Непростым является ведение женщин с болезнью Грейвса в период беременности. В том случае, если болезнь Грейвса выявлена до беременности, задачей врача является персонализация лечения с учетом репродуктивных планов женщины, и оптимальным в таком случае будет предохранение от беременности до достижения эутиреоидного статуса и исчезновения антител к рецептору ТТГ. Но жизнь порой усложняет наши схемы лечения, как в представленном ниже клиническом примере. Также нужно учитывать, что выявление болезни Грейвса у беременной не является показанием к прерыванию беременности, а требует адекватной и своевременной коррекции тиреотоксикоза под наблюдением эндокринолога. Ниже приведен соответствующий клинический случай.
Болезнь Грейвса И Беременность. Случай Из Практики
М.В. Алташина, Е.А. Трошина, Н.Ю. Свириденко, Н.В. Латкина
Тиреотоксикоз - клинический синдром, обусловленный негативным влиянием стойкого избытка тиреоидных гормонов на организм. Основная причина тиреотоксикоза среди лиц молодого и среднего возраста - болезнь Грейвса.
В России в качестве первого метода лечения данного заболевания наиболее часто используют терапию тиреостатическими препаратами, при этом опыт отечественной эндокринологии и данные зарубежных авторов показывают, что примерно в 70% случаев лечение болезни Грейвса должно быть радикальным (оперативное лечение или радиоактивный йод).
Ниже представлены клиническое описание пациентки, 27 лет, с болезнью Грейвса, планировавшей беременность, неоправданно длительно находившейся на консервативной терапии, и лечение тиреотоксикоза у этой больной во время беременности и в послеродовом периоде.
Болезнь Грейвса - аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору ТТГ, которые стимулируют синтез гормонов щитовидной железы и развитие синдрома тиреотоксикоза. В период беременности ее следует отличать от гестационного тиреотоксикоза и гестационного физиологического гипертиреоза, которые развиваются на фоне повышения содержания хорионического гонадотропина, имеющего структурное сходство с ТТГ и обладающего сродством к его рецепторам. У 2-3% беременных в I триместре беременности на фоне высоких концентраций хорионического гонадотропина развивается так называемый гестационный гипертиреоз, который имеет транзиторный характер и обычно протекает легче, чем тиреотоксикоз, вызванный болезнью Грейвса, но в ряде случаев (1-2%) может потребовать проведения дифференциальной диагностики.
Болезнь Грейвса, развившаяся до беременности, является противопоказанием к ее планированию, так как несет большой риск ее прерывания и осложнений, и требует строгой контрацепции. Если беременность все же наступила, ее не прерывают и продолжают на фоне проведения тиреостатической терапии. Препаратом выбора в I триместре является пропилтиоурацил, поскольку прием тиамазола может быть ассоциирован с врожденными аномалиями, развивающимися в онтогенезе, наиболее важный период которого протекает с 5-й по 10-ю неделю беременности. В связи с этим на этот срок, по возможности, прием тиреостатических препаратов рекомендуется прекратить. В случае невозможности отмены доза тиреостатических препаратов не должна превышать 20 мг тиамазола или 200 мг пропилтиоурацила. В редких случаях прием пропилтиоурацила может приводить к тяжелым гепатотоксическим реакциям, поэтому рекомендуется перевод пациенток с пропилтиоурацила на тиамазол по окончании I триместра беременности.
Уровень свободного Т4 и свободного Тз поддерживается на верхней границе или незначительно выше нормы, а уровень ТТГ - на нижней границе или ниже нормы. Схема «блокируй и замещай» противопоказана, поскольку тиреостатик при этом назначают в большей дозе, что несет риск формирования зоба и гипотиреоза у плода.
Пациентка С., 27 лет, считает себя больной с ноября 2007 г., когда впервые появились сердцебиение, одышка при ходьбе, увеличился размер шеи, произошло снижение массы тела на 10 кг без изменения образа жизни и питания. При обследовании по месту жительства в феврале 2008 г.: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма - в пределах нормы; в крови: ТТГ - менее 0,0001 мЕД/л (норма - 0,25-3,5 мЕД/л), свободный Т4 - 50,6 пмоль/л (норма - 9-20 пмоль/л), свободный Тз - 17,5 пмоль/л (норма - 2,5-5,5 пмоль/л), антитела к тиреопероксидазе - 44,9 МЕ/мл (норма - 1,6-19 МЕ/мл); на электрокардиограмме (ЭКГ): ритм синусовый, частота сердечных сокращений (ЧСС) - 110 в минуту. По результатам УЗИ: объем щитовидной железы - 124,6 мл, структура неоднородная, эхогенность снижена, васкуляризация усилена.
Был диагностирован диффузный токсический зоб, назначен тиамазол (Тирозол*) по 30 мг/сут, обзидан по 60 мг/сут. На фоне лечения самочувствие пациентки улучшилось, исчезла одышка, частота пульса пришла в норму, стала увеличиваться масса тела.
По непонятной причине врач по месту жительства не предлагал радикальный метод лечения, несмотря на значительное увеличение железы; также не был исследован уровень антител к рецептору ТТГ.
В дальнейшем, в декабре 2008 г., назначена терапия по схеме «блокируй и замещай»: тиамазол (Тирозол*) по 30 мг/сут, левотироксин натрия (L-Тироксин*) по 50 мкг/сут; в августе доза тиамазола (Тирозола*) уменьшена до 5 мг/сут. Однако уже в сентябре развился рецидив тиреотоксикоза, в связи с чем доза тиамазола (Тирозола*) увеличена до 30 мг, левотироксин натрия (L-Тироксин*) отменен.
На протяжении всего времени лечения пациентка регулярно контролировала концентрации ТТГ, свободного Т4 и свободного Тз в крови. Результаты представлены на рис. 2.6.
Концентрация свободного Тз на фоне приема тиреостатиков оставалась повышенной или на уровне верхней границе нормы; концентрация свободного Т4 быстро пришла в норму. На графике не отображена динамика содержания ТТГ в связи с тем, что на протяжении всего периода лечения концентрация ТТГ в крови или не определялась, или приближалась к нулевым значениям. Таким образом, на фоне постоянного приема тиреостатических препаратов достичь полной компенсации тиреотоксикоза не удалось.
Несмотря на очевидные показания к оперативному лечению (большой объем железы, отсутствие стойкого эффекта от консервативной терапии), молодая женщина продолжала получать тиреостатическую терапию. Кроме того, пациентка не была предупреждена о нежелательности беременности.
В октябре 2009 г. выявлена беременность сроком 4 нед, в связи с чем тиамазол (Тирозол*) был заменен пропилтиоурацилом (Пропицилом*) в суточной дозе 200 мг.
В ноябре 2009 г. для обследования была госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии».
При осмотре: общее состояние удовлетворительное, конституция нормостеническая. Рост - 167 см, масса тела - 74 кг, ИМТ - 26,5 кг/м2. Температура тела - 36,5 °C. Щитовидная железа увеличена в размерах, деформирует контур шеи, плотной консистенции, неоднородная, безболезненная при пальпации. Сердечные тоны приглушены, ритмичные, ЧСС - 90 в минуту, АД - 100/70 мм рт.ст. В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет.
Рис. 2.6. Динамика лабораторных данных за 2008-2009 гг.
Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Пациентка предъявляла жалобы на болезненное, учащенное мочеиспускание.
При обследовании: в общем анализе крови отмечалось повышение скорости оседания эритроцитов (60 мм/ч), в общем анализе мочи - лейкоцитоз до 500 в 1 мкл, в анализе мочи по Нечипоренко - повышение лейкоцитов до 35 000 в 1 мл; в биохимическом анализе крови, коагулограмме - показатели в пределах нормы. В анализе крови: ТТГ - менее 0,0001 мЕД/л (норма - 0,25-3,5 мЕД/л), свободный Т4 - 12,1 пмоль/л (норма - 9-20 пмоль/л), свободный Тз - 15,7 пмоль/л (норма - 2,5-5,5 пмоль/л), антитела к рецептору ТТГ - 28 ЕД/л (норма - менее 1 ЕД/л). На ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС - 110 в минуту. При УЗИ щитовидной железы: объем железы - 112,1 мл, структура диффузно неоднородная, определяются выраженная слоистость и дольчатость ткани, эхогенность снижена. При цветовом допплеровском картировании - значительно усиленная васкуляризация. При УЗИ органов малого таза: беременность 8 нед.
Следует отметить, что антитела к рецепторам ТТГ потенциально могут вызывать транзиторный неонатальный тиреотоксикоз у плода и новорожденного. Женщинам, у которых болезнь Грейвса была диагностирована во время беременности, или тем, кто имел ее в анамнезе, уровень антител к рецепторам ТТГ необходимо определять уже в начале беременности, а при его повышении - еще и на 22-26-й неделе гестации.
Был поставлен диагноз: «Основное заболевание: диффузный токсический зоб (II степень по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения). Тиреотоксикоз средней степени тяжести, в стадии субкомпенсации. Беременность 8 нед».
Продолжена тиреостатическая терапия пропилтиоурацилом (Пропицилом*) в дозе 100 мг/сут (50 мг утром, 50 мг вечером). В последующие месяцы проводился регулярный контроль за концентрацией свободного Т4 в крови, на основании результатов корригировалась доза препарата (рис. 2.7). В декабре 2009 г. на сроке 12 нед беременности доза была уменьшена до 50 мг/сут; в январе 2010 г. (16 нед беременности) - до 25 мг; в мае, когда срок гестации составлял 32 нед, прием тиреостатика отменен. Уровень антител к рецептору ТТГ составлял на этот момент 25 ЕД/л (норма - менее 1 ЕД/л).
С увеличением срока гестации потребность в тиреостатиках снижается. Причиной является физиологическая иммуносупрессия, на фоне чего все аутоиммунные процессы ослабляются. Именно поэтому у большинства пациенток возможна полная отмена препаратов начиная с III триместра беременности. Однако после родов рецидив болезни Грейвса практически неизбежен.
В случае если компенсация тиреотоксикоза требует назначения больших доз (более 30 мг тиамазола или 450 мг пропилтиоурацила), пациентке может быть рекомендована тиреоидэктомия. Оптимальным временем проведения является II триместр. Назначение максимальных доз тиреостатиков недопустимо в связи с вероятностью развития тяжелого гипотиреоза у плода, кроме того, при беременности не применяется схема «блокируй и замещай». Другими показаниями к оперативному лечению являются тяжелые побочные реакции на тиреостатические препараты и низкая комплаентность женщины. Прием радиоактивного йода во время беременности противопоказан.
В июне 2010 г. - роды в срок, через естественные родовые пути, масса, длина тела ребенка - в пределах нормы. В течение 2 мес кормила грудью, тиреостатические препараты не принимала.
В августе 2010 г. развился рецидив тиреотоксикоза, появились жалобы на слабость, плаксивость, сердцебиение в покое до 120 в минуту, произошло дальнейшее увеличение размеров щитовидной железы. В гормональном анализе крови: ТТГ - менее 0,0001 мЕД/л (норма - 0,25-3,5 мЕД/л), свободный Т4 - 67,3 пмоль/л (норма - 9-20 пмоль/л), свободный Тз - 18 пмоль/л (норма - 2,5-5,5 пмоль/л). Был возобновлен прием пропилтиоурацила (Пропицила*) в дозе 300 мг, на фоне чего симптомы тиреотоксикоза стали менее выраженными, однако сохранялись тахикардия и слабость. Ребенок переведен на искусственное вскармливание.
Рис. 2.7. Динамика концентрации свободного тироксина с декабря 2009 по июнь 2010 г.
Следует отметить, что применение тиреостатиков в период грудного вскармливания основано на тех же принципах, что и при беременности. Грудное вскармливание безопасно при применении тиамазола до 20-30 мг/сут или пропилтиоурацила, максимальная допустимая доза которого составляет 200 мкг/сут. Только в некоторых случаях при тяжелом тиреотоксикозе и потребности в больших дозах грудное вскармливание должно быть прекращено, что и произошло в описываемой клинической ситуации.
В связи с неэффективностью тиреостатической терапии было рекомендовано хирургическое лечение болезни Грейвса. В феврале 2011 г. повторно госпитализирована в отделение ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для хирургического лечения.
При осмотре: рост - 167 см, масса тела - 76 кг, ИМТ - 27,2 кг/м2. Щитовидная железа значительно увеличена в размерах, деформирует контур шеи, плотной консистенции (рис. 2.8, 2.9). В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Сердечные тоны приглушены, ритмичные, ЧСС - 100 в минуту, АД - 110/80 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах.
Рис. 2.8.
Рис. 2.9.
При исследовании: в общем анализе крови, мочи, биохимическом анализе крови, коагулограмме - показатели в пределах нормы; ТТГ - 0,001 мЕД/л (норма - 0,25-3,5 мЕД/л), свободный Т4 - 8,5 пмоль/л (норма - 9-20 пмоль/л), свободный Т3 - 8,9 пмоль/л (норма - 2,5-5,5 пмоль/л) [на фоне 300 мг пропилтиоурацила (Пропицила*)]. На ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС - 120 в минуту. По результатам УЗИ: объем щитовидной железы - 192,4 мл. Структура диффузно неоднородная, пониженной эхогенности; в правой доле - гипоэхогенное образование без четких контуров, размерами 1,8x1,2x1,0 см. При цветовом допплеровском картировании - умеренно усиленная васкуляризация.
При компьютерной томографии (КТ) органов шеи: размеры правой доли щитовидной железы - 10,5x5x4,3 см, нижний контур заходит на 0,5 см за верхний край яремной вырезки. Размер левой доли - 11x3,8x4,5 см, нижний контур заходит на 0,3 см за верхний край яремной вырезки. Толщина перешейка - до 1,8 см. Ткань железы диффузно неоднородной структуры (плотность - 45-50 HU). Трахея сужена на уровне тел позвонков Cv-CvI, не смещена. Пищевод не сужен, не смещен (рис. 2.10, 2.11).
Была осмотрена офтальмологом, патологии не выявлено.
В связи с отсутствием стойкого эффекта от консервативного лечения тиреотоксикоза, большим объемом щитовидной железы пациентке было рекомендовано хирургическое лечение болезни Грейвса. В рамках предоперационной подготовки для нормализации уровня свободного
Рис. 2.10. Компьютерная томограмма органов шеи, поперечный срез
Рис. 2.11. Компьютерная томограмма органов шеи, сагиттальный срез
Т3 был назначен пропилтиоурацил (Пропицил*) в дозе 600 мг/сут, на фоне чего лишь через 1 мес была достигнута компенсация тиреотоксикоза (рис. 2.12).
17.03.2011 выполнена экстрафасциальная тиреоидэктомия. Масса удаленной щитовидной железы составила 250 г (рис. 2.13).
В послеоперационном периоде отмечались незначительная охриплость голоса, неэффективность кашлевого толчка. Симптом Хвостека был отрицательным с обеих сторон. Содержание ионизированного кальция составляло 1,07 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л). Швы сняты на 8-е сутки, выписана на 11-е сутки после операции в относительно удовлетворительном состоянии на фоне приема левотироксина натрия (Эутирокса*) в дозе 100 мкг/сут с последующим контролем уровня ТТГ через 2 мес; кальция карбоната + колекальциферола (Кальций- Дз Никомед*) по 1 таблетке 2 раза в сутки; альфакальцидола (Этальфы*) по 1 мкг 2 раза в сутки. Рекомендована консультация лор-врача.
Рис. 2.12. Динамика лабораторных данных за февраль-март 2011 г.
Рис. 2.13. Правая и левая доли щитовидной железы, обращает на себя внимание расширенная, разветвленная венозная сеть
Обсуждение
Особенностью данного клинического наблюдения является неоправданно длительное консервативное лечение тиреостатиками болезни Грейвса у пациентки с исходно большим объемом щитовидной железы (124,6 мл), без тенденции к уменьшению ее размеров. За 1,5 года консервативной терапии достичь полной компенсации тиреотоксикоза не удалось (на протяжении всего периода лечения ТТГ оставался ниже нормы), при попытке снижения дозы тиреостатиков развился рецидив заболевания. Кроме того, женщину не информировали должным образом о необходимости контрацепции на время приема тиреостатических препаратов, в результате чего наступила беременность. Лишь вовремя проведенная замена тиамазола (Тирозола*) пропилтиоурацилом (Пропицилом*), коррекция дозы тиреостатика и строгий медицинский контроль с отменой препарата в III триместре обеспечили благополучный исход беременности.
Через 2 мес после родов, как и ожидалось, развился рецидив тиреотоксикоза, что потребовало длительного (в течение 7 мес) приема пропилтиоурацила (Пропицила*) в дозе 300 мг, затем 600 мг. Женщина была прооперирована, однако за счет больших размеров щитовидной железы (объем 250 мл) вмешательство сопровождалось техническими сложностями, которых можно было бы избежать, избрав хирургический метод лечения в качестве метода выбора.
Таким образом, учитывая достаточно частую встречаемость болезни Грейвса у молодых женщин, при выявлении заболевания, а особенно при планировании беременности необходимо предварительное обсуждение всех возможных вариантов лечения. При выборе консервативной терапии болезни Грейвса важны адекватная контрацепция и предупреждение пациентки об акушерских, перинатальных рисках в случае наступления беременности и о высокой вероятности рецидива заболевания после отмены тиреостатиков. Также при выборе терапии радиоактивным йодом-131 (131I) необходимо информировать женщину о необходимости предохранения от беременности в течение 6-12 мес.
Список литературы
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. (ред.). Эндокринология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 95-97, 117-120, 646-651, 690-702.
2. Трошина Е.А. Нарушения региональной гемодинамики и их ранняя диагностика при узловом зобе // Consilium Medicum (эндокринология). 2010. № 12. С. 64-68.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Щитовидная железа и ее заболевания. М.: ЭНЦ РАМН Кафедра эндокринологии ММА им. Сеченова, 2009. С. 85-99.
4. Фадеев В.В. По материалам клинических рекомендаций эндокринологического общества США по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности // Клин. и экспер. тиреоидология. 2012. Т. 8, № 4. С. 8-17.
5. Макацария А.Д., Червенак Ф.А., Бицадзе В.О. (ред.) Беременность высоко риска. М.: Медицинское информационное агентство, 2015. С. 760-765.