раствора йода [йод + [калия йодид + глицерол] (Люголя раствор с глицерином*)] по 0,1-0,3 мл (3-5 капель) 3 раза в сутки.
В представленном клиническом случае, несмотря на множество прогностически неблагоприятных факторов (позднюю диагностику агранулоцитоза, развитие некротической ангины, плохой ответ на плаз-мообмен и β-адреноблокаторы, отказ от РЙТ), тиреоидэктомия у пациентки прошла успешно и не осложнилась развитием тиреотоксического криза. Однако ведение таких пациентов всегда сопряжено с высоким риском и требует мультидисциплинарного подхода и большого внимания со стороны врачей.
Список литературы
1. Трошина Е.А., Свириденко Н.Ю., Ванушко В.Э., Румянцев П.О. и др. Федеральные клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению токсического зоба // Клин. и экспер. тиреоидо-логия. 2014. Т. 10, № 3. С. 8-19.
2. Ross D.S., Burch H.B. et al. American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and other causes of Thyrotoxicosis // Thyroid. 2016. Vol. 26, N 10. P. 1343-1421.
3. Cooper D.S. Treatment of thyrotoxicosis // Werner and Ingbar's The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 10th ed. / eds L.E. Braverman, D.S. Cooper. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2013. P. 492-516.
4. Muller A.F., Berghout A., Wiersinga W.M., Kooy A. et al.; Working Group Thyroid Function Disorders of the Netherlands Association of Internal Medicine. Thyroid function disorders - Guidelines of the Netherlands Association of Internal Medicine// Neth. J. Med. 2008. Vol. 66. P. 134-142.
5. Plummer H.S. Results of administering iodine to patients having exophthalmic goiter // JAMA. 1923. Vol. 80, N 3. P. 155-156.
6. Dadan J., Nowacka A. A journey into the past - the history of thyroid surgery // Wiad. Lek. 2008. Vol. 61, N 1-3. P. 88-92.