Современные клинические рекомендации как эндокринологических, так и онкологических ассоциаций содержат четкие алгоритмы диагностики и лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы, следуя которым, можно добиться практически полного излечения пациента.
Дифференцированный рак щитовидной железы (папиллярный и фолликулярный) составляет приблизительно 90% всех злокачественных новообразований органа и около 1% всех злокачественных опухолей человека. Вероятность того, что узловое образование является раком щитовидной железы, не превышает 4,7-5,0%. Частота выявления новых случаев составляет от 500 до 10 000 в год. В России прирост заболеваемости раком щитовидной железы составляет 8000 новых случаев в год. Рак щитовидной железы по результатам УЗИ обнаруживается у 0,5-1,3% пациентов, а при тонкоигольной аспирационной биопсии с последующим гистологическим исследованием пунктата - у 3,7-28,4%. Таким образом, основным направлением диагностики и дальнейшего наблюдения пациентов с узловым зобом является исключение злокачественности узла.
Современные подходы к лечению, основанные на супрессивной терапии, оперативном вмешательстве, РЙТ, позволили достигнуть уровня общей 10-летней выживаемости 90%. Первым этапом лечения выполняется оперативное удаление первичной опухоли в объеме тиреоидэктомии, которая дополняется лим-фодиссекцией при наличии регионарных метастазов. На втором этапе пациентам из умеренной и высокой группы клинического риска (при неблагоприятном гистопатологическом варианте карциномы, выходе карциномы за пределы капсулы щитовидной железы, регионарных и/или отдаленных метастазах) показана терапия радиоактивным йодом. В целях подавления секреции ТТГ в послеоперационном периоде назначают терапию левотироксином натрия в высоких дозах, степень супрессии ТТГ и длительность последней зависит от риска развития осложнений.
Несмотря на высокую эффективность сочетанного подхода к лечению, в 20% случаев рака щитовидной железы развиваются рецидивы, что у трети больных с диагностированным рецидивом приводит к неблагоприятному прогнозу. Я.Д. Хэем и соавт. провели исследование, на основании которого было установлено, что если после адекватной операции возникают рецидивы, то большинство из них обнаруживаются на шее, обычно в регионарных лимфатических узлах, однако это не влияет на показатели летальности в группе больных низкого риска.
В современной эндокринологии весьма перспективными являются разработка персонализированных подходов и прогнозирования, диагностики и лечения радиойодрезистентных дифференцированных раков щитовидной железы на основе клиникоморфологических и молекулярно-генетических предикторов, персонализация диагностики и лечения - применение мультикиназных ингибиторов клеточных рецепторов.
Имеются данные, что в 5-15% случаев дифференцированного рака щитовидной железы возникают местные и/или отдаленные метастазы, резистентные к терапии радиоактивным йодом, что значительно ухудшает прогноз выживаемости (до 10%), увеличивает риск роста уже имеющихся и возникновения новых метастатических очагов.
Дифференцированный рак щитовидной железы следует считать ра-диойодрезистентным при наличии одного или нескольких из следующих признаков:
• наличие одного (или более) очага дифференцированного рака щитовидной железы, не подлежащего хирургическому удалению и визуализируемого на КТ/магнитно-резонансной томографии (МРТ)/18F-ФДГ-позитронно-эмиссионной томографии, не накапливающего терапевтическую активность радиоактивного йода при условии адекватно выполненной РЙТ и постлечебной сцинтиграфии всего тела, желательно с использованием однофотонной эмиссионной КТ/КТ;
• доказанное (согласно системе RECIST 1.1) прогрессирование опухолевого процесса через <12 мес на фоне РЙТ активностью не менее 3,7 ГБк при условии успешно аблацированного тиреоидного остатка;
• отсутствие регрессии очагов опухоли при суммарной лечебной активности радиоактивного йода более 22 ГБк (600 мКи).
Медиана выживаемости больных с радиойодрезистентными метастазами дифференцированного рака щитовидной железы составляет 2,5-3,5 года. Представляем клинический случай пациентки с дифференцированным раком щитовидной железы и радиойодрезистентными метастазами.
Радиойодрезистентный дифференцированный рак щитовидной железы
М.Ю. Юкина,Е.А. Трошина,Н.М. Платонова,П.О. Румянцев, С.П. Мясоедов Пациентка Д., 64 года, наблюдается в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с 2013 г. по поводу высокодифференцированного папиллярного рака щитовидной железы. Из анамнеза известно, что впервые обратилась к эндокринологу по месту жительства в 2003 г. с жалобами на повышенную потливость, утомляемость. По данным УЗИ щитовидной железы, диагностирован многоузловой зоб, узлы от 1 до 3 см. На фоне эутиреоидного состояния назначена терапия левотироксином натрия с постепенным увеличением дозы с 25 до 100 мкг/сут. В течение 3 лет не обследовалась, у эндокринолога не наблюдалась.
В 2006 г. повторно обследована, по данным УЗИ, - отрицательная динамика, рекомендовано оперативное лечение. В медучреждении по месту жительства проведена гемиструмэктомия слева. Гистологическая картина: папиллярный рак щитовидной железы без инвазии в капсулу. Рекомендована тиреоидэктомия в условиях специализированного стационара. Назначена заместительная терапия левотироксином натрия в дозе 150 мкг/сут. Рентгенография органов грудной клетки - без особенностей.
В феврале 2007 г. в специализированном стационаре, по данным УЗИ щитовидной железы, в правой доле в нижнем полюсе выявлен узел размерами 28х26х24 мм, неоднородный, с усиленной периферической васкуляризацией, в верхнем полюсе - узел 10x8 мм, по задней поверхности - узел 12x10 мм. Выполнена тотальная тиреоидэктомия без осложнений. Гистологическая картина: инкапсулированный папиллярный рак сосочкового и фолликулярного строения с инвазией в собственную капсулу и прилежащую ткань щитовидной железы. Рекомендована РЙТ. Инициирована супрессивная терапия левотироксином натрия в дозе 200 мкг/сут. Рентгенография органов грудной клетки - без особенностей.
В сентябре 2007 г. проведен курс РЙТ (йод-131, активность 70 мКи). Накопление радиофармпрепарата в виде двух очагов в проекции ложа щитовидной железы и проекции перстневидного хряща суммарно 11% от счета всего тела. По данным УЗИ шеи, справа паравазально в нижней трети шеи - участок 19 мм, подозрительный на специфические изменения. Рекомендована повторная РЙТ.
В апреле 2008 г. проведен второй курс РЙТ (йод-131, активность 30 мКи): в проекции ложа щитовидной железы в виде слабоинтенсивного очага 1% счета всего тела. Учитывая специфические изменения по данным УЗИ шеи и отсутствие накопления радиофармпрепарата, рекомендовано оперативное лечение.
В декабре 2009 г. проведено удаление пре- и паратрахеальной клетчатки шеи справа. Гистологическая картина: 14 лимфатических узлов, в одном из которых метастаз папиллярного рака. В анализе крови: ТТГ - 0,41 мЕД/л, ТГ - 0,02 нг/мл, антитела к ТГ - 18,04 МЕ/мл. КТ органов грудной клетки: картина метастатического поражения паренхимы обоих легких, лимфатических узлов корня правого легкого и средостения. Рекомендована РЙТ.
В период 2010-2012 гг. проведено три курса РЙТ (активность 81, 108, 108 мКи соответственно), при проведении пятого курса РЙТ на фоне физиологического распределения очагов патологической гиперфиксации изотопа, в том числе в проекции шеи, легких и костных структурах, не выявлено. Впервые зарегистрирована йодрезистентность. В анализе крови: ТГ - 0,46 нг/мл, антитела к ТГ - 41,24 МЕ/мл. Однако в июле 2012 г. проведен шестой курс РЙТ (активность 108 мКи), и вновь гиперфиксации радиофармпрепарата не выявлено.
В целях верификации метастатического процесса выполнена КТ органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства в марте 2013 г. В легких выявлены: слева в S1-S2 - очаг 6 мм, в S5 - очаги 5 и 4 мм, дифференцируется множество внутригрудных лимфатических узлов размером до 15 мм. В проекции левого надпочечника - образование размером 18 мм, плотностью от -7 до 7 HU. В анализе крови: ТТГ - 0,2 мЕД/л, антитела к ТГ - 366,7 МЕ/мл. Доза лево-тироксина натрия увеличена до 250 мкг/сут. Рекомендовано обследование в эндокринологическом стационаре.
В июле 2013 г. пациентка впервые госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». Исключена гормональная активность объемных образований надпочечников. По данным УЗИ шеи, лимфатические узлы справа в нижней трети шеи и в надключичной области до 0,5-0,8 см, в бифуркации плечеголовного ствола - размерами 1,0x0,6x0,6 см, слева паратрахеально и в нижней трети шеи за сосудами, а также в надключичной области - до 0,4-1,0 см. Установлено прогрессирование дифференцированного рака щитовидной железы. В анализе крови: ТГ - 0,1 нг/мл, антитела к ТГ - 11,47 МЕ/мл. Рекомендовано рассмотрение вопроса о назначении пациентке ингибиторов тирозинкиназы (таргетной терапии).
В мае 2014 г. в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» инициирована таргетная терапия мультикиназным ингибитором. С 2014 по 2016 г. пациентка неоднократно обследовалась в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»: по данным КТ шеи, органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга, на протяжении всего периода лечения отмечалась стабилизация основного заболевания, терапия продолжается в прежнем объеме. Эпизодически, учитывая данные гормонального анализа крови, проводилась коррекция дозы левотироксина натрия (супрессивной терапии).
По результатам сцинтиграфии от апреля 2016 г. данных об очаговом остеобластическом процессе в костях скелета не получено.
По данным КТ органов грудной клетки от октября 2016 г., обнаружены таргетные очаги (согласно системе RECIST 1.1): в S4 правого легкого - очажок максимальным размером 13 мм (TL - 13 мм), Absolute change - - 0,5 мм. Ответ: стабилизация - 3,7%. Ответ: не СR и не PD.
Нетаргетные очаги: слева в S5-S6 - очаг 6,9 мм, справа в S8 - 6 мм, в S5 - кальцинат 1,2 мм; медиастинальные лимфатические узлы: нижние паратрахеальные - до 14 мм, верхние паратрахеальные - до 7 мм; бронхопульмональные лимфатические узлы - до 13 мм, бифуркационные - до 13 мм (рис. 2.14, 2.15). Общий ответ: стабилизация.
Переносимость таргетного лечения относительно удовлетворительная. Из предполагаемых побочных эффектов препарата у пациентки зафиксированы периодически возникающие гнойничковые высыпания на коже головы, лица, туловища, усиливающиеся в жаркое время года, купирующиеся приемом антигистаминных препаратов, эпизодически беспокоит диарея (до лечения страдала запорами), специфическая терапия не назначалась. На фоне лечения мультикиназным ингибитором потребовалось усиление антигипертензивной терапии, по данным ЭКГ, фиксируется атриовентрикулярная блокада I степени, незначительно удлинился интервал P-Q.
Рис. 2.14. Компьютерная томограмма органов грудной клетки (аксиальный срез)
Рис. 2.15. Компьютерная томограмма органов грудной клетки (фронтальный срез)
Таким образом, это клиническое наблюдение является примером необходимости придерживаться разработанных клинических рекомендаций по ведению пациентов с узловым зобом и дифференцированным раком щитовидной железы, определяющим в том числе и тактику персонализированного подхода к лечению таких больных. По данному клиническому случаю можно сделать следующие выводы.
• При выявлении узлового зоба требуются активная наблюдательная тактика, решение вопроса о необходимости тонкоигольной аспирационной биопсии и исследования уровня кальцитонина в анализе крови.
• Целесообразность органосохраняющих операций при многоузловом зобе в случае изменений в обеих долях щитовидной железы сомнительна и не оправдана патогенетически.
• При выявлении рака щитовидной железы предпочтительно проведение экстрафасциальной тиреоидэктомии.
• Постоянная супрессивная терапия препаратами тиреоидных гормонов обязательна для пациентов группы высокого риска.
• Терапия 131I проводится по показаниям безотлагательно. Разовая доза 131I - не менее 100 мКи.
• При выявлении резистентности к 131I проведение последующей РЙТ нецелесообразно, необходимо рассмотреть вопрос о терапии мультикиназными ингибиторами.
Список литературы
1. Ito Y., Miyauchi A. Prognostic factors and therapeutic strategies for differentiated carcinomas of the thyroid // Endocrin. J. 2008. Vol. 13, N 8. P. 337-341.
2. Schlumberger M. Papillary and follicular thyroid carcinoma // Ann. Endocrinol. 2007. Vol. 68, N 2-3. P. 120-128.
3. Pacini F., Schlumberger M., Dralle H. et al. The European Thyroid Cancer Task-force European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 154, N 6. P. 787-803.
4. Kasagi K. Epidemiology of thyroid tumors: effect of environmental iodine intake // Nippon Rinsho. 2007. Vol. 65, N 11. P. 1953-1958.
5. Albores-Saavedra J., Henson D.E., Glazer E. Changing patterns in the incidence and survival of thyroid cancer with follicular phenotype papillary, follicular, and anaplastic: a morphological and epidemiological study // Endocrin. Pathol. 2007. Vol. 18, N 1. P. 1-7.
6. Cisco R.M., Shen W.T., Gosnell J.E. Extent of surgery for papillary thyroid cancer: preoperative imaging and role of prophylactic and therapeutic neck dissection // Curr. Treat. Options Oncol. 2012. Vol. 13, N 1. P. 1-10.
7. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R. et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer // Thyroid. 2009. Vol. 19, N 11. P. 1167-1214.
8. Румянцев П.О., Коренев С.В., Румянцева У.В. Современные принципы терапии левотироксином после операции у больных высокодифференцированным раком щитовидной железы // Опухоли головы и шеи. 2013. № 2. С. 5-8.
9. Ruggiero F.P., Fedok F.G. Outcomes in reoperative thyroid cancer // Otolaryngol. Clin. North Am. 2008. Vol. 41, N 6. P. 1261-1268.
10. Хэй Я.Д. Папиллярный рак щитовидной железы: клинические проявления, рецидивы и прогноз // Вест. хир. 2006. Т. 165, № 1. С. 43-45.
11. Sciuto R., Romano L., Rea S. et al. Natural history and clinical outcome of differentiated thyroid carcinoma: a retrospective analysis of 1503 patients treated at a single institution// Ann. Oncol. 2009. Vol. 20, N 10. P. 1728-1735.
12. Amin A., Badwey A., El-Fatah S. Differentiated thyroid carcinoma: an analysis of 249 patients undergoing therapy and aftercare at a single institution // Clin. Nucl. Med. 2014. Vol. 39, N 2. P. 142-146.
13. Румянцев П.О., Фомин Д.К., Румянцева У.В. Критерии резистентности высокодифференцированного рака щитовидной железы к терапии радиоактивным йодом // Опухоли головы и шеи. 2014. № 3. С. 4-8.
14. Durante C., Haddy N., Baudin E. et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91, N 8. P. 2892-2899.
15. Российские клинические рекомендации. Эндокринология / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. C. 30.